2. FARMACOTERAPIA DOS DISTÚRBIOS DA TIREOIDE
Distúrbios da Tireoide
Fisiologia dos Hormônios da Tireoide
Os distúrbios da tireoide envolvem a produção ou a secreção dos
hormônios tireoidianos e resultam em alterações da estabilidade
metabólica.
• A glândula tireoide facilita o crescimento normal e a maturação, mantendo um nível de metabolismo nos
tecidos que é o ideal para sua função normal.
• Os dois principais hormônios tireóideos são a tri-iodotironina (T3, a forma mais ativa) e a tiroxina (T4).
• Secreção inadequada de hormônio tireóideo (hipotiroidismo) resulta em bradicardia, baixa resistência ao
frio e retardo mental e físico. Em crianças, isso pode causar retardo mental e nanismo.
• Em contraste, o excesso de secreção de hormônios tireóideos (hipertiroidismo) pode causar taquicardia e
arritmias cardíacas, debilitação corporal, nervosismo, tremores e produção excessiva de calor.
6. FARMACOTERAPIA DOS DISTÚRBIOS DA TIREOIDE
Biossíntese dos Hormônios da Tireoide
1- A função tireóidea é controlada pelo hormônio
estimulante da tireoide (TSH, ou tirotropina),
sintetizado pela hipófise anterior. A produção de TSH é
regulada pelo hormônio liberador de tirotropina
hipotalâmico [TRH, de tirotropin-releasing hormone].)
2- A ação do TSH leva à estimulação da captação de
iodeto (I– ) pela glândula tireoide.
3- A oxidação a iodo (I2) pela peroxidase é seguida da
iodinação das tirosinas na tiroglobulina.
4- A condensação de dois resíduos di-iodotirosina dá
origem a T4, e a condensação do resíduo
monoiodotirosina com o di-iodotirosina gera T3.
5- Os hormônios são liberados após clivagem
proteolítica da tiroglobulina.
8. FARMACOTERAPIA DOS DISTÚRBIOS DA TIREOIDE
Transporte e Regulação
• Aproximadamente 99% dos hormônios T3 e T4 liberados na circulação
se ligam à globulina ligante de hormônios da tireoide e, em menor
extensão, à albumina e à transtirretina.
• A ligação aumenta a meia-vida por até uma semana e serve como uma
reserva de hormônio tireoidiano por curtos períodos.
• T3 e T4 livres (não ligados) participam no controle de retroalimentação
negativa ao nível do hipotálamo e dos tireotrofos.
• Além disso, os hormônios tireoidianos também aumentam a
somatostatina, a qual diminui ainda mais a liberação de TSH pelos
tireotrofos (Fig. 35.6).
9. FARMACOTERAPIA DOS DISTÚRBIOS DA TIREOIDE
Efeitos
• O T3 e o T4 se difundem através da membrana da célula-alvo, e o T4 é
convertido em T3 (a forma mais ativa biologicamente) pela 5´-desiodase
(também chamada 5´-3´-monodesiodase ou desiodase I).
• A seguir, o T3 se liga a um receptor tireoidiano nuclear que faz um
complexo com um receptor X retinoide (RXR).
• Esse complexo de receptores então se liga ao elemento de resposta
(sequências curtas de DNA) à tireoide, o qual, por meio tanto da adição
de um coativador como da liberação de um correpressor, inicia a
transcrição.
• As proteínas sintetizadas medeiam uma grande variedade de respostas
celulares, incluindo aumentos no crescimento e no desenvolvimento, na
disponibilidade de glicose e de ácidos graxos e na taxa metabólica.
10. FARMACOTERAPIA DOS DISTÚRBIOS DA TIREOIDE
• Crescimento e desenvolvimento: o crescimento e o desenvolvimento dos tecidos nervoso e ósseo. Nos ossos, o hormônio
tireoidiano aumenta a ossificação e o crescimento linear em crianças e adolescentes. As deficiências do hormônio tireoidiano
podem, assim, resultar em déficit mental e estatura pequena nas crianças.
• Metabolismo de macronutrientes: O T3 e o T4 aumentam tanto a quebra de glicogênio (glicogenólise) como a formação de
glicose (gliconeogênese). O T3 e o T4 também aumentam a formação de lipídeos (lipogênese), seguida pela promoção de
enzimas lipolíticas, as quais quebram os lipídeos armazenados em ácidos graxos livres para serem utilizados como um substrato
energético. Um nível hormonal baixo no eixo tireoidiano tem o efeito oposto na quebra de carboidratos, proteínas e lipídeos.
• Taxa metabólica basal: o metabolismo, mediante suas inerentes ineficiências de reações, produz calor. A expressão da Na-
KATPase fornece um bom exemplo desse fenômeno, no qual o hormônio tireoidiano induz a expressão da “bomba sempre em
ação”, em que utiliza mais energia e produz mais calor. O oposto ocorre se a expressão da bomba for reduzida por uma
condição de hipotireoidismo.
11. FARMACOTERAPIA DOS DISTÚRBIOS DA TIREOIDE
TIREOTOXICOSE (HIPERTIREOIDISMO)
Ocorre tireotoxicose quando os tecidos são expostos a níveis excessivos de T4 , de T3 ou de ambos.
• Os tumores hipofisários secretores de TSH liberam hormônio biologicamente ativo, e não respondem ao controle de feedback normal.
Os tumores podem secretar simultaneamente prolactina ou hormônio do crescimento; por conseguinte, os pacientes podem
apresentar amenorreia, galactorreia ou sinais de acromegalia.
• Na doença de Graves, o hipertireoidismo resulta da ação de anticorpos tireoestimulantes (TSAb, de thyroid-stimulating antibodies)
dirigidos contra os receptores de tireotrofina na superfície das células tireoidianas. Essas imunoglobulinas ligam-se aos receptores e
ativam a enzima adenilato ciclase da mesma maneira que o TSH.
• Um nódulo autônomo da tireoide (adenoma tóxico) é uma massa tireoidiana cuja função independe do controle da hipófise. Em geral,
ocorre hipertireoidismo na presença de nódulos maiores (> 3 cm de diâmetro).
• No bócio multinodular, os folículos com função autônoma coexistem com folículos normais ou até mesmo não funcionantes. Ocorre
tireotoxicose quando os folículos autônomos produzem mais hormônio tireoidiano do que o necessário.
• Tireoidite subaguda dolorosa (granulomatosa ou de Quervain) após uma síndrome viral; todavia, raramente foi identificado um vírus
especifico no parênquima da tireoide.
• A tireoidite indolor (silenciosa, linfocítica ou pós-parto) constitui uma causa comum de tireotoxicose. A sua etiologia não está
totalmente elucidada, e, na maioria dos casos, a autoimunidade pode estar envolvida.
• A tireotoxicose factícia é produzida pela ingestão de hormônio tireoidiano exógeno. Isso pode ocorrer quando o hormônio tireoidiano
é utilizado para indicações inapropriadas, quando são utilizadas doses excessivas para indicações clínicas aceitas, quando há ingestão
acidental, ou nos casos em que o hormônio é usado de modo sub-reptício.
12. FARMACOTERAPIA DOS DISTÚRBIOS DA TIREOIDE
TIREOTOXICOSE (HIPERTIREOIDISMO) – MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
• Os sintomas de tireotoxicose consistem em nervosismo, ansiedade, palpitações, labilidade emocional, cansaço, intolerância ao calor,
perda de peso concomitantemente com aumento do apetite, aumento na frequência das evacuações, fraqueza muscular proximal
(observada ao subir escada ou ao levantar de uma posição sentada) e, nas mulheres, menstruações escassas ou irregulares.
• Os sinais físicos incluem pele quente, lisa e úmida e cabelos muito finos; separação das pontas das unhas do leito ungueal (onicólise);
retração das pálpebras e retardo da pálpebra superior atrás do globo ocular ao olhar para baixo (retardo palpebral); taquicardia em
repouso, pressão de pulso ampla e sopro de ejeção sistólico; ocasionalmente ginecomastia em homens; tremor fino com a protrusão
da língua ou as mãos estendidas; e reflexos tendíneos profundos hiperativos.
• A doença de Graves manifesta-se por hipertireoidismo, aumento difuso da glândula tireoide, e achados extratireoidianos como
exoftalmia, mixedema pré-tibial e acropaquia tireoidiana. Na presença de doença grave, um frêmito pode ser percebido, e pode-se
ouvir um sopro sistólico sobre a glândula.
13. FARMACOTERAPIA DOS DISTÚRBIOS DA TIREOIDE
TIREOTOXICOSE (HIPERTIREOIDISMO) – MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
• Na tireoidite subaguda, os pacientes apresentam dor intensa na região da tireoide, que frequentemente se irradia até a orelha. Os
sintomas sistêmicos incluem febre, mal-estar, mialgia e sinais e sintomas de tireotoxicose. Ao exame físico, a glândula tireoide
apresenta-se firme e hipersensível à palpação.
• A tireoidite indolor apresenta evolução trifásica, a qual simula a tireoidite subaguda dolorosa. A maioria dos pacientes apresenta
sintomas leves de tireotoxicose; verifica-se a presença de retração das pálpebras e retardo palpebral, porém não há exoftalmia. A
glândula tireoide pode estar difusamente aumentada, sem hipersensibilidade à palpação.
• A tempestade tireoidiana constitui uma emergência médica potencialmente fatal, caracterizada por tireotoxicose descompensada,
febre alta (frequentemente > 39,4ºC), taquicardia, taquipneia, desidratação, delirium, coma, náuseas, vômitos e diarreia. Os fatores
desencadeantes incluem infecção, traumatismo, cirurgia, tratamento com iodo radioativo (RAI, de radioactive iodine) e interrupção dos
fármacos antitireoidianos.
18. FARMACOTERAPIA DOS DISTÚRBIOS DA TIREOIDE
TIREOTOXICOSE (HIPERTIREOIDISMO) – TRATAMENTO
Objetivos do tratamento: eliminar o
excesso de hormônio tireoidiano;
minimizar os sintomas e as
consequências em longo prazo; e
fornecer um tratamento
individualizado com base no tipo e
na gravidade da doença, na idade e
no sexo do paciente, na presença de
patologias não tireoidianas e na
resposta ao tratamento prévio.
19. FARMACOTERAPIA DOS DISTÚRBIOS DA TIREOIDE
TIREOTOXICOSE (HIPERTIREOIDISMO) – TRATAMENTO NÃO FARMACOLÓGICO
• Deve-se considerar a remoção cirúrgica da glândula tireoide em pacientes com glândula volumosa (> 80 g),
oftalmopatia grave ou ausência de remissão em resposta ao tratamento com agentes antitireoidianos.
• Se for planejada a realização de tireoidectomia, a propiltiouracila (PTU) ou o metimazol costumam ser
administrados até que o paciente alcance um estado de eutireoidismo bioquímico (geralmente 6 a 8
semanas), seguido da adição de iodetos (500 mg/dia) durante 1 a 14 dias antes da cirurgia, a fim de
diminuir a vascularização da glândula. Pode-se acrescentar levotiroxina para manter o estado de
eutireoidismo enquanto as tionamidas são mantidas.
• O propranolol tem sido usado por várias semanas no pré-operatório e 7 a 10 dias após a cirurgia para manter
a frequência do pulso em menos de 90 batimentos/min. Tem sido também recomendado um pré-
tratamento combinado com propranolol e 10 a 14 dias de iodeto de potássio.
20. FARMACOTERAPIA DOS DISTÚRBIOS DA TIREOIDE
TIREOTOXICOSE (HIPERTIREOIDISMO) – TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
• Destruição da glândula com iodeto radioativo (I131), que é captado seletivamente pelas células foliculares
tireóideas. A maioria dos pacientes se torna hipotireóidea como resultado desse fármaco e necessita de
tratamento com levotiroxina.
21. FARMACOTERAPIA DOS DISTÚRBIOS DA TIREOIDE
TIREOTOXICOSE (HIPERTIREOIDISMO) – TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
Inibição da síntese do hormônio tireóideo:
• As tioaminas : propiltiouracil (PTU) e metimazol, são
concentradas na tireoide, onde inibem os processos
oxidativos necessários para a iodinação dos grupos
tirosila e a condensação (ou acoplamento) das
iodotirosinas para formar T3 e T4.
• O PTU bloqueia também a conversão periférica de T4
a T3 PTU é recomendado durante o primeiro
trimestre da gestação
• O PTU foi associado com hepatotoxicidade e,
raramente, com agranulocitose.
• O metimazol é preferido ao PTU porque tem meia-
vida mais longa, permitindo uma dosificação ao dia, e
tem menor incidência de efeitos adversos. Contudo,
tem risco maior de efeitos teratogênicos.
22. FARMACOTERAPIA DOS DISTÚRBIOS DA TIREOIDE
TIREOTOXICOSE (HIPERTIREOIDISMO) – TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
Bloqueio da liberação dos hormônios:
• Uma dose farmacológica de iodeto inibe a iodinação das
tirosinas (efeito Wolff-Chaikoff), mas esse efeito dura
poucos dias.
• O mais importante é que os iodetos inibem a liberação
dos hormônios tireóideos da tiroglobulina por
mecanismo não entendido.
• O iodeto é usado para tratar a tempestade tireóidea ou
previamente à cirurgia, pois diminui a vascularização da
glândula tireoide.
• O iodeto não é útil para tratamentos de longa duração,
pois a tireoide deixa de responder ao fármaco em
poucas semanas.
• O iodeto é administrado por via oral. Os efeitos adversos
incluem lesões, feridas na mucosa oral e na garganta,
edema de língua ou laringe, erupções e ulcerações das
membranas mucosas e gosto metálico na boca.
23. FARMACOTERAPIA DOS DISTÚRBIOS DA TIREOIDE
TIREOTOXICOSE (HIPERTIREOIDISMO) – TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
Crise tireóidea:
• A crise tireóidea se apresenta com sintomas extremos de
hipertiroidismo.
• O tratamento da crise tireóidea é o mesmo que do
hipertiroidismo, exceto pelo fato de os fármacos serem
administrados em doses maiores e mais
frequentemente.
• Os β-bloqueadores, como metoprolol ou propranolol,
são eficazes em mascarar a estimulação generalizada
que ocorre no hipertiroidismo.
29. FARMACOTERAPIA DOS DISTÚRBIOS DA TIREOIDE
TIREOTOXICOSE (HIPERTIREOIDISMO)
• A amiodarona pode induzir tireotoxicose (2 a 3% dos pacientes) ou hipotireoidismo. Esse fármaco interfere na 5’-deiodinase tipo I,
levando a uma redução da conversão de T4 em T3 , e a liberação de iodeto do fármaco pode contribuir para o excesso de iodo. A
amiodarona também provoca tireoidite destrutiva, com perda da tireoglobulina e dos hormônios tireoidianos.
30. FARMACOTERAPIA DOS DISTÚRBIOS DA TIREOIDE
HIPOTIREOIDISMO
• A maioria dos pacientes apresenta hipotireoidismo primário devido à falência da glândula tireoide em consequência de tireoidite
autoimune crônica (doença de Hashimoto) Defeitos na função dos linfócitos T supresssores levam à sobrevida de clones mutantes
aleatórios de linfócitos T helper dirigidos contra antígenos de membrana das células tireoidianas. A interação resultante estimula a
produção de anticorpos antitireoidianos pelos linfócitos B.
• Ocorre hipotireoidismo iatrogênico após exposição a quantidades destrutivas de radiação, após tireoidectomia total ou com doses
excessivas de tionamidas usadas no tratamento do hipertireoidismo.
• Outras causas de hipotireoidismo primário incluem deficiência de iodo, defeitos enzimáticos na tireoide, hipoplasia tireoidiana e
ingestão de substâncias bociogênicas.
• O hipotireoidismo secundário devido à insuficiência hipofisária é incomum A insuficiência hipofisária pode ser causada pela
destruição dos tireotrófos por tumores hipofisários, tratamento cirúrgico, radiação externa da hipófise, necrose hipofisária pós-parto
(síndrome de Sheehan), traumatismo e processos infiltrativos da hipófise (p. ex., tumores metastáticos, tuberculose).
31. FARMACOTERAPIA DOS DISTÚRBIOS DA TIREOIDE
HIPOTIREOIDISMO – MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
• Os sintomas do hipotireoidismo consistem em pele seca, intolerância ao frio, ganho de peso, constipação intestinal, fraqueza,
letargia, fadiga, cãibras musculares, mialgia, rigidez e astenia. Nas crianças, a deficiência de hormônio tireoidiano pode se manifestar
como atraso do crescimento ou deficiência intelectual.
• Os sinais físicos incluem pele e cabelos espessos, pele fria ou seca, inchação periorbital, bradicardia e fala lenta ou rouca. É comum a
ocorrência de fraqueza objetiva (em que os músculos proximais são mais afetados do que os distais) e relaxamento lento dos reflexos
tendíneos profundos. Além disso, podem ocorrer síndromes neurológicas reversíveis, como síndrome do túnel do carpo,
polineuropatia e disfunção cerebelar.
• A maioria dos pacientes com hipotireoidismo secundário em consequência da produção inadequada de TSH apresenta sinais clínicos
de insuficiência hipofisária generalizada, como menstruações anormais e diminuição da libido, ou evidências de adenoma
hipofisário, como defeitos do campo visual, galactorreia ou características acromegaloides.
• O coma mixedematoso constitui uma consequência rara do hipotireoidismo descompensado, que se manifesta por hipotermia,
estágios avançados de sintomas de hipotireoidismo e alterações sensoriais, variando do delirium ao coma. As taxas de mortalidade
de 60 a 70% exigem tratamento imediato e agressivo.
33. FARMACOTERAPIA DOS DISTÚRBIOS DA TIREOIDE
HIPOTIREOIDISMO – DIAGNÓSTICO
• A elevação dos níveis de TSH constitui a primeira
evidência de hipotireoidismo primário.
• Muitos pacientes apresentam níveis de T4 livre
dentro da faixa normal (hipotireoidismo
compensado), e poucos, ou até mesmo nenhum,
apresentam sintomas de hipotireoidismo.
• Com a evolução da doença, o T4 livre cai para
valores abaixo do normal. Com frequência, a
concentração de T3 é mantida dentro da faixa
normal, apesar dos baixos níveis de T4 .
• Em geral, ocorre elevação dos anticorpos
antitireoide peroxidase e anticorpos
antitireoglobulina.
• O RAIU não tem nenhuma utilidade na avaliação
do hipotireoidismo, visto que pode fornecer
resultados baixos, normais ou elevados.
RAIU: aumento na captação de iodo radioativo.
34. FARMACOTERAPIA DOS DISTÚRBIOS DA TIREOIDE
HIPOTIREOIDISMO – DIAGNÓSTICO
• A elevação dos níveis de TSH constitui a primeira
evidência de hipotireoidismo primário.
• Muitos pacientes apresentam níveis de T4 livre
dentro da faixa normal (hipotireoidismo
compensado), e poucos, ou até mesmo nenhum,
apresentam sintomas de hipotireoidismo.
• Com a evolução da doença, o T4 livre cai para
valores abaixo do normal. Com frequência, a
concentração de T3 é mantida dentro da faixa
normal, apesar dos baixos níveis de T4 .
• Em geral, ocorre elevação dos anticorpos
antitireoide peroxidase e anticorpos
antitireoglobulina.
• O RAIU não tem nenhuma utilidade na avaliação
do hipotireoidismo, visto que pode fornecer
resultados baixos, normais ou elevados.
RAIU: aumento na captação de iodo radioativo.
35. FARMACOTERAPIA DOS DISTÚRBIOS DA TIREOIDE
HIPOTIREOIDISMO – DIAGNÓSTICO
RAIU: aumento na captação de iodo radioativo.
36. FARMACOTERAPIA DOS DISTÚRBIOS DA TIREOIDE
HIPOTIREOIDISMO – TRATAMENTO
Objetivos do tratamento:
• restaurar as concentrações teciduais de hormônio
tireoidiano
• aliviar os sintomas
• prevenir déficits neurológicos em recém-nascidos e crianças
• reverter as anormalidades bioquímicas do hipotireoidismo.
37. FARMACOTERAPIA DOS DISTÚRBIOS DA TIREOIDE
HIPOTIREOIDISMO – TRATAMENTO
• Levotiroxina (T4) é preferida ante o T3 (liotironina) ou
produtos de combinação T3/T4 (liotrix) para o tratamento
do hipotiroidismo.
• O T4 é mais bem tolerado do que as preparações de T3 e
tem meia-vida mais longa.
• A levotiroxina é administrada uma vez ao dia, e o equilíbrio
é alcançado entre 6 a 8 semanas.
• A toxicidade está diretamente relacionada com a
concentração de T4 e se manifesta por nervosismo,
palpitações e taquicardia, intolerância ao calor e perda
inexplicada de massa corporal.
• Fármacos que induzem enzimas do CYP450, como fenitoína,
rifampicina e fenobarbital, aceleram o metabolismo dos
hormônios tireóideos e podem diminuir sua eficácia (Fig.
24.8).
40. FARMACOTERAPIA DOS DISTÚRBIOS DA TIREOIDE
HIPOTIREOIDISMO – TRATAMENTO - FARMACOCINÉTICA
• Tanto T3 quanto T4 são absorvidas após administração por
via oral.
• Alimentos, preparações com cálcio e antiácidos contendo
alumínio diminuem a absorção de T4.
• A desiodinação é a principal via de metabolismo do T4.
• O T3 também sofre desiodinação sequencial.
• Os hormônios são metabolizados também por conjugação
com glicuronídeos e sulfatos e excretados na bile.
42. FARMACOTERAPIA DOS DISTÚRBIOS DA TIREOIDE
HIPOTIREOIDISMO – TRATAMENTO – COMA MIXEDEMATOSO
• O tratamento imediato e agressivo com levotiroxina, em bolo
intravenoso (IV) de 300 a 500 mcg, tem sido usado tradicionalmente.
• Foi também recomendado o tratamento inicial com liotironina IV ou
com associação de ambos os hormônios, devido à conversão reduzida
de T4 em T3 .
• Deve-se administrar terapia com glicocorticoides, com hidrocortisona
IV, 100 mg a cada 8 horas, até que seja excluída a possível
coexistência de supressão suprarrenal.
• Dentro de 24 horas, espera-se a ocorrência de consciência, redução
das concentrações de TSH e melhora dos sinais vitais.
• As doses de manutenção de levotiroxina costumam ser de 75 a 100
mcg IV até que o paciente esteja estabilizado e seja iniciado o
tratamento por via oral.
• O tratamento de suporte é oferecido para manter a ventilação
adequada, a euglicemia, a PA e a temperatura corporal. É preciso
diagnosticar e tratar os distúrbios subjacentes, como sepse e IM.