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Bifosfonatos e osteonecrose
Os bifosfonatos são medicamentos utilizados no
 tratamento de pacientes portadores de diversos
estados fisiopatológicos com o objetivo de limitar a
                 reabsorção óssea.

A osteonecrose, principalmente percebida nos ossos
    maxilares, tem sido um dos efeitos colaterais
            marcantes desta medicação.
Em 2003, Marx e Stern (1) publicaram a descrição desta
osteonecrose medicamentosa: “exposições ósseas que
   não cicatrizavam e pioravam quando se realizava
  procedimento cirúrgico para recobrimento ósseo,
   aumentando a área descoberta”. Todos casos em
  paciente que estavam sendo tratados de tumores
    ósseos com medicação contendo bifosfonatos.
(1) Marx RE, Stern D, editors. Oral and maxillofacial pathology: a radionale for diagnosis
and treatment, 2003.
Bifosfonatos e osteonecrose
O alendronato, o residronato e o ibandronato são os
        bifosfonatos para tratamento de osteopenias e
                         osteoporose.




(apresentar vídeos)
São os bifosfonatos utilizados
                  para estabilizar a osteólise
                decorrentes de vários tumores
               ósseos malignos e para reduzir a
Zoledronato     hipercalcemia relacionadas as
                   alterações metabólicas
                   provocadas por tumores
                          malignos.
              Pamidronato
O etiodronato, o risedronato e o tiludronato são os
bifosfonatos para tratamento de escolha na Doença de
                         Paget
Outras doenças tratadas com bifosfonatos:

       1. Osteogênese imperfeita;
          2. Displasia fibrosa;
         3. Osteoporose juvenil;
         4. Doença de Gaucher;
 5. Osteoporose induzida por esteróides.
Em 1960, foi descrito, pela primeira vez, que os
bifosfonatos podiam inibir a reabsorção óssea (1)
Dificilmente hidrolisado




                                                              Facilmente hidrolisado
                           bifosfonato   pirofosfato
                                                 (1) Castro et al, 2004.
Os agentes
bifosfonatos que
   não contêm
 nitrogênio, não
      geram
  osteonecrose
 (Boraks, 2010)
Nome
   Nome Genérico                               Via        (FDA)1           Indicações
                           Comercial
Alendronato de sódio        Fosamax            Oral        1995           Osteoporose
Alendronato de sódio
plus vitamina D         Fosamax Plus D         Oral        2005           Osteoporose

                                                                       Doença de Paget,
                                                                       prevenção e
 Etidronato de sódio        Didronel           Oral         1977
                                                                       tratamento de
                                                                       ossificação ectópica
                                           Oral e
Ibandronato de sódio        Bonviva                        2003           Osteoporose
                                           Intravenoso

Quadro 1. lista de bifosfonatos aprovados para uso clínico pelo FDA.
(1) Aprovação pela FDA para uso clínico.
Fonte: adaptado de Sarin et al (2008) .
Nome
Nome Genérico                             Via        (FDA)1            Indicações
                      Comercial
                                                                Hipercalcemia maligna,
                                                                mieloma múltiplo e
  Pamidronato           Aredia        Intravenoso      1991     metástases,
                                                                Ósseas de câncer de
                                                                mama, próstata e pulmão
                                                                Osteoporose pós-
 Residronato de
                                                                menopausa, osteoporose
 sódio                 Actonel           Oral          1998
                                                                induzida por corticóide,
                                                                Doença de Paget

Quadro 2. lista de bifosfonatos aprovados para uso clínico pelo FDA.
(1) Aprovação pela FDA para uso clínico.
Fonte: adaptado de Sarin et al (2008) .
Nome
Nome Genérico                             Via         (FDA)1             Indicações
                      Comercial
 Risedronato de
 sódio plus          Actonel com                                 Prevenção e tratamento
                                          Oral         2005
 carbonato de        cálcio                                      pós-menopausa
 cálcio
 Tiludronato de
 sódio                  Skelid            Oral         1997            Doença de Paget

                                                                Hipercalcemia maligna,
                                                                mieloma múltiplo e
Ácido zoledrônico      Zometa         Intravenoso      2001     metástases ósseasn de
                                                                câncer de próstata, mama
                                                                e pulmão

Quadro 3. lista de bifosfonatos aprovados para uso clínico pelo FDA.
(1) Aprovação pela FDA para uso clínico.
Fonte: adaptado de Sarin et al (2008) .
Os BFs acumulam-se por longo período dentro da
                 matriz óssea.
 Durante a reabsorção óssea os BFs são liberados do
     osso e podem ser reincorporados em osso
    recentemente formado ou fagocitado pelos
                   osteoclastos.
Os BFs, dentro dos osteoclastos, causam mudanças no
   citoesqueleto causam a perda da capacidade de
                  reabsorver osso.
Após uma administração, por longo
      período, a incapacidade dos osteoclastos
         reabsorverem osso faz com que os
          osteoblastos e osteócitos morram
        deixando uma matriz acelular no osso
      com degeneração dos capilares, perda de
            vascularização e aumento da
             suscetibilidade de fraturas.
“osso velho” não é removido – osteócito é lisado –
ocorre hipermineralização – esclerose da cortical -
              fratura (Boraks, 2010)
A osteonecrose é uma condição clínica caracterizada
pela necrose do osso, resultante de fatores sistêmicos e
 locais que comprometem a vascularização óssea (Neto
                    HDM et al, 2007)

  A osteonecrose induzida por uso de BFs de uso oral
    difere da osteonecrose induzida por BFs de uso
                     intravenoso.
1. Via Oral exige um período longo de tempo antes que
                   o osso seja exposto;

  2. Via oral manisfesta exposição óssea com menor
     frequência e os sintomas são menos intensos.




                                          ¹Scarpa et al, 2010
Estudo de 143 pacientes com osteonecrose por BFs de
 Uso Oral, Pamidronato e Zoledronato (Mehrotra, 2006)
     Tempo estimado do aparecimento clínico da
osteonecrose foi de 54, 36 e 16 meses respectivamente.

O risco de desenvolver a osteonecrose por uso dos BFs
de Uso Oral, embora seja pequeno, parece aumentar
 quando o uso dos BFs execede 3 anos (AAMOS, 2007)
A presença de sinais clínicos, como a exposição de osso
   necrosado, varia de 9 meses a 3 anos e pode estar
                      associada a:

                           • Quadros dolorosos;
                              • Mobilidade
                                 dentária;
                               • Fístulas.
1. Tipos de bifosfonatos;

                 2. Tempo de terapia;

3. Fatores agressores locais, demográficos e sistêmicos;
                       3.outros.


                                             ¹Scarpa et al, 2010
Estágio I – com osso necrótico
   exposto, assintomático, sem infecção. (tratamento)
 Estágio II – com osso necrótico exposto com infecção
evidenciada pela dor e eritema com ou sem drenagem
                  purulenta. (tratamento)
Estágio III – com osso necrótico exposto com infecção,
dor e uma ou mais alterações como: fratura patológica,
       fístula extraoral e/ou osteólise (tratamento)
            (1) AAMOS: American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons.
A osteonecrose associada ao uso de BFs tem sido
 explicada por diversas teorias. (Scarpa et al, 2010).

    1. Os ossos da maxila e da mandíbula tem alta
suscetibilidade à osteonecrose por uso dos BFs já que
       estes medicamentos se acumulam, quase
 exclusivamente, em ossos que tem alta atividade de
                    remodelação.
2. A mucosa oral fina que reveste os ossos maxilares e
 mandibulares podem ser facilmente traumatizadas
    durante procedimentos cirúrgicos permitindo a
                    osteonecrose.
Exposição óssea em paciente associada ao uso de panidronato de
       sódio intravenoso (Aredia). (Scarpa LC, et al, 2010)
Bifosfonatos e osteonecrose
3. Outros autores (Sarin J et al, 2008) sugerem que os BFs
   inibem a ação dos osteoclastos interrompendo a
 remodelação óssea e inibem o fator de crescimento
   endotelial vascular (VEGF) e a formação de novos
                        capilares.
1. Tratamento atual ou precedente com BFs;
 2. Osso exposto na região maxilofacial que
     persiste por mais de oito semanas;

                                 3. Nenhuma história de
                               radioterapia precedente na
                                   região maxilofacial.

       (1) AAMOS: American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons.
1. Exame bucal completo e IHB;
   2. Tratamento periodontal e realização de todos
             procedimentos invasivos;
   3. Endodontia em dentes com grandes destruições
                     coronárias;
4. Exodontia dos dentes com polpa exposta e incerteza
 quanto ao sucesso do tratamento endodôntico e dos
  dentes com grande comprometimento periodontal.
O início da terapia com BFs deve ser adiada para,
    pelo menos, um mês após a realização dos
     procedimentos invasivos para adequada
 cicatrização óssea e requer a antibioticoterapia
            profilática (AAMOS, 2007).
1. Exame clínico bucal periódico;
    2. Solicitação de radiografias periapicais;
3. Tratamento paliativo evitando os procedimentos
                     cruentos;
            4. Profilaxia periodontal.
 Todos procedimentos devem ser precedidos de
enxágues com antissépticos e antibioticoterapia.
Estágio I (classificação) – clorexidina à 0,12% e
acompanhamento clínico periódico de um a dois meses.

      Estágio II (classificação) – clorexidina à 0,12% +
 antibioticoterapia como penicilinas, controle da dor,
 debridamento superficial para aliviar a irritação dos
  tecidos moles e sequestrotomia pouco traumática .
Estágio III (classificação) – clorexidina à 0,12% +
antibióticoterapia + analgésicos seguidos de
      debridamento e sequestrotomia.
- Doxicilina 100 mg – 1x/dia;
         - Levofloxacin 500 mg – 1x/dia;
         - Peniciliva V 500 mg – 4xs/dia;

         - Eritromicina 400 mg – 3xs/dia.
Pode-se associar Metronidazol 500 mg 3xs/dia pelo
          período máximo de dez dias.
1.Quanto a relação entre a osteonecrose e o uso dos
                        BFs;

     2. Quanto os BFs de uso oral e intravenoso;

  3. Quanto a conduta clínica frente os pacientes que
                     usam BFs;

4. Quanto ao tratamento da osteonecrose em pacientes
                que fazem uso de BFs.
1. AAMOS Position Paper. American Association of Oral and Maxillofacial
Surgeons position paper on biphosphonate-related osteonecrosis of the jaw. J
Oral Maxillofac Surg 2007, 63:369-76.
2. Boraks S. Medicina Bucal: tratamento clínico-cirúrgico das doenças
bucomaxilofaciais. São Paulo: Artes Médicas; 2010.
3. Castro LF, Silva ATA, Chung MC, Ferreira AG, Ferreira EI. Bifosfonatos como
transportadores osteotrópicos no planejamento de fármacos dirigidos. Quim
Nova 2004; 27:456-60.
4. Marx RE, Stern D, editors. Oral and maxillofacial pathology: a radionale for
diagnosis and treatment. Illinois: Quintessence Books; 2003.
5. Marx RE. Oral and intravenous bisphosphonate – induced osteonecrosis of the
jaws: history, etiology, prevention and treatment. Illinois: Quintessence Books;
2006.
6. Mehrotra B, Ruggiero             S. Biphosphonate complications including
osteonecrosis of the jaw. American Society of Hematology 2006; 515:536-60.
7. Neto HDM, Lisboa RD, Ortega RL, Mazzonetto R. Osteonecrose mandibular
após terapia por implantes osseointegrados decorrente do uso de bifosfonato:
revisão de literatura e relato de caso, Implantnews 2007; 4:427-30.
8. Scarpa LC, Arantes DCB, Lacerda JCT, Leite LCM,. Osteonecrose nos ossos da
maxila e da mandíbula associados ao suso de bifosfonatos de sódio. Revista
Brasileira de Pesquisa em Saúde 2010; 12(1):86-92.
9. Sarin J, DeRossi SS, Akyntoye. Updates on biphosphonates and pothencial
pathobiology of biphosphonate-induced jaw osteonecrosis. Oral Diseases 2008;
14:277-85.

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Bifosfonatos e osteonecrose

  • 2. Os bifosfonatos são medicamentos utilizados no tratamento de pacientes portadores de diversos estados fisiopatológicos com o objetivo de limitar a reabsorção óssea. A osteonecrose, principalmente percebida nos ossos maxilares, tem sido um dos efeitos colaterais marcantes desta medicação.
  • 3. Em 2003, Marx e Stern (1) publicaram a descrição desta osteonecrose medicamentosa: “exposições ósseas que não cicatrizavam e pioravam quando se realizava procedimento cirúrgico para recobrimento ósseo, aumentando a área descoberta”. Todos casos em paciente que estavam sendo tratados de tumores ósseos com medicação contendo bifosfonatos. (1) Marx RE, Stern D, editors. Oral and maxillofacial pathology: a radionale for diagnosis and treatment, 2003.
  • 5. O alendronato, o residronato e o ibandronato são os bifosfonatos para tratamento de osteopenias e osteoporose. (apresentar vídeos)
  • 6. São os bifosfonatos utilizados para estabilizar a osteólise decorrentes de vários tumores ósseos malignos e para reduzir a Zoledronato hipercalcemia relacionadas as alterações metabólicas provocadas por tumores malignos. Pamidronato
  • 7. O etiodronato, o risedronato e o tiludronato são os bifosfonatos para tratamento de escolha na Doença de Paget
  • 8. Outras doenças tratadas com bifosfonatos: 1. Osteogênese imperfeita; 2. Displasia fibrosa; 3. Osteoporose juvenil; 4. Doença de Gaucher; 5. Osteoporose induzida por esteróides.
  • 9. Em 1960, foi descrito, pela primeira vez, que os bifosfonatos podiam inibir a reabsorção óssea (1) Dificilmente hidrolisado Facilmente hidrolisado bifosfonato pirofosfato (1) Castro et al, 2004.
  • 10. Os agentes bifosfonatos que não contêm nitrogênio, não geram osteonecrose (Boraks, 2010)
  • 11. Nome Nome Genérico Via (FDA)1 Indicações Comercial Alendronato de sódio Fosamax Oral 1995 Osteoporose Alendronato de sódio plus vitamina D Fosamax Plus D Oral 2005 Osteoporose Doença de Paget, prevenção e Etidronato de sódio Didronel Oral 1977 tratamento de ossificação ectópica Oral e Ibandronato de sódio Bonviva 2003 Osteoporose Intravenoso Quadro 1. lista de bifosfonatos aprovados para uso clínico pelo FDA. (1) Aprovação pela FDA para uso clínico. Fonte: adaptado de Sarin et al (2008) .
  • 12. Nome Nome Genérico Via (FDA)1 Indicações Comercial Hipercalcemia maligna, mieloma múltiplo e Pamidronato Aredia Intravenoso 1991 metástases, Ósseas de câncer de mama, próstata e pulmão Osteoporose pós- Residronato de menopausa, osteoporose sódio Actonel Oral 1998 induzida por corticóide, Doença de Paget Quadro 2. lista de bifosfonatos aprovados para uso clínico pelo FDA. (1) Aprovação pela FDA para uso clínico. Fonte: adaptado de Sarin et al (2008) .
  • 13. Nome Nome Genérico Via (FDA)1 Indicações Comercial Risedronato de sódio plus Actonel com Prevenção e tratamento Oral 2005 carbonato de cálcio pós-menopausa cálcio Tiludronato de sódio Skelid Oral 1997 Doença de Paget Hipercalcemia maligna, mieloma múltiplo e Ácido zoledrônico Zometa Intravenoso 2001 metástases ósseasn de câncer de próstata, mama e pulmão Quadro 3. lista de bifosfonatos aprovados para uso clínico pelo FDA. (1) Aprovação pela FDA para uso clínico. Fonte: adaptado de Sarin et al (2008) .
  • 14. Os BFs acumulam-se por longo período dentro da matriz óssea. Durante a reabsorção óssea os BFs são liberados do osso e podem ser reincorporados em osso recentemente formado ou fagocitado pelos osteoclastos. Os BFs, dentro dos osteoclastos, causam mudanças no citoesqueleto causam a perda da capacidade de reabsorver osso.
  • 15. Após uma administração, por longo período, a incapacidade dos osteoclastos reabsorverem osso faz com que os osteoblastos e osteócitos morram deixando uma matriz acelular no osso com degeneração dos capilares, perda de vascularização e aumento da suscetibilidade de fraturas. “osso velho” não é removido – osteócito é lisado – ocorre hipermineralização – esclerose da cortical - fratura (Boraks, 2010)
  • 16. A osteonecrose é uma condição clínica caracterizada pela necrose do osso, resultante de fatores sistêmicos e locais que comprometem a vascularização óssea (Neto HDM et al, 2007) A osteonecrose induzida por uso de BFs de uso oral difere da osteonecrose induzida por BFs de uso intravenoso.
  • 17. 1. Via Oral exige um período longo de tempo antes que o osso seja exposto; 2. Via oral manisfesta exposição óssea com menor frequência e os sintomas são menos intensos. ¹Scarpa et al, 2010
  • 18. Estudo de 143 pacientes com osteonecrose por BFs de Uso Oral, Pamidronato e Zoledronato (Mehrotra, 2006) Tempo estimado do aparecimento clínico da osteonecrose foi de 54, 36 e 16 meses respectivamente. O risco de desenvolver a osteonecrose por uso dos BFs de Uso Oral, embora seja pequeno, parece aumentar quando o uso dos BFs execede 3 anos (AAMOS, 2007)
  • 19. A presença de sinais clínicos, como a exposição de osso necrosado, varia de 9 meses a 3 anos e pode estar associada a: • Quadros dolorosos; • Mobilidade dentária; • Fístulas.
  • 20. 1. Tipos de bifosfonatos; 2. Tempo de terapia; 3. Fatores agressores locais, demográficos e sistêmicos; 3.outros. ¹Scarpa et al, 2010
  • 21. Estágio I – com osso necrótico exposto, assintomático, sem infecção. (tratamento) Estágio II – com osso necrótico exposto com infecção evidenciada pela dor e eritema com ou sem drenagem purulenta. (tratamento) Estágio III – com osso necrótico exposto com infecção, dor e uma ou mais alterações como: fratura patológica, fístula extraoral e/ou osteólise (tratamento) (1) AAMOS: American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons.
  • 22. A osteonecrose associada ao uso de BFs tem sido explicada por diversas teorias. (Scarpa et al, 2010). 1. Os ossos da maxila e da mandíbula tem alta suscetibilidade à osteonecrose por uso dos BFs já que estes medicamentos se acumulam, quase exclusivamente, em ossos que tem alta atividade de remodelação.
  • 23. 2. A mucosa oral fina que reveste os ossos maxilares e mandibulares podem ser facilmente traumatizadas durante procedimentos cirúrgicos permitindo a osteonecrose.
  • 24. Exposição óssea em paciente associada ao uso de panidronato de sódio intravenoso (Aredia). (Scarpa LC, et al, 2010)
  • 26. 3. Outros autores (Sarin J et al, 2008) sugerem que os BFs inibem a ação dos osteoclastos interrompendo a remodelação óssea e inibem o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e a formação de novos capilares.
  • 27. 1. Tratamento atual ou precedente com BFs; 2. Osso exposto na região maxilofacial que persiste por mais de oito semanas; 3. Nenhuma história de radioterapia precedente na região maxilofacial. (1) AAMOS: American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons.
  • 28. 1. Exame bucal completo e IHB; 2. Tratamento periodontal e realização de todos procedimentos invasivos; 3. Endodontia em dentes com grandes destruições coronárias; 4. Exodontia dos dentes com polpa exposta e incerteza quanto ao sucesso do tratamento endodôntico e dos dentes com grande comprometimento periodontal.
  • 29. O início da terapia com BFs deve ser adiada para, pelo menos, um mês após a realização dos procedimentos invasivos para adequada cicatrização óssea e requer a antibioticoterapia profilática (AAMOS, 2007).
  • 30. 1. Exame clínico bucal periódico; 2. Solicitação de radiografias periapicais; 3. Tratamento paliativo evitando os procedimentos cruentos; 4. Profilaxia periodontal. Todos procedimentos devem ser precedidos de enxágues com antissépticos e antibioticoterapia.
  • 31. Estágio I (classificação) – clorexidina à 0,12% e acompanhamento clínico periódico de um a dois meses. Estágio II (classificação) – clorexidina à 0,12% + antibioticoterapia como penicilinas, controle da dor, debridamento superficial para aliviar a irritação dos tecidos moles e sequestrotomia pouco traumática .
  • 32. Estágio III (classificação) – clorexidina à 0,12% + antibióticoterapia + analgésicos seguidos de debridamento e sequestrotomia.
  • 33. - Doxicilina 100 mg – 1x/dia; - Levofloxacin 500 mg – 1x/dia; - Peniciliva V 500 mg – 4xs/dia; - Eritromicina 400 mg – 3xs/dia. Pode-se associar Metronidazol 500 mg 3xs/dia pelo período máximo de dez dias.
  • 34. 1.Quanto a relação entre a osteonecrose e o uso dos BFs; 2. Quanto os BFs de uso oral e intravenoso; 3. Quanto a conduta clínica frente os pacientes que usam BFs; 4. Quanto ao tratamento da osteonecrose em pacientes que fazem uso de BFs.
  • 35. 1. AAMOS Position Paper. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on biphosphonate-related osteonecrosis of the jaw. J Oral Maxillofac Surg 2007, 63:369-76. 2. Boraks S. Medicina Bucal: tratamento clínico-cirúrgico das doenças bucomaxilofaciais. São Paulo: Artes Médicas; 2010. 3. Castro LF, Silva ATA, Chung MC, Ferreira AG, Ferreira EI. Bifosfonatos como transportadores osteotrópicos no planejamento de fármacos dirigidos. Quim Nova 2004; 27:456-60. 4. Marx RE, Stern D, editors. Oral and maxillofacial pathology: a radionale for diagnosis and treatment. Illinois: Quintessence Books; 2003. 5. Marx RE. Oral and intravenous bisphosphonate – induced osteonecrosis of the jaws: history, etiology, prevention and treatment. Illinois: Quintessence Books; 2006.
  • 36. 6. Mehrotra B, Ruggiero S. Biphosphonate complications including osteonecrosis of the jaw. American Society of Hematology 2006; 515:536-60. 7. Neto HDM, Lisboa RD, Ortega RL, Mazzonetto R. Osteonecrose mandibular após terapia por implantes osseointegrados decorrente do uso de bifosfonato: revisão de literatura e relato de caso, Implantnews 2007; 4:427-30. 8. Scarpa LC, Arantes DCB, Lacerda JCT, Leite LCM,. Osteonecrose nos ossos da maxila e da mandíbula associados ao suso de bifosfonatos de sódio. Revista Brasileira de Pesquisa em Saúde 2010; 12(1):86-92. 9. Sarin J, DeRossi SS, Akyntoye. Updates on biphosphonates and pothencial pathobiology of biphosphonate-induced jaw osteonecrosis. Oral Diseases 2008; 14:277-85.