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N Engl J Med. 2007 May 3;356(18):1809-22.
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• Osteoblastos: ↑replicação, ↓apopotose
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 Pretendem-se selectivos e reversíveis
Clin Pharmacol Ther. 2008 Jan;83(1):172-6. Epub 2007 Dec 12. Review.
CONCLUSÃOCONCLUSÃO
ConclusãoConclusão
Cálcio e vit. D são sempre terapêutica adjuvante
◦ O medicamento mais prescrito, no passado, em Portugal era a calcitonina.
◦ Os estrogénios eram empiricamente os mais utilizados.
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  • 2. OsteoporoseOsteoporose Fragilidade óssea Densidade Óssea Qualidade Óssea Turn-over Micro-arquitectura óssea Microfracturas Mineralização Fracturas J Manag Care Pharm. 2006;12:S4-S9
  • 3. Menopausa dos Estrogénios séricos dos níveis de IL-1, IL-6 e TNF da expressão de RANK e RANKL da actividade dos osteoclastos OsteoporoseOsteoporose Kumar, V., Abbas, A.K., Fausto, N. Robbins and Cotran Patologic Basis of Disease, 7th ed.2005 Factores Genéticos Nutrição Actividade Física Pico de Massa ÓsseaPico de Massa Óssea Envelhecimento  da replicação dos osteoprogenitores  da actividade de síntese dos osteoblastos  da actividade biológica dos factores de crescimento  da actividade física Calcitriol PTH Estrogénios
  • 4. Regulação hormonal (PTH, calcitriol, calcitonina) Absorção intestinal Excreção renal Reservas a nível ósseo Goodman & Gilman’s Manual of Pharmacology and Therapeutics, McGraw Hill, 2008 Calcitonina (acções contrárias às da PTH) Fisiologia do OssoFisiologia do Osso
  • 5. Citocinas Factores de Crescimento Mecanismo dos EstrogéniosMecanismo dos Estrogénios Goodman & Gilman’s Manual of Pharmacology and Therapeutics, McGraw Hill, 2008 Adaptado de: N Engl J Med. 2007 Aug 30;357(9):905-16. Review. Estrogénios Inibição Estimulação Acção Directa Acção Indirecta
  • 6. PREVENÇÃO EPREVENÇÃO E TRATAMENTO DATRATAMENTO DA OSTEOPOROSEOSTEOPOROSE
  • 7. Fármacos Anti- reabsorção Fármacos Anabólicos Osteoblasto Osteoclasto Bifosfonatos Calcitonina Estrogénios Ranelato de Estrôncio SERMs Teriparatida Diminuição da reabsorção óssea Estimulação da formação de osso Prevenção e Tratamento daPrevenção e Tratamento da OsteoporoseOsteoporose
  • 8.  Reduz a perda de massa óssea  Inibe a remodelação do osso Formas de administração: Oral Reacções adversas: Perturbações GI Calcior® , Calcitab® , Natecal® , Calcioral® , Salusif®  Aumenta a absorção intestinal de cálcio  Inibe a remodelação óssea  Aumenta a densidade óssea Forma de administração: Oral Rocaltrol® CálcioCálcio Vitamina DVitamina D
  • 9. EstrogéniosEstrogénios  Atenuamento dos sintomas menopáusicos  Estradiol, estrona, estrogénios esterificados, mestranol??????????  Inibem a reabsorção óssea  Aumentam a massa óssea  Forma de administração: ◦ Oral ◦ Transdérmica Harrison’s Principles of Internal Medicine, 16th ed. McGraw-Hill, 2005
  • 10. SERMsSERMs Selective Estrogen Receptor ModulatorsSelective Estrogen Receptor Modulators Inibição da reabsorção óssea Raloxifeno – Prevenção e tratamento da osteoporose – Agonista do receptor de estrogénios no osso – Anti-estrogénio na mama – Aumento modesto da densidade óssea  Evista® , Optruma® Raloxifeno Efeitos adversos: afrontamentos, náuseas, trombose venosa profunda. Efeitos adversos: afrontamentos, náuseas, trombose venosa profunda.
  • 11. BifosfonatosBifosfonatos  Inibidores da reabsorção óssea  Particular afinidade de integração no osso em remodelação  Farmacocinética: ◦ Fraca absorção quando administrados oralmente ◦ Baixa biodisponibilidade ◦ Administrados com um copo cheio de água e em jejum, pelo menos 30 minutos antes do pequeno-almoço. Alendronato Risedronato Ibandronato
  • 12. Bifosfonatos  Contra-Indicações ◦ Disturbios da motilidade do esófago ◦ úlcera peptica  Efeitos Adversos (via oral) ◦ Úlcera esofágica, osteonecrose da mandíbula
  • 13. BifosfonatosBifosfonatos (BPs) –(BPs) – mecanismo de acçãomecanismo de acção Análogos do pirofosfato Ligação aos cristais de hidroxiapatite ósseos Efeitos inibitórios nos osteoclastos BPs não nitrogenosos BPs nitrogenosos Alendronate Risedronato Ibandronato Zoledronate
  • 14. BifosfonatosBifosfonatos (BPs) –(BPs) – mecanismo de acçãomecanismo de acção BPs nitrogenosos Ligação e inibição da farnesil difosfato sintase (FPPS) Annals of the New York Aacademy os Sciences, 2007 Nov;1117:209-57
  • 15. BifosfonatosBifosfonatos (BPs) –(BPs) – mecanismo de acçãomecanismo de acção Annals of the New York Aacademy os Sciences, 2007 Nov;1117:209-57
  • 16. BifosfonatosBifosfonatos (BPs) –(BPs) – mecanismo de acçãomecanismo de acção BPs nitrogenosos Farnesil-PP sintase Outro eventual mecanismo: prevenção da apoptose dos osteócitos lípidos isoprenoides Modificação pós-translaccional de pequenas proteínas de ligação ao GTP Essenciais à função osteoclástica
  • 17. DM Black et al: Lancet 348:1535, 1996 Proporção de mulheres com fracturas (%)Proporção de mulheres com fracturas (%)
  • 18. ZoledronatoZoledronato Bifosfonato injectável de 3ª geração Maior afinidade para o tecido ósseo • Acção prolongada (vantagem)  5 mg/ano, durante 3anos, em mulheres pós-menopicas N Engl J Med. 2007 May 3;356(18):1809-22.
  • 19. N Engl J Med. 2007 May 3;356(18):1809-22. ZoledronatoZoledronato
  • 20. TeriparatidaTeriparatida  PTH humana recombinante  FDA: Novembro 2002 • Osteoblastos: ↑replicação, ↓apopotose  ↑ resistência óssea • Indicada em casos graves/moderados: não deve exceder os 2 anos de terapêutica
  • 22. DenosumabDenosumab Anticorpo monoclonal humano • Alvo: RANKL Mecanismo de acção semelhante à osteoprotegerina (fisiológica)  Aumento significativo da Densidade Mineral Óssea (DMO)  Fase III de ensaio clínico Denosumab
  • 23. DenosumabDenosumab Arthritis Res Ther. 2007;9 Suppl 1:S3. Placebo Denosumab Alendronato
  • 24. Inibidores da Catepsina K (ICKs)Inibidores da Catepsina K (ICKs)  Catepsina K: expressa nos osteoclastos • Degradação de componentes da matriz óssea • Em estudo ex. Odanacatib (fase III) , Balicatib  Pretendem-se selectivos e reversíveis Clin Pharmacol Ther. 2008 Jan;83(1):172-6. Epub 2007 Dec 12. Review.
  • 26. ConclusãoConclusão Cálcio e vit. D são sempre terapêutica adjuvante ◦ O medicamento mais prescrito, no passado, em Portugal era a calcitonina. ◦ Os estrogénios eram empiricamente os mais utilizados. Fármacos de 1ª linha: SERMs e bifosfonatos. Fármacos promissores: ◦ Zoledronato ◦ Denosumab ◦ ICKs

Notas do Editor

  1. Boa tarde! O nosso trabalho é sobre a Farmacologia da Osteoporose Pós-Menopáusica.
  2. A osteoporose é uma doença muito prevalente Caracterizada de forma geral pela diminuição da força óssea O que predispõe a fracturas Isto ocorre quer devido à diminuição da densidade óssea, quer pela diminuição da qualidade óssea. Como a qualidade óssea é medida por biópsia (método invasivo), é mais usado a medição pela _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
  3. Ao longo da vida, vários factores afectam a massa óssea. A menopausa, pela diminuição dos estrogénios e aumento dos factores que promovem a degradação óssea, e o envelhecimento reduzem a massa óssea, potenciando a osteoporose. Para compreender a acção dos fármacos, é essencial compreender-se o modo de acção das principais hormonas do metabolismo ósseo: calcitriol, PTH, calcitonina, estrogénios,…
  4. O cálcio existe no nosso organismo em 3 formas, sendo que a forma ionizada é aquela que está sujeita à regulação hormonal Potenciando a reabsorção óssea, a PTH e o calcitriol aumentam a concentração de Cálcio no plasma. O calcitriol é relevante também porque estimula a absorção intestinal de cálcio A calcitonina diminui a reabsorção óssea.
  5. Os estrogénios actuam directa e indirectamente nas células ósseas. Por um lado, inibem directamente os osteoclastos. Por outro, estimulam os osteoblastos que, pela produção de agentes parácrinos, vão inibir os osteoclastos. Debruçando-nos sobre esta interacção… Os osteoblastos produzem o RANKL que, ao interagir com o RANK na superfície dos percursores dos osteoclastos, vão potenciar a sua diferenciação. A ligação da osteoprotegerina ao RANKL causa a sua inactivação. A produção de OPG é estimulada pelos estrogénios e inibida pela PTH.
  6. Então, fármacos anti-reabsorção, que inibam os osteoclastos, serão benéficos por diminuirem a reabsorção óssea. E são igualmente benéficos fármacos anabólicos, que estimulem os osteoblastos a produzirem osso.
  7. O cálcio e a vitD são terapêutica adjuvante importante qualquer que seja a opção farmacológica.
  8. Os estrogénios são de grande utilidade para outros fins terapêuticos No entanto, porque apresentam riscos aumentados de cancro da mama e de DCV e existem outros fármacos com melhores resultados, já não são usados para este fim.
  9. Os SERMs são uma classe de fármacos que actuam nos receptores de estrogénios. São eficazes porque inibem a reabsorção óssea. O mais relevante é o Raloxifeno, que é agonista dos receptores de estrogénios no osso e causa um ligeiro aumento da densidade óssea. Como tem acções anti-estrogénio na mama, diminui o risco de cancro da mama!
  10. Referir baixa adesao à terapeutica São inibidores da reabsorção óssea, com particyular afnidade para o osso em remodelação. É considerado um fármaco de 1ªLinha - Compostos análogos do pirofosfato (um dos constituintes do osso) - Integram-se no osso, ficando retidos durante muito tempo (eventuais efeitos a longo-prazo) - Particular afinidade para osso em remodelação (mecanismo de acção não está totalmente compreendido) Inibidores da reabsorção óssea (fixam-se aos cristais de hidroxiapatite) - inibindo a capacidade de reabsorção dos osteoclastos - induzindo a apoptose dos osteoclastos - reduzindo a diferenciação das células precursoras em osteoclastos adultos First-generation bisphosphonates ( medronate, clodronate, and etidronate ) Second-generation aminobisphosphonates ( e.g.,   alendronate and pamidronate ) Third-generation bisphosphonates ( e.g.,   risedronate and zoledronate ) are up to 10,000 times more potent than first-generation agents. PARA EVITAR OS EFEITOS ADVERSOS GI O DOENTE DEVE PERMANECER COM O TORÁX VERTICAL DURANTE 30 MIN APÓS A TOMA Farmacocinética: Fraca absorção quando administrados oralmente Baixa biodisponibilidade Por isso, estes fármacos devem ser administrados com um copo cheio de água água e em jejum, pelo menos 30 minutos antes do pequeno-almoço.
  11. (dizer quais sao os nao nitrogenosos? )
  12. Proporção de mulheres com fracturas, em % (eixo y). Tempo em meses (eixo x)
  13. Retirar frase ‘’acentuados por..’’
  14. Interacçao medicamentosas: efeitos dimin
  15. 12 meses
  16. Add fase
  17. os pontos pequeninos dao origem ao 2º ponto grande (LOL) -  é verdade mesmo!
  18. Como é menos invasivo, recorre-se à medição da densidade óssea para diagnóstico/ tratamento Para avaliar a densidade óssea, usa-se as medidas de T-Score e Z-Score. - T-score é o número de desvios-padrão em relação à média dos individuos jovens com a mesma raça e o mesmo sexo; - Z-score é o número de desvios-padrão com a mesma raça e sexo e com a mesma idade. Exemplo Para um individuo de 60 anos do sexo feminino, que tenha um Z-score igual a -1, terá um T-score igual a -2,5. A opção terapêutica é feita tendo em conta factores de risco (p.e. fracturas) ou problemas de densidade óssea.