Síndrome de Cushing (1).pptx
- 1. Síndrome de Cushing Discente:Raíssa Gomes Castro e Souza Turma E UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS FACULDADE DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE ENDOCRINOLOGIA Docente: Profª. Drª. Monike Lourenço Dias Rodrigues Goiânia, 2019
- 2. Roteiro de Apresentação 1.INTRODUÇÃO 2. ASPECTOS CLÍNICOS 3. ETIOLOGIAE CLASSIFICAÇÃO 4. DIAGNÓSTICO 5. TRATAMENTO 6. CASO CLÍNICO
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- 4. Definições Síndrome de Cushing Conjuntode sinais e sintomas decorrentes da exposição prolongada a níveis elevados de glicocorticoides MELMED et al., 2016 ; KASPER et al., 2017. Doença de Cushing Síndrome de Cushing secundária a adenoma hipofisário corticotrófico
- 5. HIPOTÁLAMO ADENO-HIPÓFISE CRH CÓRTEX ADRENAL ACTH Zona fasciculadaCortisol: Controle da liberação de gligocorticoide: eixo hipotálamo-hipófise-adrenal Estressores (emocionais ou físicos) Ritmo circadiano hipoglicemia hipotensão febre trauma efeitos sistêmicos KASPER et al., 2017. Zona reticulada: andrógenos Zona glomerulosa: aldosterona*
- 6. Efeitos do cortisol Sistema cardiovascular ⬆Receptores adrenérgicos ⬆ Sensibilidade às catecolaminas ⬆ Retenção de água e sal Metabolismo ⬆ Proteólise ⬆ Gliconeogênese ⬆ Lipólise: liberação de AGL ⬇️ Captação de glicose pelo músculo Pele/músculo/tecido conjuntivo ⬆ Catabolismo proteico / quebra de colágeno Osso e metabolismo do cálcio ⬇️ Massa óssea ⬇️Absorção intestinal de cálcio ⬆ Excreção renal de cálcio Sistema endócrino ⬇️ Liberação de FSH e LH ⬇️ Secreção pulsátil de GnRH ⬇️ Secreção de GH SNC Depressão Psicose Sistema imune Ação anti-inflamatória e imunossupressora (estabiliza lisossomos) MELMED et al., 2016 ; KASPER et al., 2017. Distribuição de gordura ⬆ Gordura visceral (maior expressão de GR no omento comparado ao tecido subcutâneo)
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- 8. Obesidade centrípeta Fácies em“lua cheia” (cushingoide) Giba de búfalo (acúmulo de gordura retrocervical e supraclavicular) Distribuição de gordura MELMED et al., 2016.
- 9. ● Pele etecido conjuntivo ○ Degradação do colágeno: estrias violáceas largas (> 1 cm) ○ Adelgaçamento da pele e exposição do tecido vascular subcutâneo: fácies pletórica Depleção proteica : alto valor discriminatório MELMED et al., 2016 Equimoses espontâneas
- 10. Depleção proteica :alto valor discriminatório ● Músculo ○ Atrofia (braços e pernas delgados) ○ Fraqueza proximal, particularmente em membros inferiores e cintura escapular MELMED et al., 2016
- 11. ● Excesso deandrógenos (na SC ACTH-dependente) ○ Hirsutismo (áreas andrógeno-sensíveis) ○ Acne Disfunção gonadal ● Inibição do GnRH, FSH e LH ○ Hipogonadismo hipogonadotrófico: irregularidades menstruais, amenorreia Hiperandrogenismo MELMED et al., 2016 ; VILAR 2016.
- 12. Outras manifestações Metabólicas ecardiovasculares: HAS, intolerância à glicose, hiperlipidemia Eventos tromboembólicos Osteopenia e osteoporose SNC: depressão, psicose, problemas cognitivos, insônia Efeitos relacionados ao excesso de ACTH: hiperpigmentação cutânea Hipocalemia: mais marcante na ACTH- dependente Infecções de pele Crianças: ganho de peso generalizado e comprometimento do crescimento MELMED et al., 2016 ; VILAR, 2016.
- 13. Diabetes (35-94%) Distúrbios psiquiátricos (45%) Obesidade troncular 79-97% Fraqueza proximal 56-90% Estriasabdominais (50-64%) Pletora 78- 89% Equimoses 60-77% Osteopenia ou fratura 48-83% Hipertensão arterial 74-90% Distúrbios menstruais 69-86% Fácies em “lua cheia” 88-92% VILAR, 2016 ; LONSER; NIEMAN; OLDFIELD, 2017.
- 14. 3. Etiologia eClassificação
- 15. Tumores adrenais Hiperplasia adrenal nodularpigmentada primária Hiperplasia adrenal macronodular Síndrome de Cushing: classificação ACTH-dependente (80%) Doença de Cushing (80% das causas ACTH-dependentes) Síndrome de ACTH ectópico (SAE) Tumor ectópico secretor de CRH ACTH-independente (20%) EXÓGENA / IATROGÊNICA ENDÓGENA Altos níveis de ACTH circulante Baixos níveis de ACTH circulante Causa mais comum ANTUNES, 2015; MELMED et al., 2016.
- 16. Síndrome de CushingExógena / Iatrogênica ● Uso prolongado (> 3 semanas) de altas doses de glicocorticoide por via oral, parenteral, intranasal ou cutânea ○ > 7,5 mg prednisona ○ > 0,75 mg dexametasona ○ > 30 mg hidrocortisona ● Quadro clínico: ○ Manifestações do hipercortisolismo ○ Supressão do ACTH e atrofia adrenocortical bilateral ■ ACTH ■ Cortisol ANTUNES, 2015 ; VILAR, 2016. Corticoide
- 17. Doença de Cushing ❖Adenoma hipofisário secretor de ACTH ❖ 65-70% dos casos de SC endógena (80-90% ACTH dependente) ❖ As células tumorais são parcialmente autônomas: perda da contra-regulação normal do eixo HHA ❖ Alteração no ritmo circadiano de secreção do cortisol ❖ Microadenomas (< 1 cm) respondem pela maioria dos casos - macroadenomas: 10-20% ❖ Sexo feminino (M:H = 8:1), 20-40 anos ipófis Tumor drenal Rim MELMED et al., 2016 ; LONSER; NIEMAN; OLDFIELD, 2017. Harvey Cushing, 1932: “diabetes of bearded women”
- 18. Síndrome do ACTHEctópico (SAE) ● Tumor não-hipofisário secretor de ACTH (geralmente maligno) - síndrome paraneoplásica ○ Mais comum: carcinoma pulmonar de células pequenas ○ Outros: tumores carcinoides brônquicos, tímicos ou pancreáticos ● 5 a 10% dos casos de SC endógena ● Sexo masculino ● 40-60 anos ● Pode se manifestar da maneira clássica, porém, há casos em que a clínica é distinta, sem o fenótipo cushingoide típico: ○ hiperpigmentação cutaneomucosa ○ fraqueza muscular súbita e intensa ○ perda de peso ○ hipocalemia ANTUNES, 2015 ; VILAR, 2016.
- 19. Síndrome de Cushing Adrenal TUMORES Unilaterais Proliferaçãode células da zona fasciculada -> excesso de cortisol -> supressão do ACTH e CRH -> atrofia da glândula contralateral As células tumorais são integralmente autônomas 1. ADENOMAS (20%) < 3 cm Mais comuns em mulheres (M:H = 4:1) Pico de incidência: 35 anos Em geral secretam apenas cortisol CARCINOMAS (6%) Grandes (> 6 cm) M:H = 1,5:1 Incidência: infância, adolescência, final da vida Principal causa de SC em crianças Marcante hiperandrogenismo (secretam múltiplos hormônios adrenais) VILAR, 2016.
- 20. Síndrome de Cushing Adrenal HIPERPLASIAS MICRONODULAR DoençaAdrenal Nodular Pigmentada Primária (PPNAD) (< 2%) Complexo de Carney (90%) – hiperpigmentação cutânea (lentigens), mixomas cardíacos, disfunções endócrinas Sexo feminino Múltiplos pequenos nódulos (< 6 mm) pigmentados MACRONODULAR Hiperplasia Adrenal Macronodular Primária (< 2%) NEM 1 (35%) Nódulos > 1 cm Mulheres (M:H = 2,5:1) 50-60 anos 2. raras bilaterais MACHADO, 2006; VILAR, 2016. hereditárias
- 21. Outras causas dehipercortisolismo
- 22. Síndrome de CushingSubclínica ❖ 5-30% dos pacientes com incidentalomas adrenais ❖ Evolução benigna, raramente evolui para a SC manifesta ❖ Condições associadas: obesidade, hipertensão, DM2, dislipidemia e redução da densidade mineral óssea CAETANO; VILAR; KATER, 2007 ; TERZOLO; PIA; REIMONDO, 2011; VILAR, 2016. Níveis de cortisol acima da faixa da normalidade na ausência do fenótipo clássico do hipercortisolismo. O hipercortisolismo é determinado por um incidentaloma adrenal.
- 23. Estados de pseudo-cushing(EPC) Depressão Maior Alcoolismo crônico Apneia Obstrutiva do Sono DM mal-controlado Transtorno do pânico, ansiedade crônica Hiperativação do eixo HHA e secreção aumentada de CRH ACTH Cortisol ❖ Fenótipo clínico Cushing símile, com hipercortisolismo leve ou moderado ❖ Secundário a condições que levam à produção aumentada de cortisol ANDROULAKIS; KALTSAS; CHROUSOS, 2015; VILAR, 2016.
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- 25. Diagnóstico 1. Excluir causasexógenas 2. Confirmar hipercortisolismo 3. Investigar etiologia Pico: 8h30 (> 18 mcg/ dl) Nadir: 00h00 (< 2 mcg / dl) Secreção fisiológica de cortisol MELMED et al., 2016 ; LONSER; NIEMAN; OLDFIELD, 2017.
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- 27. Confirmação do hipercortisolismo Dosagemde cortisol livre ❖ Duas coletas com intervalo de 24 a 48h ❖ Alta sensibilidade e especificidade, simples e acessível Cortisol livre urinário de 24h (UFC) 1. 2. ❖ 3 a 4 amostras ❖ Alta sensibilidade e especificidade para SC quando valores 3 a 4x > VR* *No pseudocushing, o cortisol urinário pode vir aumentado em até 4 vezes acima do VR VILAR, 2016 ; LONSER; NIEMAN; OLDFIELD, 2017. Cortisol salivar às 23h (LNSC)
- 28. Recomendações para confirmação do hipercortisolismo Testede supressão com baixas doses de dexametasona (1 mg) - overnight Normal: supressão do ACTH e redução dos níveis de cortisol ( VR: < 1,8 μg/dℓ) Síndrome de Cushing: níveis de cortisol permanecem elevados (> 5 μg/dℓ: altamente sugestivo) Deve-se realizar pelo menos dois testes funcionais de triagem de alta sensibilidade VILAR, 2016 ; LONSER; NIEMAN; OLDFIELD, 2017.
- 29. Definição da etiologiado hipercortisolismo
- 30. ACTH dependente ouindependente ? Dosagem de ACTH basal Suprimido (< 10 pg/mℓ) : causas adrenais Exames de imagem Normal (10-20 pg/mℓ) ou elevado (> 20 pg/mℓ) Adenoma hipofisário Secreção ectópica de ACTH (SAE) Pseudocushing (EPC) 1. VILAR, 2016 ; LONSER; NIEMAN; OLDFIELD, 2017. Prosseguir para testes dinâmicos não-invasivos
- 31. Testes dinâmicos não-invasivos 2. Testede supressão com altas doses de dexametasona ❖ Cortisol suprimido: adenoma hipofisário ❖ Cortisol permanece elevado: SAE Estimulação com CRH ❖ Elevação do ACTH e do cortisol: adenoma hipofisário ❖ Sem resposta: tumores ectópicos VILAR, 2016 ; MELMED et al., 2016 ; LONSER; NIEMAN; OLDFIELD, 2017.
- 32. Testes dinâmicos não-invasivos Testeda desmopressina (DDAVP) ❖ Análogo da vasopressina que se liga aos receptores de adenomas corticotróficos e estimula a produção de ACTH ❖ Indicação: distinção entre DC e pseudocushing 2. VILAR, 2016.
- 33. Exames de imagem SeACTH-dependente Suspeita de DC: ❖ RNM de sela túrcica (sensibilidade de 50- 60%) Suspeita de SAE: ❖ TC / RNM pescoço, tórax e abdome Se ACTH-independente TC de adrenais VILAR, 2016 ; MELMED et al., 2016 ; LONSER; NIEMAN; OLDFIELD, 2017.
- 34. Exames de imagem: RNMde sela túrcica Microadenoma corticotrófico ▷ Hipointenso em T1 ▷ Não se intensifica após contraste VILAR, 2016 ; MELMED et al., 2016.
- 35. ACTH dependente -hipofisário ou ectópico ? Cateterismo bilateral de seios petrosos inferiores (BIPSS) ❖ Teste mais confiável na diferenciação entre fontes hipofisárias e não hipofisárias de ACTH ❖ Calcula gradiente entre ACTH no seio que drena a hipófise e ACTH no sangue periférico ( se gradiente > 2:1 = DC) INDICAÇÃO: na SC ACTH-dependente, quando exames de imagem e laboratório inconclusivos Cateter Cateter VILAR, 2016 ; MELMED et al., 2016.
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- 37. SC Exógena ● Suspendera medicação e procurar outra alternativa de tratamento ● Retirar gradualmente, permitindo a recuperação das adrenais ● Risco da descontinuação súbita ○ Insuficiência adrenal ○ Recorrência da doença de base ○ Síndrome de retirada de corticoides ROMANHOLI; SALGADO, 2007.
- 38. Doença de Cushing Cirurgiahipofisária (adenomectomia seletiva transesfenoidal) ▷ Efeito colateral mais frequente: hipopituitarismo ▷ Pós-op: reposição com corticoide até que o eixo HHA se recupere Tratamentos de segunda linha ● Terapia medicamentosa (no pré-op ou em casos refratários) ▷ Inibidores da esteroidogênese adrenal: cetoconazol ▷ Neuromoduladores da secreção de ACTH: pasireotida - ligante do receptor somatostatinérgico presente nos adenomas Tratamento de primeira linha ● Radioterapia / radiocirurgia estereotáxica ● Adrenalectomia bilateral VILAR, 2016 ; MELMED et al., 2016.
- 39. Sd ACTH Ectópico ●Ressecção cirúrgica do tumor ● Tratamento do hipercortisolismo: farmacoterapia ou adrenalectomia bilateral SC Adrenal ● Adenoma ○ Adrenalectomia ○ Reposição com glicocorticoides até que a glândula contralateral se recupere ● Carcinoma ○ Excisão cirúrgica radical ○ Abordagem multidisciplinar: radioterapia e farmacoterapia (o mitotano destrói a glândula) VILAR, 2016 ; MELMED et al., 2016.
- 40. Resumo ❖ Principais causasde Síndrome de Cushing: 1. Exógena 2. Tumor na hipófise 3. Tumor nas adrenais 4. Tumor no pulmão ❖ Quadro clínico: obesidade centrípeta, fácies pletórica de lua cheia, intolerância a glicose, HAS, sintomas de depleção proteica (são os mais específicos) ❖ Diagnóstico: descartar uso de corticoides. 1. Pelo menos dois testes de alta sensibilidade para confirmar hipercortisolismo. 2. Para investigar etiologia: ACTH basal, supressão em altas doses de dxt, testes de estimulação de ACTH e exames de imagem 3. Cateterismo de seios petrosos se restar dúvida ❖ Tratamento: a primeira escolha para qualquer etiologia endógena é a cirurgia
- 41. Referências ANDROULAKIS, Ioannis; KALTSAS,Gregory; CHROUSOS, George. Pseudo-Cushing’s States. Endotext. May 8, 2015. ANTUNES, Daniela Espíndola. Doenças das Suprarrenais. In: PORTO, Celmo Celeno. Semiologia Médica. 7ª edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2015. pp. 829-832. CAETANO, Maria Silvia S.; VILAR, Lucio; KATER, Claudio E. Síndrome de Cushing Subclínica em Populações de Risco. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, Volume 51, Número 8, 2007. KASPER et al. Medicina Interna de Harrison. 19ª edição. Porto Alegre: AMGH Editora Ltda., 2017. LONSER, Russell R.; NIEMAN, Lynnette; OLDFIELD, Edward H. Cushing’s disease: pathobiology, diagnosis and management.Journal of Neurosurgery, Volume 126, pp. 404-417, 2017.
- 42. Referências MACHADO, Márcio Carlos.Estudo da expressão do receptor da vasopressina (AVPR1B), do receptor do hormônio liberador de corticotrofina (CRHR1) e do receptor dos secretagogos de GH (GHSR-1a) em pacientes portadores da síndrome de Cushing ACTH-dependente: correlação clínico-molecular. 2006. 158f. Dissertação (Doutorado em Ciências). Universidade de São Paulo. São Paulo, 2006. MELMED, Shlomo et al. Williams Textbook of Endocrinology. Thirteenth edition. Philadelphia: Elsevier, 2016. NIEMAN, Lynnette K. The Diagnosis of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 93, Issue 5, pp. 1526-1540, 11 Mar 2008. ROMANHOLI, Daniella J.P.C.; SALGADO, Luiz Roberto. Síndrome de Cushing exógena e retirada de glicocorticóides. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, São Paulo, Volume 51, Número 8, nov 2007.
- 43. Referências TERZOLO, M.; PIA,A.; REIMONDO, G. Subclinical Cushing’s syndrome: definition and management. Clinical Endocrinology, Volume 76, Issue 1, pp. 12-18, 11 oct 2011. VILAR, Lucio. Endocrinologia Clínica. 6ª edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016.
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- 46. Caso Clínico HDA: Mulher,21 anos, branca, natural e procedente de São Paulo queixa-se de aumento de pilificação em face e tronco, há 1 ano, acompanhado de hipertensão arterial, aumento de apetite e de peso, rarefação e queda de cabelos, estrias no abdome e nas mamas e amenorréia. EXAME FÍSICO: Peso = 66 kg Altura = 150 cm IMC= 29,3 kg / m² PA = 140 x 110 mmHg Pulso = 70 bpm Fácies cushingóide, acne e lanugem discreta e difusa na face. Obesidade centrípeta com estrias violáceas em abdome e equimoses em MMII. Deposição de gordura supra-clavicular e cervical posterior (giba). Aumento de pêlos em face, abdome superior e inferior.
- 47. 8:00h 16:00h 23:00h Ritmode Cortisol (ug/dl): 20,7 21,6 19,8 Teste de supressão com dexametasona: Cortisol (mcg/dl) 1 mg (overnight) 20,0 Cortisol na urina de 24 horas: 1.813,00 mcg/L ( VR de 30 – 250 ) Caso Clínico: exames complementares
- 48. Caso Clínico: examescomplementares Teste do oCRH (hormônio liberador de ACTH) Cortisol (ug/dl) ACTH (pg/ml) basal 16,4 < 5,0 30" 16,3 5,1 60" 15,4 5,4 90" 14,9 < 5,0 120" 14,7 < 5,0
- 49. Caso Clínico: examescomplementares Testosterona total : 91 ng/dL ( VR 2 – 72 ) Androstenediona: 6,0 ng/dL (VR 1,4 – 4,4) RM de sela túrcica: sem alterações
- 50. Questões 1. Classifiquea síndrome de hipercortisolismo endógeno e exógeno. 2. Quais os mecanismos de hipertensão e de amenorréia nesta doença? 3. Qual(is) o(s) teste(s) diagnóstico(s) mais sensíveis para definição de hipercortisolismo? 4. Caso os andrógenos (testosterona e androstenediona) e os níveis de cortisol em todos os testes viessem em níveis baixos ou indetectáveis, qual a provável causa de hipercortisolismo nessa paciente? 5. Qual o exame mais importante para definição diagnóstica nessa fase da investigação nesta paciente?
Notas do Editor
- #5 determinando concentrações séricas elevadas de cortisol, perda da contra-regulação normal do eixo HHA e alteração no ritmo circadiano de cortisol
- #6 *O principal fator que estimula a secreção de aldosterona é a angiotesina II. O ACTH estimula em pequena monta. The negative feedback effect depends on the dose, potency, half-life, and duration of administration of the glucocorticoid and has important physiologic and diagnostic consequences A produção dos glicocorticoides e dos androgênios suprarrenais encontra-se sob o controle do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal (HHSR), enquanto os mineralocorticoides são regulados pelo sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAA). A síntese de glicocorticoides está sob controle inibitório por feedback do hipotálamo e da hipófise (Fig. 406.2). A liberação hipotalâmica do hormônio liberador de corticotrofina (CRH) ocorre em resposta ao estresse endógeno ou exógeno. O CRH estimula a clivagem do polipeptídeo de 241 aminoácidos, a pro-opiomelanocortina (POMC) pela pró-hormônio convertase 1 (PC1) específica da hipófise, produzindo o peptídeo de 39 aminoácidos, o ACTH. O ACTH é liberado pelas células corticotróficas da adeno-hipófise e atua como regulador central da síntese de cortisol, com efeitos adicionais de curto prazo sobre a síntese de mineralocorticoides e de androgênios suprarrenais. A liberação de CRH e, mais tarde, de ACTH, ocorre de modo pulsátil, seguindo um ritmo circadiano sob o controle do hipotálamo, especificamente de seu núcleo supraquiasmático (NSQ), com regulação adicional por uma complexa rede de genes-relógio específicos de células. Refletindo o padrão de secreção do ACTH, a secreção suprarrenal de cortisol exibe um ritmo circadiano distinto, começando a aumentar nas primeiras horas da manhã antes do despertar, com níveis máximos pela manhã e baixos níveis no final da tarde Under normal conditions, circulating cortisol provides physiological control of this endocrine axis by its negative feedback inhibition on hypothalamic CRH and pituitary ACTH secretion.1
- #7 Efeito chave: diminuição da utilização de glicose às custas de catabolismo proteico e lipídico Glucocorticoids increase blood pressure by a variety of mechanisms involving actions on the kidney and vasculature. 153 In vascular smooth muscle, they increase sensitivity to pressor agents such as catecholamines and angiotensin II while reducing nitric oxide–mediated endothelial dilatation. Angiotensinogen synthesis is increased by glucocorticoids. 154 In the kidney, depending on the activity of HSD11B2, cortisol can act on the distal nephron to cause sodium retention and potassium loss (mediated via the MR).1
- #10 Ausente na obesidade comum, tem alto valor diagnóstico The typical, almost pathognomonic, red-purple livid striae greater than 1 cm in width are most frequently found on the abdomen but may also be present on the upper thighs, breasts, and arms. They are very common in younger patients and less so in those older than 50 years of age. They must be differentiated from the paler, less pigmented striae that occur as a result of pregnancy (striae gravidarum) or in association with rapid weight loss. Skin pigmentation is rare in Cushing disease but common in the ectopic ACTH syndrome. It arises because of overstimulation of melanocyte receptors by ACTH and possibly POMC-derived peptides.
- #11 Hypercortisolism results in thinning of the skin and separation and exposure of the subcutaneous vascular tissue. On examination, wrinkling of the skin on the dorsum of the hand may be seen, resulting in a “cigarette paper” appearance (Liddle sign). Minimal trauma may result in bruising, which frequently resembles the appearance of senile purpura. The plethoric appearance of the patient with Cushing syndrome is secondary to the thinning of the skin185 combined with loss of facial subcutaneous fat and is not caused by true polycythemia. Acne and papular lesions may occur over the face, chest, and back. Myopathy and bruising are two of the most discriminatory features of the syndrome.176 The myopathy of Cushing syndrome involves the proximal muscles of the lower limbs and the shoulder girdle.186 Complaints of weakness, such as inability to climb stairs or get up from a deep chair, are relatively uncommon, but testing for proximal myopathy by asking the patient to rise from a crouching position often reveals the problem.
- #12 Gonadal dysfunction is common, with menstrual irregularity in females and loss of libido in both sexes. Hirsutism is frequently found in female patients, as is acne. The most common form of hirsutism is vellus hypertrichosis on the face; this type should be distinguished from the darker, terminal differentiated hirsutism that may occur because of ACTH-mediated adrenal androgen excess. Hypogonadotropic hypogonadism occurs because of a direct inhibitory effect of cortisol on GnRH pulsatility and LH/FSH secretion, and it is reversible on correction of the hypercortisolism.1
- #13 Em crianças, os estigmas clássicos da SC podem não estar presentes e o ganho de peso associado ao retardo de crescimento são os achados mais proeminentes para a suspeita da síndrome
- #14 https://thejns.org/view/journals/j-neurosurg/126/2/article-p404.xml
- #16 A síndrome de Cushing endógena resulta de uma hiperprodução de glicocorticóides pelo córtex da adrenal. Em 15 a 20% dos casos, essa produção é independente do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), sendo dependente do ACTH nos casos restantes Dois tipos de SC de natureza endógena podem ocorrer. No primeiro, o hipercortisolismo decorre da estimulação do córtex suprarrenal por excesso de ACTH, condição conhecida como SC ACTH-dependente. Iatrogenic Cushing syndrome is common,170,175 occurring to some degree in most patients taking long-term corticosteroid therapy. Endogenous causes of Cushing syndrome are rare and result in loss of the normal feedback mechanism of the HPA axis and the normal circadian rhythm of cortisol secretion.
- #17 A careful drug history is required to exclude iatrogenic Cushing syndrome. Development of the features of Cushing syndrome depends on the dose, duration, and potency of the corticosteroids used in clinical practice. ACTH is rarely prescribed, but long-term administration will also result in cushingoid features. Some features, such as an increase in intraocular pressure, cataracts, benign intracranial hypertension, aseptic necrosis of the femoral head, osteoporosis, and pancreatitis, are more common in iatrogenic than endogenous Cushing syndrome, whereas other features, notably hypertension, hirsutism, and oligomenorrhea/ amenorrhea, are less prevalent.
- #18 Liberação hipofisária excessiva de ACTH -> hiperplasia adrenal -> hipercortisolismo Perda do ritmo circadiano: anterior pituitary gland continuously (resulting in loss of normal diurnal secretory rhythm) secretes excess levels of ACTH (large red arrow). células são parcialmente autonomas ou seja, elas nao respondem ao feeback negativo normal do cortisol, mas quando estimulada em doses muito altas por corticoides exogenos, produzem menos hormônio
- #19 Clínica: podem não ocorrer as características cushingoides típicas, predominando os sintomas consumptivos e certas manifestações do hipercortisolismo: hipocalemia ??
- #20 As células tumorais são autônomas -> proliferam e funcionam independentemente de qualquer sinal Principal causa de SC na faixa etária pediátrica Picos de incidencia? infnacia, adolescencia, fina da vida
- #22 ACTH dependente ACTH independente
- #23 IA: patient bears an adrenal adenoma detected serendipitously without any previous suspect of adrenal disease Excesso de cortisol sem sinais ou sintomas clássicos de hipercortisolismo Presente em 5-30% dos pacientes com massas adrenais (incidentalomas - adenoma adrenal silencioso) Estado caracterizado por níveis cortisol acima do normal, na ausência do fenótipo característico do hipercortisolismo. Produção autônoma de cortisol por incidentalomas adrenais , em níveis insuficientes para determinar o quadro cushingoide diagnostico: supressao com baixas doses de dxt demonstra integridade do feedback
- #24 Gravidez: níveis de estrógeno acima do normal Sinais e sintomas de hipercortisolismo, corroborados por alterações laboratoriais Não é entretanto, secundário a distúrbios no eixo HHA Secundário a condições que levam à produção aumentada de cortisol Nessas situações, existe hiperativação do eixo HHA, com estimulação central ao nível do hipotálamo, com secreção aumentada de CRH refere-se a certas condições que se manifestam com um fenótipo clínico e/ou laboratorial similar ao da síndrome de Cushing, associado a hipercortisolismo leve ou moderado (ou seja, valor do cortisol livre urinário, no máximo, 3 a 4 vezes o limite superior da normalidade). However, such patients lack the specific signs of endogenous hypercortisolism (thinning of the skin, bruising and proximal myopathy) Pseudo-Cushing's syndrome is a medical condition in which patients display the signs, symptoms, and abnormal hormone levels seen in Cushing's syndrome. However, pseudo-Cushing's syndrome is not caused by a problem with the hypothalamic-pituitary-adrenal axis as Cushing's is; it is mainly an idiopathic condition, however a cushingoid appearance is sometimes linked to excessive alcohol consumption.[1] Elevated levels of total cortisol can also be due to estrogen found in oral contraceptive pills that contain a mixture of estrogen and progesterone. Estrogen can cause an increase of cortisol-binding globulin and thereby cause the total cortisol level to be elevated, but they don’t display the clinical phenotype of Cushing’s syndrome. OCPs increase total cortisol concentrations by increasing circulating CBG without affecting the unbound fraction (1). Women on OCPs may hence display elevated serum total cortisol concentrations without increased cortisol activity. Levels of cortisol and ACTH both elevated 24-hour urinary cortisol levels elevated Dexamethasone suppression test[3] Late night salivary cortisol (LNSC)[4] Loss of diurnal variation in cortisol levels (seen only in true Cushing's Syndrome) High mean corpuscular volume and gamma-glutamyl transferase may be clues to alcoholism Polycystic Ovarian Syndrome should be ruled out; PCOS may have similar symptoms
- #25 The starting point should be to investigate patients in whom there is a high clinical index of suspicion for the diagnosis of Cushing syndrome, focusing on the features that are most discriminating for the condition Widespread indiscriminate biochemical screening in obese, hypertensive, and diabetic populations is not recommended. Very few laboratories have developed methods for the measurement of free serum cortisol.252 Because more than 90% of serum cortisol is protein bound, the results of the conventional assay are affected by drugs and by conditions that alter CBG levels.
- #26 Circadian Rhythm of Plasma Cortisol. In normal subjects, plasma cortisol levels are at their highest early in the morning and reach a nadir (<50 nmol/L [<2 μg/dL] in a nonstressed subject) at about midnight.255 This circadian rhythm is lost in patients with Cushing syndrome; in the majority, the 9 AM plasma cortisol is normal but nocturnal levels are raised. a midnight cortisol level greater than 200 nmol/L (>7.5 μg/dL) indicates Cushing syndrome.
- #27 ACTH dependente ACTH independente
- #28 UFC: This is an integrated measure of plasma free cortisol: as cortisol secretion increases, the binding capacity of CBG is exceeded, resulting in a disproportionate rise in urinary free cortisol. (EPC elevado até 3-4x) Esses exames podem incluir aumento da excreção de cortisol livre na urina de 24 horas em três coletas separadas, incapacidade de suprimir de maneira apropriada o cortisol pela manhã após exposição noturna à dexametasona e evidências de perda do ritmo circadiano de cortisol com níveis elevados à meia-noite, o momento em que a secreção está fisiologicamente mais baixa Very few laboratories have developed methods for the measurement of free serum cortisol.252 Because more than 90% of serum cortisol is protein bound, the results of the conventional assay are affected by drugs and by conditions that alter CBG levels. This circadian rhythm is lost in patients with Cushing syndrome; in the majority, the 9 AM plasma cortisol is normal but nocturnal levels are raised. Random morning plasma cortisol levels are therefore of little value in making the diagnosis, whereas a midnight cortisol level greater than 200 nmol/L (>7.5 μg/ dL) indicates Cushing syndrome.
- #29 Consiste na determinação do cortisol sérico às 8h após ingestao de 1 mg de dexametasona entre 23h e 24h (overnight) SC: perda da inibição por retroalimentação do cortisol normal sobre o eixo HHA -> CORTISOL permaece elevado Confirmado o hipercortisolismo, o passo seguinte é determinar a sua causa
- #31 Uma vez confirmada a SC endógena, mede-se o ACTH em duas ocasiões e, estando ele suprimido, parte-se para a investigação de doença adrenal pela tomografia computadorizada (TC) de abdome. SAE e tumores adrenais: totalmente autônomos : a produção de cortisol não será suprimida pela dexa em nenhuma dose
- #32 Adenomas hipofisários: são parcialmente autônomos (doses mais altas de DXT fazem feedback negativo) SAE e tumores adrenais: totalmente autônomos : a produção de cortisol não será suprimida pela dexa em nenhuma dose CRH: This strategy was based on the assumption that CD is caused by well-differentiated adenomas derived from pituitary corticotrophs and that these adenomas should have receptors for CRH and the cellular constituents necessary to respond to CRH stimulation (a positive response is set arbitrarily at a 50% or more increase in ACTH and 20% or more increase in cortisol). Alternatively, ectopic ACTH-secreting tumors are derived from nonpituitary tissues and generally do not respond to CRH.
- #33 Sem resposta: tumores ectópicos (esses tumores inibem o eixo HHA)
- #34 exames de imagem
- #35 https://eje.bioscientifica.com/view/journals/eje/173/1/R35.xml
- #36 Teste mais confiável na diferenciação entre fontes hipofisárias e não hipofisárias de ACTH
- #38 http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302007000800014 https://issuu.com/joaohc/docs/manual_cushing/8 https://www.youtube.com/watch?v=FR2r30NXzng “exogenous cushing syndrome treatment”
- #39 https://www.slideshare.net/sabuaugustine10/cushings-syndrome-71921693 After selective removal of a microadenoma, the surrounding corticotrophs are usually suppressed (Fig. 15-30). As a result, plasma cortisol levels are less than 30 nmol/L (<1 μg/dL) postoperatively, and ongoing glucocorticoid replacement therapy is required. The HPA axis usually (but not invariably) exhibits gradual recovery, and glucocorticoid therapy is needed until this occurs (Fig. 15-31). A nonsuppressed plasma cortisol postoperatively suggests that the patient is not in remission even though cortisol secretion may have fallen to normal or subnormal values. também ressaltar que a ressecção cirúrgica do tumor hipofisário em pacientes com DC é geralmente seguida por um hipocortisolismo transitório ou, menos comumente, permanente. Em caso de hipocortisolismo transitório, é necessária a reposição de glicocorticoides até a recuperação do eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal, que pode ocorrer até 18 meses após a cirurgia; o hipocortisolismo permanente exige um tratamento ao longo da vida com glicocorticoides. Hypocortisolism occurs after successful adenomectomy and reflects suppression of the normal pituitary corticotrophs by long-standing hypercortisolism. Typically, the suppressed normal pituitary gland corticotrophs in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis typically do not recover normal function for 6–12 months. During this time, patients receive physiological glucocorticoid replacement (typically, hydrocortisone 10–12 mg/m2 daily, given twothirds in the morning and one-third in the afternoon). Restoration of hypothalamic-pituitary-adrenal axis function is assessed by return of normal morning cortisol levels (greater than 18 mg/dl) and/or a normal cortisol response to ACTH-stimulation. Hydrocortisone is then discontinued.
- #42 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2386281/
- #43 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2386281/ http://www.medicinanet.com.br/conteudos/revisoes/1696/sindrome_de_cushing.htm
- #44 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2386281/ http://www.medicinanet.com.br/conteudos/revisoes/1696/sindrome_de_cushing.htm