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Aula Biologia de Sistemas e ferramentas ômicas
- 1. BIOLOGIA DOS SISTEMAS:ômicas e ferramentas computacionais Sandra Marcia Muxel
- 2. Roteiro da aula Biologiados Sistemas: ômicas e ferramentas computacionais 1. Introdução: definição, características e estratégias 2. Ômicas: dados para biologia dos sistemas 3. Bioinformática: definição e aplicações 4. Bancos de dados: versão computável das "ômicas" 5. Motivos de rede (network): conceitos e métodos 6. Ferramentas de bioinformática: Exemplos e aplicações 2
- 3. Roteiro da aula Biologiados Sistemas: ômicas e ferramentas computacionais 1. Introdução: definição, características e estratégias 2. Ômicas: dados para biologia dos sistemas 3. Bioinformática: definição e aplicações 4. Bancos de dados: versão computável das "ômicas" 5. Motivos de rede (network): conceitos e métodos 6. Ferramentas de bioinformática: Exemplos e aplicações 3
- 4. 1 –Introdução definição 1865 • ClaudeBernard • Homeostase e milieu intérieur – vida • O estudo em múltiplos níveis de processos informacionais em sistemas biológicos 1958 • Francis Crick • Dogma central da biologia molecular: • Fluxo das informações do código genético • DNA RNA proteína 1990- 2000 • Projeto Genoma Humano • Genoma como fonte e informação da vida • Software da vida 2006 • Dennis Noble (livro -The Music of Life) • Aplicação da teoria de sistemas dinâmicos na biologia molecular 4
- 5. 1 –Introdução definição DennisNoble Definição: estudo das interações entre os componentes dos sistemas biológicos e como estas interações dão origem à função e comportamento de um sistema. A system as an ‘entity that maintains its existence through the mutual interaction of its parts’ Peter Kohl, and Denis Noble Mol Syst Biol 2009;5:292 5
- 6. informação evolução 1 –Introdução definição molecular DNA –RNA – proteína - metabólitos celular tecidual organismo população ecossistema - ambiente 6
- 7. 1 –Introdução definição Qualé o objetivo estudar biologia dos sistemas? Partir de dados e do conhecimento da estrutura (arquitetura estática) e a dinâmica (tempo) do sistema biológico e prever ou controlar (tratamento) seu comportamento e projetar novas versões dos sistemas https://stremble.com/systems-biology/ 7
- 8.
- 9. 1 –Introdução características- reducionismox holismo Ciência reducionista: isola e analisa um componente do sistema Implicação: são limitadas (ex. gene a gene) Não captam a complexidade de um sistema (milhares de componentes e interações) Câncer Resistência a droga gene de resistência? Como é a expressão gênica? 9
- 10. 1 –Introdução características- reducionismox holismo Ciência - Visão holística Holismo: ideal onde todas as propriedades de um determinado sistema não podem ser explicadas pelos seus componentes sozinhos. “O todo é mais que a soma das partes” 10
- 11. 1 –Introdução características- propriedadesemergentes Propriedades moleculares Ômica Integração Propriedade do sistema Criação e análise de modelos entender a biologia dos sistemas Propriedades que só existem quando se observa em nível de sistema Adição do comportamento e das propriedades de seus componentes isolados, não reflete o sistema Depende da integração e análise de conjuntos massivos de dados – múltiplas ômicas 11
- 12. 1 –Introdução estratégias: top-downx bottom-up Shalhoub J., et al. Systems Biology of Human Atherosclerosis November 2013 Vascular and Endovascular Surgery 48(1) Top-down a partir de propriedades do sistema deduzir o papel dos componentes – lista de componentes para um modelo de interação interação entre vários níveis de organização biológica Bottom-up construir modelos capazes de prever propriedades emergentes de um sistema a partir do estado de seus componentes 12
- 13. 1 –Introdução estratégias-perturbações Interações complexas Meioexterno: temperatura, pressão, nutrientes Variações genéticas Ciclo celular Ciclo circadiano evolução 13
- 14. Roteiro da aula Biologiados Sistemas: ômicas e ferramentas computacionais 1. Introdução: definição, características e estratégias 2. Ômicas: dados para biologia dos sistemas 3. Bioinformática: definição e aplicações 4. Bancos de dados: versão computável das "ômicas" 5. Motivos de rede (network): conceitos e métodos 6. Ferramentas de bioinformática: Exemplos e aplicações 14
- 15. 2 - Ômicas:dados para biologia de sistemas Alto potencial de descobertas: genoma, transcriptoma, proteoma, metaboloma Emprega métodos e abordagens de larga escala Ômica é tudo de alguma coisa ômicas são mais uma maneira de olhar um sistema – integrar Identificar muitos alvos em potencial para o desenvolvimento de fármacos e vacinas 15
- 16. 2 - Ômicas:dados para biologia de sistemas Investigar modificações genômicas, transcriptômicas, proteômicas e metabolômicas Novas metodologias novas questões e perspectivas – impacto sistêmico-global Ritchie MD, et al. Methods of integrating data to uncover genotype-phenotype interactions, Nat Rev Genet. 2015 Perturbação 16
- 17. Roteiro da aula Biologiados Sistemas: ômicas e ferramentas computacionais 1. Introdução: definição, características e estratégias 2. Ômicas: dados para biologia dos sistemas 3. Bioinformática: definição e aplicações 4. Bancos de dados: versão computável das "ômicas" 5. Motivos de rede (network): conceitos e métodos 6. Ferramentas de bioinformática: Exemplos e aplicações 17
- 18. 3 – Bioinformática: definiçãoe aplicações Searl, D. The roots of bioinfomatics. Plos Computational Biology 2010; https://stremble.com/systems-biology/ O que é? A aplicação da estatística e ciência da computação no campo da biologia molecular – biologia dos sistemas Computadores e softwares: armazenar, trabalhar e analisar os dados biológicos Aplicações: revelar processos biológicos e evolutivos; desenvolvimento de fármacos e medicina personalizada 18
- 19. 3 – Bioinformática: definiçãoe aplicações Sajid Rashid. Bioinformatics resource development in Pakistan: A review. December 2005 bioinformática sequências repetitivas e regulatórias SNPs, deleções, rearranjos, haplótipos identificação gênica e anotação funcional interações proteína, DNA e RNA identificação de proteínas, sítios ativos e de ligação predição e modelagem de estrutura proteica identificação de metabólitos e vias 19
- 20. 3 – Bioinformática: aplicações MinseungKim and Ilias Tagkopoulo, Data integration and predictive modeling methods for multi-omics datasetsMol. Omics, 2018 20
- 21. Roteiro da aula Biologiados Sistemas: ômicas e ferramentas computacionais 1. Introdução: definição, características e estratégias 2. Ômicas: dados para biologia dos sistemas 3. Bioinformática: definição e aplicações 4. Bancos de dados: versão computável das "ômicas" 5. Motivos de rede (network): conceitos e métodos 6. Ferramentas de bioinformática: Exemplos e aplicações 21
- 22. 4 – Bancosde dados: versão computável das "ômicas" https://rnacentral.org/expert-databases Catalogam predições e interações DNA:RNA:proteína:metabólito Anotações das informações e características Acesso livre para outros grupos Crescimento exponencial do número de dados das ômicas 22
- 23. 4 – Bancosde dados: versão computável das "ômicas" https://rnacentral.org/expert-databases 23
- 24. 4 – Bancosde dados: versão computável das "ômicas" exemplos https://rnacentral.org/expert-databases Sequências de nucleotídeos Sequências de aminoácidos Genbank Uniprot ~150 Gbp (150 bilhões bp) de informação em 160 milhões de arquivos de sequências 200 milhões de resíduos de aminoácidos em 500,000 arquivos de sequências anotadas 24
- 25. 4 – Bancosde dados: versão computável das "ômicas" exemplos https://rnacentral.org/expert-databases 25
- 26. Roteiro da aula Biologiados Sistemas: ômicas e ferramentas computacionais 1. Introdução: definição, características e estratégias 2. Ômicas: dados para biologia dos sistemas 3. Bioinformática: definição e aplicações 4. Bancos de dados: versão computável das "ômicas" 5. Motivos de rede (network): conceitos e métodos 6. Ferramentas de bioinformática: Exemplos e aplicações 26
- 27. 5 – Motivosde rede - networks: conceitos e métodos • Networks – Redes de interações biológicas • Grafos: entidade matemática abstrata composta por um conjunto (G) de vértices (nodes) e arestas (edges) que representam as ligações entre os nós 27
- 28. 5 – Motivosde rede - network: conceitos e métodos 28
- 29. 5 – Motivosde rede - network: exemplo Sun et al, Metabolic gene NR4A1 as a potential therapeutic target for non‐smoking female non‐small cell lung cancer patients. Thorac Cancer. 2019 Apr; 10(4): 715–727. Análise de Co-expressão - Network – mRNAs (transcritos - microarrranjos) Interações proteicas azul > interações amarelo < interações 29
- 30. 5 – Motivosde rede - network: exemplo Determinação de função biológica Vias metabólicas Cascata de sinalização 30
- 31. Roteiro da aula Biologiados Sistemas: ômicas e ferramentas computacionais 1. Introdução: definição, características e estratégias 2. Ômicas: dados para biologia dos sistemas 3. Bioinformática: definição e aplicações 4. Bancos de dados: versão computável das "ômicas" 5. Motivos de rede (network): conceitos e métodos 6. Ferramentas de bioinformática: Exemplos e aplicações 31
- 32. 6 – Ferramentasde Bioinformática: Exemplos e aplicações – ômicas identificar biomarcadores – "ômicas" Medicina personalizada 32
- 33. 6 – Ferramentasde Bioinformática: Exemplos e aplicações – ômicas identificação biomarcadores de sensibilidade/resistência a droga -câncer Iorio, F. et al.Cell. 2016 33
- 34. 6 – Ferramentasde Bioinformática: Exemplos e aplicações no estudo das ômicas Kelly V. Ruggles et al. Mol Cell Proteomics 2017;16:959-981 Identificação biomarcadores de sensibilidade/resistência a droga –câncer Modelo integrativo do genômica/transcriptômica/proteômica 34
- 35. 6 – Ferramentasde Bioinformática: Exemplos e aplicações no estudo das ômicas Li B. et al. Novel Applications of Metabolomics in Personalized Medicine: A Mini-ReviewMolecules 2017 Identificação biomarcadores de sensibilidade/resistência a droga –câncer Modelo integrativo de metabolômica 35
- 36. 6 – Ferramentasde Bioinformática: Exemplos e aplicações no estudo das ômicas Kelly V. Ruggles et al. Mol Cell Proteomics 2017;16:959-981 Identificação biomarcadores de sensibilidade/resistência a droga –câncer Modelo integrativo de metabolômica 36
- 37.
- 38. Referências Molecular Biologyof the Cell – Bruce Alberts, Alexander Johnson, Julian Lewis, Martin Raff, Keith Roberts, Peter Walter – Garland Science – 4ªed. Cell Physiology Source Book – Nicholas Sperelakis – Academic press - 4ªed. Biological Physics: with New Art by David Goodsell - Philip Nelson (University of Pennsylvania) - 1ªed. 2013 Agostino, M. (2012). Practical Bioinformatics. Garland Science, 1st edition, USA. Lesk, A.M. (2012). Introduction to Genomics. Oxford University Press, 2nd edition, USA. Lesk, A.M. (2014). Introduction to Bioinformatics. Oxford University Press, 4th edition, USA. Pevzner, P. & Shamir, R. (2011). Bioinformatics for Biologists. Cambridge University Press, 1st edition, UK. Hesper B, Hogeweg P (1970) Bioinformatica: een werkconcept. Kameleon 1(6): 28–29. 38
Notas do Editor
- #3 Introdução ao estudo da biologia de sistemas Variáveis em biologia Redes de interação biológica (regulação gênica e metabólica) Parâmetros, características e princípios operacionais Motivos de rede (network) Teoria matemática de redes Tópicos emergentes em biologia dos sistemas
- #4 Introdução ao estudo da biologia de sistemas Variáveis em biologia Redes de interação biológica (regulação gênica e metabólica) Parâmetros, características e princípios operacionais Motivos de rede (network) Teoria matemática de redes Tópicos emergentes em biologia dos sistemas
- #5 By ‘principles’ here Bernard meant the laws governing the behaviour of the components. The control of the milieu int ́erieur meant not that the individual molecules did anything different from what they would do in non- living systems, but rather that the ensemble behaves in a controlled way, the controls being those that maintain the constancy of the internal environment. How could that be formalized? Could there be a theoretical physiology? Physical scientists had long since used mathematics to formalize their theories. Could that also be done in physiology? Bernard’s answer to this question was ‘yes, but not yet.’ He cautio
- #6 The gene's eye view of life, proposed in Richard Dawkins acclaimed bestseller The Selfish Gene, sees living bodies as mere vehicles for the replication of genetic codes. But in The Music of Life, world renowned physiologist Denis Noble argues that, to truly understand life, we must look beyond the "selfish gene" to consider life on a much wider variety of levels. Life, Noble asserts, is a kind of music, a symphonic interplay between genes, cells, organs, body, and environment. He weaves this musical metaphor throughout this personal and deeply lyrical work, illuminating ideas that might otherwise be daunting to non-scientists. In elegant prose, Noble sets out a cutting-edge alternative to the gene's eye view, offering a radical switch of perception in which genes are seen as prisoners and the organism itself is a complex system of many interacting levels. In his more expansive view, life emerges as a process, the ebb and flow of activity in an intricate web of connections. He introduces readers to the realm of systems biology, a field that has been growing in strength in the past decade. Noble, himself one of the founders of this field, argues modern systems biology may be the view we need to adopt to gain a deeper understanding of the nature of life. Drawing on his experiences in his research on the heartbeat, and on evolutionary biology, development, medicine, philosophy, linguistics, and Chinese culture, Noble presents us with a profound and very modern reflection on the nature of life.
- #7 Informação acumulada durante a evolução ● Transmissão de informação do DNA para RNA e proteínas ➢ ...e consequentemente para processos intra- e intercelulares ● Transmissão de informção.o ambiental para a c.lula ● Interpreta..o de informa..o nos m.ltiplos n.veis biol.gicos
- #10 Imagem do estudo de um gene-proteina..ligaod ao fenotipo Resitenica a miltefosina trasportador? Como é sua expressão
- #11 Conferir aristóteles
- #12 Reduzir texto Envolve a criação e análise de modelos que permitam entender as propriedades emergentes Definição: Propriedades de um sistema que só existem em nível do sistema e que não podem ser deduzidas pela simples adição do comportamento e das propriedades de seus componentes. Depende da integração e análise de conjuntos massivos de dados gerados de múltiplas fontes ascenção de tecnologias de larga escala em biologia – "ômicas"
- #13 A ‘‘top-down’’ approach to biology. Systems biology employs a top-down approach which is broad and integrative, looking at ‘‘net’’ effects in a given biological system in the context of health or disease. Systems biology, therefore, is often described as ‘‘nonhy- pothesis driven.’’ Conversely, traditional laboratory techniques tend to adopt a ‘‘bottom-up’’ approach which (driven by a focused hypothesis) investigates a single DNA, RNA, protein, or metabolite entity, then works back toward physiology or pathology.
- #14 Informação acumulada durante a evolução ● Transmissão de informação do DNA para RNA e proteínas ➢ ...e consequentemente para processos intra- e intercelulares ● Transmissão de informção.o ambiental para a c.lula ● Interpreta..o de informa..o nos m.ltiplos n.veis biol.gicos
- #15 Introdução ao estudo da biologia de sistemas Variáveis em biologia Redes de interação biológica (regulação gênica e metabólica) Parâmetros, características e princípios operacionais Motivos de rede (network) Teoria matemática de redes Tópicos emergentes em biologia dos sistemas
- #16 Incluir uma imagem representativa
- #17 The contribution of genetics and environment to obesity July 2017 British Medical Bulletin 123(1):1-15, David Albuquerque Além de novas metodologias novas questões e perspectivas – impacto sistêmico-global Quais proteínas interagem umas com as outras? E com DNA ou RNA? Quais as variantes genéticas associadas a doenças?
- #18 Introdução ao estudo da biologia de sistemas Variáveis em biologia Redes de interação biológica (regulação gênica e metabólica) Parâmetros, características e princípios operacionais Motivos de rede (network) Teoria matemática de redes Tópicos emergentes em biologia dos sistemas
- #19 episteme /ê/ substantivo femininofilosofia 1. na filosofia grega, esp. no platonismo, o conhecimento verdadeiro, de natureza científica, em oposição à opinião infundada ou irrefletida. 2. no pensamento de Foucault 1926-1984, o paradigma geral segundo o qual se estruturam, em uma determinada época, os múltiplos saberes científicos, que por esta razão compartilham, a despeito de suas especificidades e diferentes objetos, determinadas formas ou características gerais [O surgimento de uma nova episteme estabelece uma drástica ruptura epistemológica que abole a totalidade dos métodos e pressupostos cognitivos anteriores, o que implica uma concepção fragmentária e não evolucionista da história da ciência.].
- #20 The contribution of genetics and environment to obesity July 2017 British Medical Bulletin 123(1):1-15, David Albuquerque
- #21 Omics data processing pipeline. The processing pipelines for three major high-throughput technologies are shown. It is comprised of three distinctive steps: (A) collection step, where the samples are processed and raw data are generated; (B) transformation step, where data are processed, reads mapped and molecules identified; (C) interpretation step, where data are interpreted based on existing knowledge of the corresponding organism. In all cases, quality control (QC) is applied at the end of each stage to ensure high data quality.
- #22 Introdução ao estudo da biologia de sistemas Variáveis em biologia Redes de interação biológica (regulação gênica e metabólica) Parâmetros, características e princípios operacionais Motivos de rede (network) Teoria matemática de redes Tópicos emergentes em biologia dos sistemas
- #23 O ritmo de sequenciamento de genomas cresce de maneira exponencial – muitos dados Como arquivar? Como outros grupos de pesquisa podem ter acesso ao dados? Compartilhar a informação Anotação das informações e características
- #24 O ritmo de sequenciamento de genomas cresce de maneira exponencial – muitos dados Como arquivar? Como outros grupos de pesquisa podem ter acesso ao dados? Compartilhar a informação Anotação das informações e características
- #25 GenBank currently (late 2012) contains ~150 Gbp (150 billion bp) of information in 160 million sequence files. Only original, experimentally-derived sequences can be submitted to GenBank. It is a redundant database, meaning that a particular sequence can be determined by independent research projects (cloning of a single gene or by genome sequencing projects). GenBank continues to grow at an exponential rate, doubling every 18 months. Presently, the major sources of submitted sequences are genome projects (complete sequencing of the full genetic material of an organism). Up to now, more than a thousand genomes have been sequenced, including our own genome. The Human Genome Project (www.ornl.gov/Human_Genome), i.e. the sequencing of the 3.2-Gbp human haploid genome (the 23 chromosomes) was finished in 2003. More precisely, only the gene-rich euchromatin region of the chromosomes (~90%) were sequenced because the highly repetitive so-called constitutive heterochromatin (around the centromere and the telomeres of the chromosomes) cannot be cloned. The human genome sequence, and in fact most of the genome sequences, are freely available in GenBank and in other databases (e.g. Ensemble, GenCard). GenBank is an annotated database, i.e. the sequences are supplemented with explanations or commentaries on its information content (including the coding region, the source of the sequence, and related publications). Nucleic acid sequences and any analysis derived from those sequences can be published only after they have been deposited in a freely accessible database. The main page of NCBI is shown in Figure 11.2, while a sequence entry is shown in Figure 11.3. An online example of a sequence record (that of the human hemoglobin beta chain) is accessible here. UniProt (uniprot.org) is an annotated, non-redundant amino acid sequence database that actually consists of two sub-databases. The Swissprot division contains only experimentally validated and manually curated (annotated) protein sequences together with references to scientific publications (currently it contains more than 200 million amino acid residues in more than 500,000 annotated sequence files), while the TrEMBL division contains automatically translated sequences (currently more than 8 billion amino acid residues in approximately 24 million sequence files) from the EMBL nucleic acid database. Annotations of UniProt files include alternative versions of the particular sequence (alternatively spliced isoforms), other sequence variations (polymorphisms, mutations, sequence conflicts), information on the protein family to which the sequence belongs, structural and functional elements (motifs) of the polypeptide sequence, posttranslational modifications, cross-references to other databases (nucleotide sequence, structural and secondary databases) and, finally, literature references. An important part of the annotation is the so-called Gene Ontology (GO), a standardised vocabulary of the gene product across species and databases. It covers three attributes of the protein: the cellular component is the biological localisation of the protein (the parts of a cell or extracellular environment); the molecular function describes the elementary activities at the molecular level, e.g. binding or catalysis; and finally the biological process, functions in integrated living units: cells, tissues, organs, and organisms. An example UniProt file is shown in Figure 11.5 and Figure 11.6 (human skeletal muscle α-actin with accession code P68133). Protein sequences are referred to using their accession number (six alphanumeric characters) in research publications. The reader is encouraged to read the following short tutorial about the use of the UniProt database.
- #26 Currently the RNAcentral Consortium is formed by 44 Expert Databases, 31 of which have already been imported into RNAcentral. https://rnacentral.org/expert-databases
- #27 Introdução ao estudo da biologia de sistemas Variáveis em biologia Redes de interação biológica (regulação gênica e metabólica) Parâmetros, características e princípios operacionais Motivos de rede (network) Teoria matemática de redes Tópicos emergentes em biologia dos sistemas
- #28 Network - string
- #29 Deixar um ou dois exemplos!!!!
- #30 Network – string Co‐expression network of metabolically related differentially expressed genes (DEGs). (a) Co‐expression network of downregulated metabolically related DEGs presented by nodes and edge by analyzer of cytoscape. The deeper the blue and the larger the node indicates more proteins that could interact with this node, while the deeper the yellow and the smaller the node indicates less protein interactors. (b) The exact number of co‐expression degree numbers for the 12 DEGs, which are associated with both lipid and protein/amino acid metabolism.
- #31 https://www.kegg.jp/kegg-bin/highlight_pathway?scale=1.0&map=map05140&keyword=tlr
- #32 Introdução ao estudo da biologia de sistemas Variáveis em biologia Redes de interação biológica (regulação gênica e metabólica) Parâmetros, características e princípios operacionais Motivos de rede (network) Teoria matemática de redes Tópicos emergentes em biologia dos sistemas
- #33 http://biosignal.med.upatras.gr/wordpress/blog/systems-biology
- #34 associate with drug sensitivity/resistance, and highlight the importance of tissue lineage in mediating drug response. Logic-based modeling uncovers combinations of alterations that sensitize to drugs, while machine learning demonstrates the relative importance of different data types in predicting drug response. Our analysis and datasets are rich resources to link genotypes with cellular phenotypes and to identify therapeutic options for selected cancer sub-populations.
- #35 Integrative modeling. Overview of sub-topics in integrative modeling of proteogenomic data. A, Clustering techniques illustrating a schematic of multi-omic hierarchical clustering analysis resulting in the identification of two subtypes, B, Predictive modeling for disease diagnosis, prognosis, drug response and drug toxicity using multiple data modalities and, C, proteogenomic pathway and network modeling, including informing network composition and pathway and GO term enrichment
- #36 Integrative modeling. Overview of sub-topics in integrative modeling of proteogenomic data. A, Clustering techniques illustrating a schematic of multi-omic hierarchical clustering analysis resulting in the identification of two subtypes, B, Predictive modeling for disease diagnosis, prognosis, drug response and drug toxicity using multiple data modalities and, C, proteogenomic pathway and network modeling, including informing network composition and pathway and GO term enrichment
- #37 Integrative modeling. Overview of sub-topics in integrative modeling of proteogenomic data. A, Clustering techniques illustrating a schematic of multi-omic hierarchical clustering analysis resulting in the identification of two subtypes, B, Predictive modeling for disease diagnosis, prognosis, drug response and drug toxicity using multiple data modalities and, C, proteogenomic pathway and network modeling, including informing network composition and pathway and GO term enrichment