A apresentação faz parte do curso: Estrutura, fisiologia e bioquímica da pele aplicadas à ciência cosmética. No desenvolvimento de produtos de uso tópico é fundamental a avaliação da entrega de moléculas através de pele do ponto de vista de segurança e de eficácia. Essa apresentação tem como objetivo avaliar de forma abrangente a absorção percutânea de moléculas. O tema é abordado do ponto de vista teórico e pratico e sendo apresentadas também estratégias de entrega cutânea.

1. Estrutura, fisiologia e bioquímica da pele
aplicadas à ciência cosmética.
Alexandre Ferreira
Entrega de ativos por
via cutânea

2. Exposição Cutânea
• Sujeito a exposição a diferentes
substâncias
– Exposição ocupacional / acidental
– Uso de produtos cosméticos
– Uso da pele como rota de entrega de Drogas
• É o maior e mais acessível órgão do corpo
– Torna-se um sítio importante tanto para
entrega de drogas para ação tópica ou
sistêmica
• Barreiras Cutâneas

3. Absorção Percutânea
• Pele é uma membrana
biológica
semipermeável
• Moléculas aplicadas
sobre a pele sofrem
difusão passiva
[ ] >> 0
[ ] ≈ 0
DIFUSÃO

4. Rotas de Absorção
Penetração Folicular
- Folículo piloso é o anexo mais
importante em área superficial
- Representa apenas 2% da
superfície da pele
- Relevante para moléculas que não
permeiam pela barreira cutânea
Penetração transcorneal
- Rota mais importante para
moléculas pequenas e permeáveis
pela barreira cutânea
- Representa quase a totalidade da
superfície da pele

5. Fatores que influenciam
Componente Fator
• Molécula
- Tamanho molecular
- Coeficiente de partição
lípide/água
- Ionização
- Efeitos locais na pele
- Estado físico
• Pele
- Espécie
- Sítio anatômico
- Hidratação do EC
- Danos no EC
- Metabolismo
- Doença na pele
- Descamação
- Fluxo de sangue e linfa
• Ambiente
- Temperatura
- Oclusão
- Umidade
• Veículo
- Solubilidade
- Volatilidade
- Espaleabilidade
- Excipientes
- pH
- Efeito sobre o EC
• Dose
- Concentração
- Finita/Infinita
- Dose por área
- Total de área de contato
- Duração de exposição
• Outros
- Efeito reservatório
- Composição LqR

6. Metabolização
• A molécula pode ser metabolizada quando
permeia pela pele
– Conjugação; clivagem; modificação
• Metabólitos gerados podem ser ativados
(segurança) ou inativados (eficácia)

7. Fatores pouco
Relevantes
• Pouco se sabe sobre efeito da idade
• Sexo e aspectos étnicos parecem não
influenciar

8. Definições
• Absorção Dermal = Percutânea:
– Transporte de moléculas através da pele
• Penetração: Entrada em uma estrutura/camada
• Permeação: Penetração de uma camada para a outra
• Resorção: Tomada da substância pelo sistema vascular
• Adsorção (reversível) x Substantividade (irreversível)

9. Rota Transdérmica
• Circulação cutânea = 5-10% fluxo sanguíneo (em
Normotermia) / 2x > do que fluxo pelo fígado
• Não sofre o efeito de 1ª passagem pelo fígado
– Menor metabolização (> eficácia/segurança)
– Menor excreção
– Maior durabilidade no organismo
• Doses mais longas
• Maior facilidade/conforto para a aplicação da
dose

10. Produtos tópicos
• Entrega Tópica
– Ação sobre pele
• Pele íntegra ou pele danificada
– Cosméticos, antienvelhecimento, clareadores, cicatrizantes,
tratamento da psoríase, etc...
• Regional
– Ação sobre órgão / tecidos próximos do sítio de aplicação
– Analgésicos musculares
• Transdermal
– Ação sistêmica
– Ex.: reposição hormonal

11. Focos na entrega tópica
• Eficácia
– Substâncias ativas
• Produtos de ação tópica ou de entrega transdérmica
– Substância aplicada sobre a pele resulta no efeito
DESEJADO pelo usuário.
• Segurança
– Substâncias com perigo caracterizado
• Exposição acidental (ambiental ou ocupacional)
• Manuseio de produtos limpeza, tintas, etc...
• Uso de produtos cosméticos ou farmacêuticos
– Substância aplicada sobre a pele resulta em um efeito
INDESEJADO para usuário.

12. Parâmetros Importantes
• Molécula x efeito Biológico
desejado/indesejado
– Depende de Biodisponibilidade
• [ ] / Local / Tempo
• Farmacocinética
– Estudo da absorção percutânea é importante
para a avaliação da farmacocinética de
substâncias

13. Concluindo
• Estudo de Absorção Percutânea não mede
eficácia ou segurança
• Determina (ou oferece subsídio para fazer
inferências - in vitro) da farmacocinética e
biodisponibilidade de uma molécula
– Avaliação de risco (Segurança)
– Inferência de eficácia
• Permite determinar bioequivalência
– Comparação da [ ] em um compartimento

14. Modelos para Estudo

15. Características Gerais
• Avalia apenas moléculas / não
formulações/misturas
• A quantidade de ativo absorvido costuma
ser muito baixa
• Depende extremamente do método
analítico usado
• Pode usar diferentes modelos de estudo

16. In vivo
• Realizado em organismos
– Animais & Humanos
• Vantagens
– Simula condições de uso
– Modelo ouro – estudo em humanos
• Desvantagens
– Aspectos éticos
– Protocolos complexos
– Custosos
– Variação

17. In vivo – “Tape Stripping”
Formulação ↓ Permeação:
Formulação ↑ Permeação:
Fita adesiva:
• CuDerm
Procedimento:
• Fita aplicada sobre a pele
• Retirada de camada de SC
• Quantificação do ativo nas
fitas
• Avaliação da quantidade de
ativo permeado por
profundidade
Problemas:
• Não é possível descamar de
forma uniforme
− Pressão + Coesão
• Avalia apenas SC
• Difícil obter dados cinéticos
RESULTADOS:

18. In vivo – Microdiálise
Procedimento:
• Colocação de cânula semi-permeável na
derme abaixo da epiderme
• Aplicação de um fluxo contínuo de LQR
• Material coletado analisado
• Permite avaliar a cinética da absorção
Problemas:
• Realizado em animais
• Dificuldade de realização em humanos
(12 a 24h de experimentação)

19. In vivo – Bolha de Sucção
Pressão negativa:
Formação de bolhas:
Procedimento:
• Aplicação de pressão negativa sobre a pele
• Descolamento de parte da epiderme
• Formação de bolhas
• Aplicação do produto sobre a bolha
• Avaliação do conteúdo de ativo no líquido
Problemas:
• Aspectos éticos
• Dificuldade em obter dados cinéticos

20. Métodos Não invasivos
• Espectroscopia Infravermelho com Transformada de
Fourier(FT-IR)
– Técnica vibracional
– Resolução espacial limitada & baixa profundidade de penetração
em espécies biológicas
• Microscopia confocal
– Demanda marcação da droga com sonda fluorescente  Altera
Farmacocinética
• Espectroscopia Raman
– Não apresenta problemas mostrados pela FT-IR
– Molécula deve estar associada com Bandas Raman típicas
Estudo in vitro / in vivo

21. Microscopia Confocal Raman
Características:
• Modo de detecção
• Não invasivo
- In vivo
-In vitro – uso de outros métodos
• Técnica poderosa - Qualitativo
• Permite varredura 3D da amostra (resolução mícron)
• Aplicações:
• Absorção de moléculas, efeito de promotores de permeação, estrutura da
pele, distribuição de água
Problemas:
• Detecta ativo apenas na epiderme (~ 100 µm)
• Interferência background da pele
• Apenas moléculas com sinal único
• Dificuldades relacionadas aos estudos in vivo - execução da técnica

22. In vitro
• Modelos que simulam in vivo
– Pele, membranas sintéticas
• Vantagens
– Desenhos experimentais mais simples com < número de réplicas
– Execução menos complexa
– Relativamente menos custoso
– Maior controle das variáveis
– Resultados mais repetitivos - mais confiáveis
– Abordagem analítica mais simples;
– Modelo muito flexível
• Desvantagens
– Se afasta do modelo in vivo

23. Validação in vitro x in
vivo
• Poucos estudos mostrando a correlação in vivo /
in vitro
• Usando pele humana
– Trabalho de Franz TJ, 1975
• 12 moléculas relativamente hidrofílicas estudadas in vitro
• boa correlação com a obtido em estudos clínicos
– Anjo et al. 1980
• Estudou moléculas lipofílicas
• Embora menor, também obteve também boa correlação
– Pesquisadores FDA (2013)
• consideram o modelo adequado para ser usado durante no
desenvolvimento de produtos de uso tópico eficazes

24. In vitro
• Célula de difusão
– Forma
• Horizontal / Vertical
– Tipo de coleta
• Estática / Fluxo contínuo
• Características
– Uso de ≠s membranas semi-permeáveis
– Delimita 2 compartimentos
– Permite coleta ao longo do tempo
– Mantém temperatura constante

25. Célula de difusão - Horizontal
Vista Superior: Uso:
• Avaliação de formulações líquidas
Vista Lateral:

26. Uso:
• Ativo pouco solúvel no LQR
• Praticidade na coleta
• Possibilidade de diversas formas de fracionamento
Célula de difusão - Fluxo contínuo
Aparato desmontado: Aparato em uso:

27. Uso:
• Conhecida com célula de Franz
• Destinado a formulações semi-sólidas
• Pode ser adaptado para formulações líquidas
• Célula estática – Coletas pontuais
• Necessário cuidado na definição do tempo e do volume da
coleta
• Função de: solubilidade do ativo no LQR X taxa de
permeação
• Popular pela facilidade e praticidade no seu uso
• Permite grande flexibilidade
• Modelo a ser discutido
Célula de difusão - Vertical

28. In silico
• Predição de kp através da estrutura da molécula de
interesse
– PM, doadores/receptores ligação hidrogênio, área superficial polar
– Baseado na relação estatística entre uma série de composto
– Economia em estudos in vivo / in vitro
• Quantitative structure–activity relationships (QSARs)
– Muito usado na predição de toxicologia
– Quando aplicado a determinar kp = QSPRs
(Quantitative structure-permeability relationships)
• Programa: Dermwin
(http://www.epa.gov/opptintr/exposure/pubs/episuite.htm)

29. In silico
• QSPRs é atrativo mas com uso restrito
• Bom para moléculas de exposição ambiental / Segurança
• Não contempla matrizes complexas
• Simplifica estrutura da pele
• Prediz apenas para moléculas semelhantes as usadas no
banco de dados
• Para se criar um banco de dados para um determinado tipo
de molécula é necessário muito investimento (muitos dados
de muitas moléculas - semelhantes)
• ↑ investimento computacional – tempo de processamento
• Grupos de pesquisas ativos publicando sobre o assunto

30. Regulamentação

31. RDC 48: 6/10/2009
• Classifica as modificações pós-registro de medicamentos
• Estabelece a documentação e os ensaios exigidos pela
ANVISA
– Local de fabricação
– Processo de produção
– Equipamento
– Excipientes
– Matéria prima (Fármaco)
• produtos semi-sólidos e líquidos (- as soluções perfeitas)
– Apresentar resultados comparativos entre a taxa de permeação
cutânea da condição anteriormente registrada e da nova condição.
– Incluir discussão relativa ao impacto de eventuais alterações da taxa
de permeação cutânea;

32. RDC 48: 6/10/2009
– Inclusão de nova concentração
– Inclusão de nova forma farmacêutica
• produtos semi-sólidos e líquidos (- as soluções perfeitas)
– Determinar, com metodologia adequada, a taxa de permeação cutânea
• Disposição final
– A obrigatoriedade da apresentação de documentos
relacionados à determinação da taxa de permeação cutânea
nos termos deste regulamento, se iniciará no prazo a ser
determinado em norma específica.

33. RDC 48: 6/10/2009
• Exigências muito semelhantes a do FDA
• Contudo não entra na definição de como deve ser coletado
dados de permeação cutânea
• Possível confusão entre Liberação X Permeação Cutânea –
Não está claro

34. FDA - Guidance for
Industry
• Maio de 1997
• Nonsterile Semisolid Dosage Forms
• Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry,
Manufacturing, and Controls; In Vitro Release Testing and
In Vivo Bioequivalence Documentation
• Teste de liberação + Teste in vivo
• Teste de liberação = controle de qualidade
– Substitui ensaios físico-químicos: solubilidade, tamanho de
partícula, forma cristalina, viscosidade e homogeneidade do
produto.
– Não precisa ser validado

35. FDA - Guidance for Industry
MUDANÇA NÍVEL in vitro in vivo
• Componente/Composição
1 X X
2 Sim X
3 Desejável Sim
• Equipamento
1 X X
2 Sim X
• Processo
1 X X
2 Sim X
• Tamanho do Lote
1 X X
2 Sim X
• Local de manufatura
1 X X
2 X X
3 Sim X

36. U.S. Pharmacopeia - USP
• Capítulo 1724
– Teste de performance para produtos semissólidos
– Cremes, pomadas, géis e loções
• Avalia: Qualidade / Performance
– Performance in vitro não equivale in vivo
• Realizado usando célula de Franz
• Usa membrana sintética

37. OECD
• Testing & Assessement No. 28 (Mar, 04)
• in vitro (428: Abr, 04); in vivo (427: Abr, 04)
• Não usa membrana sintética
• Descreve metodologia in vitro de Absorção
Percutânea.
• Guideline

38. Em Cosmética
• Anvisa
– Guia de Avaliação de Segurança em Cosméticos 2ª Ed.-
2012
– Parecer Técnico nº 5, de 6 de julho de 2005

39. Guia de Avaliação de
Segurança
• Usado na Avaliação de Margem de Segurança (MS)
– Cálculo de SED (Dose de Exposição Sistêmica - Diária)
• De acordo com OECD 428
SED= PA(µg/cm2) x S(cm2) x F
60Kg x 1000
MS = NOAEL
SED
Maior dose que não
causa efeito Sistêmico
Absorção
Percutânea
Área de
Contato
No. de aplicações
Diárias

40. Parecer Técnico nº 5
• Utilização da Uréia em produtos cosméticos
• Considerando
“uréia aumenta a penetração cutânea de outras SUBSTÂNCIAS
ATIVAS”
• Determina:
“Para concentrações acima de 3% e máxima de 10% de uréia,
classificar os produtos cosméticos com Grau 2, devendo ser
apresentado à Autoridade Sanitária, para fins de registro: testes
de segurança (irritabilidade primária, acumulada e
sensibilização) e ensaios de PERMEAÇÃO CUTÂNEA.”

41. Princípio Teórico

42. Difusão Passiva
Meio 1 = Meio 2
Membrana
Semipermeável( )
C1 = X C2 = 0C1 = X C2 = Y
(mol.cm-2.s-1)
J = -D C2-C1
Δx
• Lei da difusão de Flick
(mol.cm-3)
(cm)
Coeficiente de
Difusão
(cm2.s-1)

43. Cinética
Membrana
Semipermeável( )
MdentroMforaC2 ≈ 0
MdentroMforaC1 > C2
MdentroMforaC1 = C2
Meio 1 = Meio 2

44. Representação Gráfica
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Tempo (Horas)
100
80
60
40
20
MoléculanoMeioReceptor
(mol.cm-2)
0
Concentração (C2) = Jss x Tempo
inclinação = Jss,max (mol.cm-2.h-1)
MdentroMFora
MdentroMFora
MdentroMFora
Sink Condition
Dose infinita
Dose finita

45. Efeito da [ ] da molécula
inclinação = Jss,max
Jss,max = Kp Cv
Coeficiente de permeabilidade
[ ] ativo no veículo
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Tempo (Horas)
100
80
60
40
20
MoléculanoMeio
Receptor(mol.cm-2)
0
Cv
Dose infinita
Jss ao longo de todo o estudo
Dose semi-infinita
Jss apenas no início do estudo
Dose finita
Não atinge Jss

46. Dose Infinita x Finita
Fluxo no estado Estacionário (Jss)
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Tempo (Horas)
5
4
3
2
1
J(mol.cm-2.h-0,5)
0
Dose Finita
Dose infinita
Dose semi-infinita
Variação do Fluxo
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Tempo (Horas)
100
80
60
20
PorcentagemConcentraçãoinicial(%)
0
Dose Finita
Dose infinita
Dose semi-infinita
40
Variação na Concentração
> 10% permeado

47. Linerização da Curva
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Tempo (Horas)
100
80
60
40
20
Fluxodepermeação(μg/cm2)
0
0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0
Tempo (Horas0,5)
100
80
60
40
20
Fluxodepermeação(μg/cm2)
0
Não se determina inclinação (Jss,max)
Pode ser usado na comparação de produtos
inclinação (mol.cm-2.h-0,5) ≠ Jss,max = 2 Cv D
π√

48. Meios diferentes
Membrana
Semipermeável( )
MdentroMfora
Meio 1 ≠ Meio 2
J=-D K C2-C1
Δx
• Lei da difusão de Flick
K = [Meio 1]
[Meio 2]
[ ] < 10% da saturação
↑ Solubilidade ↓ Solubilidade
Coeficiente de partição

49. Absorção Percutânea
• Pele Membrana heterogênea
– Difusão varia entre as diferentes camadas
– Etapa mais lenta determina a velocidade de
permeação

50. Difusão & Partição
[ ] >> 0
[ ] ≈ 0
• Pele Membrana
heterogênea
– Difusão varia entre
as diferentes camadas
– Etapa mais lenta
determina a
velocidade de
permeação
Difusão
+
Partição
Disponibilização
Sistêmica

51. Fatores que afetam
• estrutura da pele
• Molécula (tamanho,
polaridade)
• Veículo
Difusão na Pele
Aplicação
Produto
Aplicação
Produto
Epiderme
Barreiras energéticas
Superfície Disponibilidade
Sistêmica
Determina
Fluxo de
entrada

52. Representação Gráfica
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Tempo (Horas)
100
80
60
40
20
MoléculanoMeioReceptor
(mol.cm-2)
0
inclinação = Jss,max (mol.cm-2.h-1)
Tempo Lag

53. Retenção Cutânea
Epiderme
Barreiras energéticas
Superfície Disponibilidade
Sistêmica
Retirada do
Produto

54. Formulando para a Eficácia

55. Conceito
• Eficácia
– Molécula com atividade biológica
– Sua entrega na localização e concentração
para promover o efeito biológico desejado
• Depende muito da formulação
• Possível regular a entrega do ativo pela
seleção e controle do sistema emoliente /
agente emulsificante

56. Falhas comuns
• Incorporação em formulações base
– Molécula com atividade biológica comprovada
– Testes preliminares com resultado negativo
– Molécula é descartada para a proposição de uso
esperada
• Erros
– não considerar a importância da composição da fórmula
na farmacocinética das moléculas ativas por via tópica
– Não ser mensurada a entrega da molécula ativa

57. Controlando a Absorção
Parâmetro Mudança Efeito Como Obter?
kp
↑ ↑ taxa de permeação
↑ K, D
↓ MW, L
↓ ↓ taxa de permeação
↓ K, D
↑ MW, L
D
↑ ↑ difusão Uso de Promotores de Penetração
↓ ↓ difusão
↑ afinidade do ligante pela pele / retardar
penetração
Koct/H2O
↑ ↑ níveis no estrato córneo Tornar molécula mais lipofilica
↓ ↓ níveis no estrato córneo Tornar molécula mais hidrofilica
Kec/formulação
↑ Depende da polaridade da
formulação
Mudar a polaridade da formulação
↓
ΔC
↑ ↑ fluxo s/ afetar Kec/formulação
Formular mais próximo possível da solub.
máxima do ingrediente na formulação
↓ ↓ fluxo s/ afetar Kec/formulação
Formular mais distante possível da solub.
máxima do ingrediente na formulação
L – constante na pele
Parâmetros
Alterar a Molécula
Alterar a Formulação
Mais Usado / Menos
eficiente
Mais eficiente

58. Trabalhando com a polaridade
• Princípio:
– Tornar a solubilidade do ativo maior no
estrato córneo do que na formulação
– Quanto maior a quantidade de ativo
solubilizada no Estrato Córneo (etapa mais
lenta do processo difusivo), maior será a
absorção do ativo

59. Índice Relativo de Polaridade (IRP)
• Princípio:
– Considera o Estrato Córneo como um solvente
com polaridade homogênea
– Polaridade assumida para o EC ≈ 1-butanol
log Koctanol/water = 0,80
Koctanol/water = 100,80 = 6,3
Solubilidade do EC no
octanol 6,3 x > que na
H2O

60. Índice Relativo de Polaridade (IRP)
• Casos:
– Polaridade do Ativo = Estrato Córneo
• Pouco comum
– Polaridade do Ativo > Estrato Córneo
– Polaridade do Ativo < Estrato Córneo

61. IRPHidrofílico
Lipofílico
0
-∞
+∞
EscalaLog
0,80 Estrato Córneo
0,01 Arbutina
Expresso em Koctanol/water
Afetado pela hidratação
do estrato córneo
Δ log Koctanol/water = 0,79
Intervalo de Polaridade do Penetrante =
|polaridade do penetrante - polaridade do
estrato córneo|
- 0,78 Formulação
IPP
+ IPP
- IPP
↑ mais ativo
dissolve no
Estrato Córneo
Multifase, multipolaridade
= emulsão
Considera-se polaridade
em que o ativo é solúvel

62. Hidrofílico
Lipofílico
0
-∞
+∞
0,80
Estrato
Córneo
0,01 Arbutina
- 0,79 Formulação
Força Motriz para
difusão
Hidrofílico
Lipofílico
0
-∞
+∞
0,80
Estrato
Córneo
0,01 Arbutina
- 0,79 Formulação
Solubilidade da
molécula na fórmula

63. Mais
Hidrofílico
Mais
Lipofílico
Solubilidade
Penetrante
Força Motriz
da difusão
Polaridade do
Penetrante
+ IPP- IPP
Polaridade ótima da
Formulação
Faixa de trabalho

64. Conclusão
• Formulação deve ter polaridade:
– O mais distante possível da polaridade do
penetrante para gerar força motriz de difusão.
Ao mesmo tempo
– O mais próximo possível para permitir atingir
quantidades de ativo suficiente para garantir a
dose necessária para se obter a eficácia do
produto.

65. Otimizando a formulação
Passo 1- Otimizando a Solubilidade
• Escolha do emoliente ou solvente primário
A) calcular a polaridade do penetrante
B) definir se a fase QUE CONTÉM o ativo será
hidrofílica ou lipofílica (Formulação pode ser
hidrofílica ou lipofílica independente da fase)
C) Escolher fase com mesmo IRP do penetrante
Penetrantes
Lipofílicos
Penetrantes
Hidrofílicos

66. Nome INCI IRP (log) Nome INCI IRP (log)
Glycerin -1,76 Isopropyl isostearate 7,4
Dipropyleneglycol -1,2 Ethylhexyl palmitate 9,12
Propylene glycol -0,92 Ethylhexyl isostearate 10,05
Ethanol -0,32 Vegetable squalane 14,93
Triethylhexanoin 2,7 Triisostearin 18,6
Glyceryl isostearate 4,76
Trimethylolpropane
triisostearate
20,27
Isopropyl myristate 5,41
Pentaerythrityl
tetraisostearate
25,34
Propylene glycol
isostearate
6,08 Isostearyl isostearate 26,98
Solventes Emolientes

67. Otimizando a formulação
Passo 2 – Otimizando a força motriz
• Escolha do emoliente ou solvente Secundário
A) Reduzir solubilidade do emoliente/solvente primário
B) Adição gradual de solvente/emoliente secundário onde
ativo é muito menos solúvel mas ainda miscível
C) Até atingir 90% da solubilidade máxima na mistura de
solvente
Cuidado para considerar possíveis alterações de
temperatura durante transporte que podem levar a
cristalização do penetrante

68. Otimizando a formulação
Alternativa – Uso de apenas um Solvente/Emoliente
• Escolha do emoliente/solvente Com o IRP correto
• Desvantagem:
– Não permite a seleção de combinações de
emoliente
– Flexibilidade para oferecer outras
características importantes: ex. sensoriais

69. Exemplo
• Formulação de ácido dióico – IRP = 5,8
– 0,8< polaridade > 10.8
• Emoliente 1° = Propileno glicol isoestearato
IRP = 6,08
– [ ] 17% p/p.
• Emoliente 2° = trietilhexanoina – IRP = 2,7
– Reduzir solubilidade a 2% p/p na formulação
– 10% na fase oleosa

70. Formula Otimizada para a
Penetração
Formula Otimizada para a
Estabilidade Físico-Química
Matéria prima p/p% Matéria prima p/p%
Propylene glycol isostearate (1º) 15 Caprylic/capric triglyceride 10
Triethylhexanoin (2º) 3 Glyceryl stearate SE 3
Octadecenedioic acid 2 Steareth-21 5
Steareth-21 5 Steareth-2 1
Steareth-2 1 Cetyl alcohol 2
Glycerin 4 Octadecenedioic acid 2
Xanthan gum 0,2 Glycerin 3
Phenoxyethanol (and)
Methylparaben (and)
Propylparaben (and) 2-bromo-2-
nitropropane-1,3-diol
0,7
Benzoic acid 0,2
2-Amino-2-methyl-1-propanol,
to pH 5,5
qs
Aqua ad 100 Aqua ad 100

71. 15
10
5
0
Formulação Não
Otimizada
Formulação
Otimizada
Entregadoácidodióico(µgcm-2)
Fitas Adesivas
Pele
LQR
Resultado Experimental

72. Promotores Químicos de
Permeação (PPs)

73. O que são PPs
• Compostos inativos farmacologicamente
• Particionam no EC interagindo com
lipídeos e facilitando a difusão de outras
moléculas
• ↑ entrega de moléculas pequenas através
da pele

74. Exemplos de PPs
Solventes Terpenos Surfactantes
• Etanol
• Propileno glicol
• Dietileno glicol
monoetil éter
(transcutol)
• Ácido Oleico
• Mentol
• Nerol
• Cânfora
• Salicilato de Metila
• Tween 80
• SDS
• Cloreto de benzalcônio
• Óleo de castor
hidrogenado polioxil 40
(Cremophor RH40)
• Brometo de didecil
dimetil amônio (DDAB)
• Brometo de didecil
Trimetil amônio (DTAB)

75. Ação
• Alteração da estrutura dos lipídeos do EC e de sua
fluidez
• ↑ do coeficiente de partição da molécula dentro da
pele assim como difusividade da droga no EC
• Efeito de desordem nas cadeias alquil dos lipídeos do
EC
• Separação localizada de domínios de lipídeos criando
poros hidrofílicos e/ou estabelecendo um reservatório
de droga no EC

76. Ação
• causam ↑ desordem do empacotamento
lateral das lamelas de lipídeos da barreira
cutânea (exceto propileno glicol & etanol)
• Maior efeito por surfactantes (SDS, DDAB, and
DTAB) seguido de terpenos (como nerol)

77. Alterações Estruturais
Mudança da Polaridade
↑ solubilidade molécula
Modelo
Molecular
Mecanismo Sugerido p/
Aumento da Permeação
Leve desordem na
estrutura lamelar
Modelo
Molecular
Mecanismo Sugerido p/
Aumento da Permeação
Desordem na
estrutura lamelar
Rompimento da
estrutura lamelar
Incorporação de PP na
estrutura Lamelar
Estrutura Normal da
Lamela lipídica

78. Efeito de PPQs
- Etanol
- Propileno
Glicol
Modelo
Molecular
PP
Modelo
Molecular
- SDS
- Transcutol
- Mentol
- Cânfora
- Ácido Oleico
- Nerol
- Salicilato Met.
- DDAB+
- DTAB+
- Tween 80°
- Cloreto
Benzalcônio+
- Cremofor°
SOLVENTES
TERPENOS
SURFACTANTES
PP

79. Outros sistemas de entrega

80. Partículas
• Alterar a farmacocinética de moléculas
– Absorção, retenção, localização
• Conferir outras propriedades à formulação
• Estabilização do ativo
• Tipos
– Lipossomos − Transferossomos
– Niossomos ─ Nanopartículas

81. Considerações
0,1 nm 1 nm 10 nm 100 nm 1 µm 10 µm 100 µm
Átomos
Pequenas
Moléculas
Lipídeos
Proteínas
Vírus
Célula
Bacteriana
Célula
Eucariótica
Barreira Química Barreira Física
Nanopartículas
Micela Micro emulsão

82. Lipossomos
• Membrana composta de bicamada de
fosfolipídeos e colesterol
• Diferentes possibilidades de construção
• Pode carregar moléculas hidrofílicas e
lipofílicas
• Transita em substâncias solúveis em
lipídeos e água
• Classificam-se:
- Pequena vesícula unilamelar
- Pequena vesícula oligolamelar
- Grande vesícula unilamelar
- Vesícula multilamelar
• Funde a membranas biológicas
• Penetração na barreira cutânea
• Biodegradáveis e não tóxicos
• Possível alterar carga superficial + ou -
- Altera entre retenção / penetração

83. Niossomos
• Vesículas uni- ou multilamelares
compostas de surfactantes não iônicos
• Não apresentam a instabilidade dos
lipossomos, baixo custo em comparação
aos fosfolipídeos, sem problema de
pureza como nesses últimos
• Pode carregar moléculas hidrofílicas e
lipofílicas

84. Transferossomos
• Bicamada da vesícula em estado líquido
+ elasticidade
• Fosfolípide /surfactantes não iônicos +
ativador de borda (surfactante de cadeia
única)
• Penetra poros muito menores que seu
tamanho
• Menos agregação e fusão
• Maior resistência a estresse osmótico

85. Nanopartículas
• Tecnologia inovadora – sistema sólido
• Partículas esféricas de lipídio sólido
(contem o ativo) + cobertura de
fosfolipídeos
• Tamanho = 1000–20 nm
• Controle da liberação
- Capa lipídica: liberação rápida
- Miolo: liberação prolongada
• Formação de filme: oclusão

86. Emulsões Múltiplas /
Microemulsões
Emulsões múltiplas
• Emulsão w/o e o/w coexistem
• Tipos
- w/o/w - o/w/o
• Alta capacidade de retenção de moléculas
• Combinação de substâncias
incompatíveis em uma formulação
• Liberação controlada / prolongada
• Estéticas e de fácil aceitação
Microemulsãoes
• Sistemas água e óleo fluido, transparente
e estável
• Estabilizado por surfactante +
cosurfactante
• Formado a partir da mistura dos
componentes

87. Outros métodos
• Ruptura Física
– Termal − Laser
– Magnética − Modulação Mecânica
– Pressão − Hidratação
– Iontoforese − Fonoforese
– Microagulhas − Abrasão cutânea
– Punção

88. KnowWhy treinamentos especializados
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