Bioinformática e suas aplicações

Bioinformática e suas aplicaçõesBioinformática e suas aplicações
Alex Camargo
alexcamargoweb@gmail.com
INSTITUTO FEDERAL SUL-RIO-GRANDENSE
CAMPUS BAGÉ
SEMANA ACADÊMICA DOS CURSOS DE INFORMÁTICA
Bagé/2015

I - Apresentação
Formação acadêmica:
 Bacharel em Sistemas de Informação (URCAMP, 2010)
TCC: Web sistema integrado a uma rede social para academias
de ginástica
Orientador: Prof. Abner Guedes
 Especialista em Sistemas Distribuídos com Ênfase em
Banco de Dados (UNIPAMPA, 2013)
TCC: Interligando bases de dados do sistema Controle de Marcas
e Sinais utilizando o MySQL Cluster
Orientadores: Prof. Érico Amaral e Prof. Rafael Bastos
Bioinformática e suas aplicações Alex Camargo

I - Apresentação
Formação acadêmica:
 Mestrando em Engenharia de Computação (FURG, 2017)
Dissertação: Um estudo sobre ferramentas para a identificação
e previsão de mutações em estruturas de proteínas
Orientador: Profa. Karina dos Santos Machado

I - Apresentação
Experiência profissional:
 Programador Web e DBA
Local: Prefeitura Municipal de Bagé
Setor: Núcleo de Tecnologia da Informação - NTI
 Professor
Local: Capacitar Escola Técnica
Disciplinas: Banco de Dados e Análise de Sistemas
 Professor
Local: Universidade Federal do Pampa - UNIPAMPA
Disciplinas: Algoritmos e Programação, Laboratório de
Programação I e Laboratório de Programação II

I - Apresentação
 Bolsista na modalidade mestrado
Local: Universidade Federal do Rio Grande – FURG
Projeto: Bioinformática Estrutural de Proteínas: modelos,
algoritmos e aplicações biotecnológicas

I - Apresentação
 Bolsista na modalidade mestrado
Local: Universidade Federal do Rio Grande – FURG
Projeto: Bioinformática Estrutural de Proteínas: modelos,
algoritmos e aplicações biotecnológicas
Figura. Biologia Computacional (51/2013)
http://www.biocomputacional.dcc.ufmg.br

II. Pré-requisitos
Características esperadas (não obrigatórias):
 Conhecimentos gerais em biologia;
 Experiência em ambientes Linux (pode ajudar);
 Interesse em aprender coisas novas.
"Aprender o que eu já sei não tem graça." - Prof. Gerson Leiria

III. Objetivos
Objetivos desta palestra:
 Compreender os desafios enfrentados pela Bioinformática;
 Explorar programas utilizados em pesquisas biomédicas;
 Motivar novos bioinformatas.
"Two months in the lab can easily save an afternoon on the
computer." - Dr. Alan Bleasby

IV. Sumário
1. O que é bioinformática?
- 1.1. Introdução
- 1.2. Origens
- 1.3. Problemas alvo
- 1.4. Tendências e desfios
2. Níveis de Informação Biológica
- 2.1. Introdução
- 2.2. Macromoléculas biológicas
- 2.3. Níveis de organização
- 2.4. Formas de visualização
- 2.5. Exemplo prático: VMD
3. Alinhamentos e Modelos Tridimensionais
- 3.1. Introdução

IV. Sumário
- 3.2. Alinhando sequências
- 3.3. Estrutura 3D de proteínas
- 3.4. Predição da estrutura
- 3.5. Exemplo prático: Modeller
4. Dinâmica Molecular
- 4.1. Introdução
- 4.2. Simulações por DM
- 4.3. Limitações atuais da DM
- 3.5. Exemplo prático: GROMACS
5. Mutações em proteínas
- 5.1. Introdução
- 5.2. Predição de estabilidade
- 5.3. Exemplo prático: mCSM

1. O que é Bioinformática?

1.1. Introdução
Computadores cada vez mais rápidos e mais baratos nos
permitem abordar problemas, literalmente, inimagináveis há
poucos anos.
 Projetos genoma.
 Estratégias de planejamento de fármacos.
 Emprego de ferramentas computacionais.

1.1. Introdução
Computadores cada vez mais rápidos e mais baratos nos
permitem abordar problemas, literalmente, inimagináveis há
poucos anos.
 Projetos genoma.
 Estratégias de planejamento de fármacos.
 Emprego de ferramentas computacionais.
Figura. IBM 7090 (NASA Ames Resarch Center, 1961)

1.2. Origens
Podemos traçar como momento chave o início da década de
1950, quando a revista Nature publicou o trabalho sobre a
estrutura em hélice da molécula de DNA por Watson e Crick.
 Bioinformática tradicional: problemas relacionados a
sequências de nucleotídeos e aminoácidos.
 Bioinformática estrutural: questões biológicas de um ponto
de vista tridimensional.

1.2. Origens
Podemos traçar como momento chave o início da década de
1950, quando a revista Nature publicou o trabalho sobre a
estrutura em hélice da molécula de DNA por Watson e Crick.
 Bioinformática tradicional: problemas relacionados a
sequências de nucleotídeos e aminoácidos.
 Bioinformática estrutural: questões biológicas de um ponto
de vista tridimensional.
Figura. Watson e Crick em frente a um modelo da hélice de DNA.
Universidade de Cambridge, 1953.

1.3. Problemas alvo
Considerando o tipo de informação manipulada, os problemas e
questões abordados pela bioinformática podem ser agrupados
entre:

1.3. Problemas alvo
Considerando o tipo de informação manipulada, os problemas e
questões abordados pela bioinformática podem ser agrupados
entre:
Figura. As metodologias que lidam com estruturas tridimensionais estão em
laranja, já as metodologias envolvidas sequências estão representadas em verde

1.4. Tendências e desfios
Como uma área em rápido desenvolvimento, a bioinformática
exige de seu praticante uma constante atenção a novas
abordagens, métodos, requerimentos e tendências.
 Programas podem se tornar rapidamente ineficientes
comparados a novas ferramentas.
 Processamento em CPU e GPU.

Figura. Representação dos núcleos de processamento em CPUs e GPUs

Figura. Comparação de tempo de execução entre CPU e GPU em software para
dinâmica molecular

2. Níveis de Informação Biológica

2.1. Introdução
Por mais que possam apresentar enormes diferenças, os seres
vivos, desde bactérias, passando por plantas e fungos, são
compostos aproximadamente pelos mesmos tipos de moléculas.
 Dogma central: DNA, RNA e proteínas.

2.1. Introdução
Por mais que possam apresentar enormes diferenças, os seres
vivos, desde bactérias, passando por plantas e fungos, são
compostos aproximadamente pelos mesmos tipos de moléculas.
 Dogma central: DNA, RNA e proteínas.
Figura. Representação do dogma central da biologia molecular

2.2. Macromoléculas biológicas
As biomoléculas descritas no dogma central da biologia
molecular, proteínas, DNA e RNA, são o que chamamos de
biopolímeros, isto é, polímeros produzidos pelos seres vivos.
 Ácidos nucleicos: polímeros sintetizados a partir de unidades
denominadas nucleotídeos. Adenina (A), guanina (G), citosina (C),
uracila (U) ou timina (T)
 Proteínas: polímeros sintetizados pelas células a partir de
aminoácidos.
 Carboidratos: ao contrário das proteínas, não estão
codificados diretamente no genoma.
 Membranas: diferentemente dos ácidos nucleicos, proteínas e
carboidratos, membranas não se constituem em polímeros
biológicos.

2.2. Macromoléculas biológicas
As biomoléculas descritas no dogma central da biologia
molecular, proteínas, DNA e RNA, são o que chamamos de
biopolímeros, isto é, polímeros produzidos pelos seres vivos.
 Ácidos nucleicos: polímeros sintetizados a partir de unidades
denominadas nucleotídeos. Adenina (A), guanina (G), citosina (C),
uracila (U) ou timina (T)
 Proteínas: polímeros sintetizados pelas células a partir de
aminoácidos.
 Carboidratos: ao contrário das proteínas, não estão
codificados diretamente no genoma.
 Membranas: diferentemente dos ácidos nucleicos, proteínas e
carboidratos, membranas não se constituem em polímeros
Figura. Representação esquemática de um nucleotídeo e suas variações na base
nitrogenada e no carboidrato

2.3. Níveis de organização
A classificação da estrutura de biomacromoléculas envolve,
didaticamente, quatro diferentes níveis de complexidade.
 Estrutura primária: padrão de letras que representa a
composição do biopolímero. Para ácidos nucleicos consiste
numa sequência de nucleotídeos.

Figura. Representação de estruturas primárias

 Estrutura secundária: com base nas interações da estrutura
primária surgem três grupos de elementos principais chamados
alças, hélices e folhas beta.

Figura. Representação de uma estrutura secundária

 Estrutura terciária: elementos de estrutura secundária
organizados no espaço tridimensional.

Figura. Representação de estruturas terciárias

 Estrutura quaternária: agregados macromoleculares,
principalmente de proteínas.

2.4. Formas de visualização
O desafio de representar graficamente proteínas vem
acompanhando os pesquisadores desde o início dos estudos da
estrutura destas moléculas.
Figura. Primeiro programa de visualização da estrutura 3D de moléculas.
Scientific American, 1966

2.4. Formas de visualização
O desafio de representar graficamente proteínas vem
acompanhando os pesquisadores desde o início dos estudos da
estrutura destas moléculas.
Figura. Exemplo das formas de visualização mais comumente empregadas na
descrição de biomoléculas, aplicadas a uma proteína

2.5. Exemplo prático: VMD
Figura. VMD: tela inicial

Figura. VMD: arquivo PDB da proteína 3THC

Figura. VMD: proteína 3THC com destaque para um ponto de mutação Y64F

3. Alinhamentos e Modelos
Tridimensionais

3.1. Introdução
Alinhamentos são técnicas de comparação entre duas ou
mais sequências biológicas buscando séries de caracteres
individuais que se encontram na mesma ordem de representação.
 Tarefa complexa e etapa decisiva.
 Grande parte dos métodos de bioinformática fazem uso de
sequências biológicas.

3.1. Introdução
Alinhamentos são técnicas de comparação entre duas ou
mais sequências biológicas buscando séries de caracteres
individuais que se encontram na mesma ordem de representação.
 Tarefa complexa e etapa decisiva.
 Grande parte dos métodos de bioinformática que fazem uso de
sequências biológicas.
Figura. Exemplo de alinhamento de múltiplas estruturas proteicas oriundas de
diferentes organismos

3.2. Alinhando sequências
O alinhamento de estruturas se refere à determinação de quais
aminoácidos seriam equivalentes entre tais estruturas.

3.2. Alinhando sequências
O alinhamento de estruturas se refere à determinação de quais
aminoácidos seriam equivalentes entre tais estruturas.
Figura. Aplicações dos métodos de alinhamento de sequências biológicas

3.3. Estrutura 3D de proteínas
A função de uma proteína está associada à sua estrutura 3D. As
informações sobre a estrutura de uma proteína estão armazenadas
em uma sequência codificada nos genes de um organismo.
 Atracamento proteína-ligante.
 Desenho racional de fármacos.
 Desenho de novas proteínas com funções específicas.

3.3. Estrutura 3D de proteínas
A função de uma proteína está associada à sua estrutura 3D. As
informações sobre a estrutura de uma proteína estão armazenadas
em uma sequência codificada nos genes de um organismo.
 Atracamento proteína-ligante.
 Desenho racional de fármacos.
 Desenho de novas proteínas com funções específicas.
Figura. Retinol Binding Protein com o retinol no sítio ativo, código PDB: 1RBP

3.4. Predição da estrutura
A predição de estruturas tridimensionais de proteínas se
caracteriza por possuir aplicações práticas de grande impacto
terapêutico e biotecnológico.

3.4. Predição da estrutura
A predição de estruturas tridimensionais de proteínas se
caracteriza por possuir aplicações práticas de grande impacto
terapêutico e biotecnológico.
Figura. Fluxograma para a predição da estrutura tridimensional de uma proteína

3.5. Exemplo prático: Modeller
Figura. Modeller: Sequência primária da proteína GLB1 (PDB: 3THC)

Figura. Modeller: submissão ao BLAST

Figura. Modeller: Sequências com alinhamento significativo no BLAST

Figura. Modeller: download da estrutura 3WF2 pelo banco de dados PDB

Figura. Modeller: download da estrutura 3WF4 pelo banco de dados PDB

Figura. Modeller: download da estrutura 3THC pelo banco de dados PDB

Figura. Modeller: comparando estruturas moldes

Figura. Modeller: alinhamento de estruturas

Figura. Modeller: modelo 3D gerado in-silico. A alça para fora da proteína são
provalmente aminoácidos que a ferramenta não conseguiu determinar na estrutura

4. Dinâmica Molecular

4.1. Introdução
Dinâmica molecular (DM) é um procedimento de simulação
que consiste na computação do movimento dos átomos em uma
molécula de acordo com as leis de Newton.
 Variação do comportamento molecular como função do tempo.
Figura. Flexibilidade da enzima trombina evidenciada através de simulação por
dinâmica molecular

4.2. Simulações por DM
Além da escolha do campo de força e do modelo de água, o
preparo e a análise de uma simulação por DM deve considerar
alguns aspectos metodológicos importantes:
 Condições periódicas de contorno: quanto maior o número
de moléculas incluídas em uma simulação, maior será o tempo
necessário para realizar o cálculo;
 Equilibração: se refere à estabilização de suas propriedades;
 Amostragem: a amostragem de uma simulação deve ser
longa o bastante para descrever os fenômenos de interesse.

4.2. Simulações por DM
Além da escolha do campo de força e do modelo de água, o
preparo e a análise de uma simulação por DM deve considerar
alguns aspectos metodológicos importantes:
 Condições periódicas de contorno: quanto maior o número
de moléculas incluídas em uma simulação, maior será o tempo
necessário para realizar o cálculo.
 Equilibração: se refere à estabilização de suas propriedades;
 Amostragem: a amostragem de uma simulação deve ser
longa o bastante para descrever os fenômenos de interesse.
Figura. Lisozima em uma caixa com água

4.3. Exemplo prático: GROMACS
Figura. GROMACS: tela inicial

Figura. GROMACS: execução da DM (PDB 1AKI)

Animação. GROMACS: resultado da DM (PDB 1AKI)

5. Mutações em Proteínas

5.1. Introdução
Estudos de mutações visam, principalmente, determinar
experimentalmente as diferenças de energia livre (ΔΔG) entre a
proteína do tipo selvagem e a mutada.
 Mutações por efeito na estrutura.
 Mutações por herança.

5.2. Predição de estabilidade
As mutações desempenham um papel fundamental no
organismo por apresentar vantagens ou desvantagens pelo fato
de afetar a estabilidade da proteína.
 Mutações maléficas x mutações benéficas.

5.2. Predição de estabilidade
As mutações desempenham um papel fundamental no
organismo por apresentar vantagens ou desvantagens pelo fato
de afetar a estabilidade da proteína.
 Mutações maléficas x mutações benéficas.
Figura. Nomes dos 20 aminoácidos codificadores de proteínas

5.3. Exemplo prático: mCSM
Figura. mCSM: importantes etapas da metodologia e como os principais
componentes são calculados

Figura. mCSM: tela inicial de sumbissão

Figura. mCSM: resultados

V. Agradecimentos
CAPES (Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível
Superior).
 Profa. Karina Machado (FURG)
 Prof. Adriano Werhli (FURG)
 Profa. Raquel Minardi (UFMG)

VI. Contato
FURG - Campus Carreiros - Av. Itália, KM 8 - Rio Grande/RS
 Centro de Ciências Computacionais - Laboratório LAMSA
 Grupo de Pesquisa em Biologia Computacional
http://www.biologiacomputacional.c3.furg.br/

VII. Referências
PIRES, Douglas EV; ASCHER, David B.; BLUNDELL, Tom L. mCSM:
predicting the effects of mutations in proteins using graph-based
signatures. Bioinformatics, v. 30, n. 3, p. 335-342, 2014.
VERLI, Hugo et al. Bioinformática da Biologia à flexibilidade
molecular. Porto Alegre, Brasil, v. 1, 2014.

VII. Referências
PIRES, Douglas EV; ASCHER, David B.; BLUNDELL, Tom L. mCSM: predicting the effects
of mutations in proteins using graph-based signatures. Bioinformatics, v. 30, n. 3, p.
335-342, 2014.
VERLI, Hugo et al. Bioinformática da Biologia à flexibilidade molecular. Porto Alegre,
Brasil, v. 1, 2014.
Figura. Referência indicada

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OBRIGADO!
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Be ye therefore perfect, even as your Father which is in heaven is
perfect. Matthew 5:48
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