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Pontos de incerteza Necessário determinar a proporção dos achados devidos a variações  técnicas Dados não são uniformes ...
23   instabilidade na expressão de receptores hormonais e her-2 no câncer de mama metastático
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23 instabilidade na expressão de receptores hormonais e her-2 no câncer de mama metastático

  1. 1. Reunião multidisciplinar Instabilidade na expressão de receptores hormonais e HER-2 no câncer de mama metastáticoRodrigo Munhoz – R3 Oncologia Clínica
  2. 2. MHTAC, 65 anosViúva, 2 filhos, empresáriaAntecedentes pessoais: • Menarca aos 14 anos • HTA + SOB em 2005 • Depressão • NefrolitíaseAntecedentes familiares: Pai - Câncer renal
  3. 3. MHTAC, 65 anos2010, Jan - Mastectomia à D + linfadenectomia CDI, GH 2, GN3, comprometimento de 9/22 linfonodos IH: RE pos; RP neg, Her-2 pos 3+2010, mar a Maio – AC adjuvante x 4 ciclos2010, Junho – Reação alérgica ao Docetaxel e paclitaxel. Optou-se porrealizar somente Trastuzumab e RT23/07/10 até março/11 - Trastuzumab a cada 3 semanas + Tamoxifenoadjuvante
  4. 4. MHTAC, 65 anos2011, março – RNM de abdome após US suspeito
  5. 5. MHTAC, 65 anos2011, março – Biópsia guiada por US: CDI metastático IH: RE pos, RP neg, HER-2 neg2011, março a junho - Fulvestranto 500 mg IM, com PD2011, junho a agosto - Capecitabina 2.000 mg/m2 (4.000 mg/dosediária) + Navelbine, com PD hepática.2011, agosto a abril,2012 - Docetaxel com protocolo dedessensibilização, com respsota objetiva por imagem. Interrompidopor resposta máxima.
  6. 6. RNM de abdome após docetaxel entre ago/2011 e abril/2012
  7. 7. MHTAC, 65 anos2012, abril a agosto – Letrozol2012, agosto – Nova progressão hepática
  8. 8. MHTAC, 65 anosEm função de doença restrita ao fígado após 18 meses de doençametastática e 30 meses do diagnóstico, recomendadahepatectomia2012, agosto - hepatectomia segmentar V e VI e nodulectomia desegmento I, sem intercorrências.2012, agosto – AP: CDI metastático IH: RE neg, RP neg, HER-2 negRecebeu alta em bom estado geral no 12º pós-operatório.
  9. 9. MHTAC, 65 anos Biópsia Sítio Tipo RE RP HER-22010, Jan Mama CDI Pos Neg Pos 3+2011, Mar Fígado CDI Pos Neg Neg2012, Ago Fígado CDI Neg Neg Neg
  10. 10. Como interpretar os resultados ? A culpa é do patologista. Provavelmente a paciente tem um segundo tumor primário de mama. Solicitarei uma RNM de mamas com urgência ! A expressão do HER-2 e RH pode variar ao longo da evolução do câncer mama.
  11. 11. Expressão de HER-2 / RH e progressãoHistoricamente: Padrão de expressão de RH e HER-2 no tumor primário Base para direcionamento do tratamento na progressão/recidiva EBCCTG meta-analysis 2005 e 2011 Vogel et al. 2002 Proporção considerável de pacientes com respostas fora do esperado um com mudança no padrão
  12. 12. CA de mama e variação na expressão dereceptores Brennan MJ et al. Am J Surg 1979 - perda de RE é um fenômeno observado na evolução do CA de mama Kuukasjarvi T et al. J Clin Oncol 1996 – perda de expressão de RE na doença metastática se mostrou um fato prognóstico adverso
  13. 13. Estudos retrospectivos Autor Data N Método Alteração Alteração Alteração da Mudança no Expressão RE expressão RP expressão de HER- plano 2 terapêuticoWang 2004 65 IH 34,5% 29,2% 16,0% NIGuarneri 2008 75 IH/FISH 22% 36% 16% NI N->P 12% N->P 8% N->P 13,3% P->N 10% P->N 28% P->N 2,7%Broom 2009 100 IH/FISH 17,7% 37,3% 0 (apenas 40 NI N->P 8% N->P 0 pacientes) P->N 9,7% P->N 37,3%%Liedtke 2009 211 IH 18,4% 40,3% 13,6% NI (789)Sari 2010 78 IH 36% 54,2% 14,7% NI N->P 14,6% N->P 18,1% N->P 14% P->N 21,3% P->N 36,1% P->N 16,6%Curigliano 2011 255 IH/FISH 14,5% 48,6% 13,9% 12,1% N->P 25,9% N->P 19,8% N->P 5,9% P->N 11,2% P->N 35,4% P->N 68,5%Lindström 2012 1010 IH/AC 32,4% 40,7% 14,5% NI N->P 7,8% N->P 7,7% N->P 5,8% P->N 24,6% P->N 33,0% P->N 8,7% Em resumo – taxas de variação de RH de 18 a 54% e HER-2 de 0 a 34%
  14. 14. Curigliano G et al. Ann Oncol 2011
  15. 15. Estudo retrospectivo, 211 pacientes com amostras pareadas (119 com ambas as análises realizadas na mesma instituição) Objetivo: Avaliar a discordância na expressão dos receptores Avaliar o impacto prognóstico da mudança na expressão Taxa de discordância global para RE, RP e HER-2 23,8% 9,5% pacientes tiveram status alterado de triplo negativo para RH ou HER-2 posLiedtke C et al. Ann Oncol 2009
  16. 16. Mediana de sobrevida pós- recorrência 43 meses nos pacientes com amostras concordantes 15,6 meses nos pacientes com amostras discordantes Porém – maior número de pacientes com amostras concordantes com RE / RP pos – possível viés associado à maior sobrevidaLiedtke C et al. Ann Oncol 2009
  17. 17. Lindström LS et al. J Clin Oncol 2012
  18. 18. Determinação central de amostras de pacientes com tumor de mama recidivado, porém revisão com base em dados de prontuário Determinação do status dos receptores hormonais e HER-2 por imuhistoquímica ou métodos bioquímicos anticorpo-dependentesLindström LS et al. J Clin Oncol 2012
  19. 19. Coorte - 1010 pacientes com CA de mama recidivado RE primário/recidiva RP primário/recidiva Her2 primário/recidiva 459 430 104 Recidivas múltiplas 119 116 32Lindström LS et al. J Clin Oncol 2012
  20. 20. RE RP HER-2 32,4% 40,7% 14,5% Variação P<0,001 P<0,001 P=0,44 Pos -> Neg 24,6% 33,0% 8,7% Neg-> Pos 7,8% 7,7% 5,8% Maior taxa perda de expressão de RE nos pacientes tratados com hormonioterapia (p < 0,001)Lindström LS et al. J Clin Oncol 2012
  21. 21. Análise de acordo com o modelo de risco proporcional de Cox – maior risco de morte por CA de mama em pacientes sofreram alteração no status do RE de pos para negLindström LS et al. J Clin Oncol 2012
  22. 22. Curvas de sobrevida – expressão de RE Diagnóstico ao óbito Recidiva ao óbitoLindström LS et al. J Clin Oncol 2012
  23. 23. Estudos prospectivosNome Autor Data N Alteração Alteração Alteração da Mudança no Expressão RE expressão RP expressão de plano terapêutico HER-2NA Simmons 2009 25 12% 28% 8% 20% P->N 12% P->N 28% N->P 8%BRITS Thompson 2010 137 10,2% 24,8% 2,9% 17,5%NA Amir 2011 94 16% 40% 9% 14% N->P 4,2% N->P 4,2% N->P 6,4% P->N 11,7% P->N 36,1% P->N 2,1%
  24. 24. Estudo prospectivo, multicêntrico / 137 pacientes com recorrência à distância e locorregional –> revisão central de múltiplas amostras 73% tratadas com HT e 45,3% com QT adjuvantes Determinação do RE, RP e HER-2 por imunohistoquímica de TMA e FISH Tumor primário vs 1º sítio de metástaseThompson AM et al. Breast Cancer Res 2010
  25. 25. Total – 24,8% das pacientes apresentaram alteração da expressão de RH e HER-2 Alteração da expressão RE – 10,2% • Neg -> Pos 2,2% Alteração no plano terapêutico RP – 24,8% em 17,5% dos casos HER-2 – 2,9% • Neg-> Pos 2,2% Ausência de diferença no padrão de mudança quando comparadas recorrências locorregionais e à distânciaThompson AM et al. Breast Cancer Res 2010
  26. 26. Laboratório único – determinação por IH e FISH 94 pacientes passíveis de avaliação RE RP HER-2 Variação 16% 40% 9% Pos -> Neg 11,7% 36,1% 2,1% Neg-> Pos 4,2% 4,2% 6,4% Taxa global de variação – 37,6% - sem impacto em sobrevida (p=0,85) Alteração de conduta – 14%Amir E et al. J Clin Oncol 2011
  27. 27. Justifictivas Drift genético resultante da progressão Policlonalidade tumoral -> Progressão clonal de fenótipos agressivos Seleção de clones resistentes induzida pelo tratamento Alteração transcricional ou pós-transcricional no perfil de expressão gênica
  28. 28. ASCO Guidelines for Immunohistochemical Testingof Estrogen and Progesterone Receptors in BreastCancer • “Up to 20% of current IHC determinations of ER and PgR testing worldwide may be inaccurate (false negative or false positive)”.
  29. 29. Fatores pré-analíticos - Manipulação da amostra Menor tempo até fixação – melhores resultados se até 1h Amostras devem ser fixadas em formalina a 10% por 6 a 8h, no mínimo Cortes de 5mm Tempos devem ser registrados - isquemia fria, tempo de fixação, tipo de fixador. Menor acurácia se armazenamento por mais de 6 semanas após realização dos cortes Hammond MEH et al. J Clin Oncol 2010 Wolff AC et al. J Clin Oncol 2007
  30. 30. Fatores pré-analíticos – Qualidade da amostra Teste deve ser repetido se: Presença de artefatos Tempo prolongado de isquemia ou fixação inferior a 6-8h. Resultados discrepantes quando comparados a controles externos e internos Realização de decalcificação com ácidos fortes Ausência de elementos epiteliais – Fenótipo RE neg e RP pos ou RH neg nos subtipos lobular, mucinoso ou tubular – RH neg em lesões grau I de NottinghamHammond MEH et al. J Clin Oncol 2010
  31. 31. Qualidade da avaliação do status do HER-2 Associados ao laboratório – Categorias com >95% de concordância com método alternativo confirmatório ou mesmo método (validado previamente) - teste repetido anualmente – Procedimentos internos de controle de qualidade – Participação em programas de validação externa – Acreditação por agência reguladora Wolff AC et al. J Clin Oncol 2007
  32. 32. Fatores analíticos  Validação do método  Treinamento da equipe  Calibração do equipamento  Metodologia de IH empregada  Qualidade dos controlesNCCN Guidelines
  33. 33. Conclusões Colocar recomendação na ASCO para re-biópsia na metástase
  34. 34. Pontos de incerteza Necessário determinar a proporção dos achados devidos a variações técnicas Dados não são uniformes na literatura e carecem de validação em populações mais representativas O impacto prognóstico e a eficácia do redirecionamento do plano terapêutico ainda carecem de comprovação prospectiva A frequência de variação da expressão de marcadores preditivos justifica biópsias sucessivas ?

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