1. Reunião multidisciplinar
Instabilidade na expressão de receptores hormonais e HER-2
no câncer de mama metastático
Rodrigo Munhoz – R3 Oncologia Clínica

2. MHTAC, 65 anos
Viúva, 2 filhos, empresária
Antecedentes pessoais:
• Menarca aos 14 anos
• HTA + SOB em 2005
• Depressão
• Nefrolitíase
Antecedentes familiares: Pai - Câncer renal

3. MHTAC, 65 anos
2010, Jan - Mastectomia à D + linfadenectomia
CDI, GH 2, GN3, comprometimento de 9/22 linfonodos
IH: RE pos; RP neg, Her-2 pos 3+
2010, mar a Maio – AC adjuvante x 4 ciclos
2010, Junho – Reação alérgica ao Docetaxel e paclitaxel. Optou-se por
realizar somente Trastuzumab e RT
23/07/10 até março/11 - Trastuzumab a cada 3 semanas + Tamoxifeno
adjuvante

4. MHTAC, 65 anos
2011, março – RNM de abdome após US suspeito

5. MHTAC, 65 anos
2011, março – Biópsia guiada por US:
CDI metastático
IH: RE pos, RP neg, HER-2 neg
2011, março a junho - Fulvestranto 500 mg IM, com PD
2011, junho a agosto - Capecitabina 2.000 mg/m2 (4.000 mg/dose
diária) + Navelbine, com PD hepática.
2011, agosto a abril,2012 - Docetaxel com protocolo de
dessensibilização, com respsota objetiva por imagem. Interrompido
por resposta máxima.

6. RNM de abdome após docetaxel entre ago/2011 e abril/2012

7. MHTAC, 65 anos
2012, abril a agosto – Letrozol
2012, agosto – Nova progressão hepática

8. MHTAC, 65 anos
Em função de doença restrita ao fígado após 18 meses de doença
metastática e 30 meses do diagnóstico, recomendada
hepatectomia
2012, agosto - hepatectomia segmentar V e VI e nodulectomia de
segmento I, sem intercorrências.
2012, agosto – AP:
CDI metastático
IH: RE neg, RP neg, HER-2 neg
Recebeu alta em bom estado geral no 12º pós-operatório.

9. MHTAC, 65 anos
Biópsia Sítio Tipo RE RP HER-2
2010, Jan Mama CDI Pos Neg Pos 3+
2011, Mar Fígado CDI Pos Neg Neg
2012, Ago Fígado CDI Neg Neg Neg

10. Como interpretar os resultados ?
A culpa é do patologista.
Provavelmente a paciente tem um segundo tumor
primário de mama. Solicitarei uma RNM de mamas com
urgência !
A expressão do HER-2 e RH pode variar ao longo da
evolução do câncer mama.

11. Expressão de HER-2 / RH e progressão
Historicamente:
Padrão de expressão de RH e HER-2 no tumor primário
Base para direcionamento do tratamento na
progressão/recidiva
EBCCTG meta-analysis 2005 e 2011
Vogel et al. 2002
Proporção considerável de pacientes com respostas fora do
esperado um com mudança no padrão

12. CA de mama e variação na expressão de
receptores
Brennan MJ et al. Am J Surg 1979 - perda de RE é um
fenômeno observado na evolução do CA de mama
Kuukasjarvi T et al. J Clin Oncol 1996 – perda de
expressão de RE na doença metastática se mostrou um fato
prognóstico adverso

13. Estudos retrospectivos
Autor Data N Método Alteração Alteração Alteração da Mudança no
Expressão RE expressão RP expressão de HER- plano
2 terapêutico
Wang 2004 65 IH 34,5% 29,2% 16,0% NI
Guarneri 2008 75 IH/FISH 22% 36% 16% NI
N->P 12% N->P 8% N->P 13,3%
P->N 10% P->N 28% P->N 2,7%
Broom 2009 100 IH/FISH 17,7% 37,3% 0 (apenas 40 NI
N->P 8% N->P 0 pacientes)
P->N 9,7% P->N 37,3%%
Liedtke 2009 211 IH 18,4% 40,3% 13,6% NI
(789)
Sari 2010 78 IH 36% 54,2% 14,7% NI
N->P 14,6% N->P 18,1% N->P 14%
P->N 21,3% P->N 36,1% P->N 16,6%
Curigliano 2011 255 IH/FISH 14,5% 48,6% 13,9% 12,1%
N->P 25,9% N->P 19,8% N->P 5,9%
P->N 11,2% P->N 35,4% P->N 68,5%
Lindström 2012 1010 IH/AC 32,4% 40,7% 14,5% NI
N->P 7,8% N->P 7,7% N->P 5,8%
P->N 24,6% P->N 33,0% P->N 8,7%
Em resumo – taxas de variação de RH de 18 a 54% e HER-2 de 0 a 34%

14. Curigliano G et al. Ann Oncol 2011

15. Estudo retrospectivo, 211 pacientes com amostras pareadas (119 com
ambas as análises realizadas na mesma instituição)
Objetivo:
Avaliar a discordância na expressão dos receptores
Avaliar o impacto prognóstico da mudança na expressão
Taxa de discordância global para RE, RP e HER-2
23,8%
9,5% pacientes tiveram status alterado de triplo negativo para
RH ou HER-2 pos
Liedtke C et al. Ann Oncol 2009

16. Mediana de sobrevida pós-
recorrência
43 meses nos pacientes
com amostras
concordantes
15,6 meses nos pacientes
com amostras
discordantes
Porém – maior número de pacientes com amostras concordantes com RE /
RP pos – possível viés associado à maior sobrevida
Liedtke C et al. Ann Oncol 2009

17. Lindström LS et al. J Clin Oncol 2012

18. Determinação central de amostras de pacientes com tumor de
mama recidivado, porém revisão com base em dados de
prontuário
Determinação do status dos receptores hormonais e HER-2 por
imuhistoquímica ou métodos bioquímicos anticorpo-dependentes
Lindström LS et al. J Clin Oncol 2012

19. Coorte - 1010 pacientes com
CA de mama recidivado
RE primário/recidiva RP primário/recidiva Her2 primário/recidiva
459 430 104
Recidivas múltiplas
119 116 32
Lindström LS et al. J Clin Oncol 2012

20. RE RP HER-2
32,4% 40,7% 14,5%
Variação
P<0,001 P<0,001 P=0,44
Pos -> Neg 24,6% 33,0% 8,7%
Neg-> Pos 7,8% 7,7% 5,8%
Maior taxa perda de expressão de RE nos pacientes tratados com
hormonioterapia (p < 0,001)
Lindström LS et al. J Clin Oncol 2012

21. Análise de acordo com o modelo de risco proporcional de Cox –
maior risco de morte por CA de mama em pacientes sofreram
alteração no status do RE de pos para neg
Lindström LS et al. J Clin Oncol 2012

22. Curvas de sobrevida – expressão de RE
Diagnóstico ao óbito Recidiva ao óbito
Lindström LS et al. J Clin Oncol 2012

23. Estudos prospectivos
Nome Autor Data N Alteração Alteração Alteração da Mudança no
Expressão RE expressão RP expressão de plano terapêutico
HER-2
NA Simmons 2009 25 12% 28% 8% 20%
P->N 12% P->N 28% N->P 8%
BRITS Thompson 2010 137 10,2% 24,8% 2,9% 17,5%
NA Amir 2011 94 16% 40% 9% 14%
N->P 4,2% N->P 4,2% N->P 6,4%
P->N 11,7% P->N 36,1% P->N 2,1%

24. Estudo prospectivo, multicêntrico / 137 pacientes com recorrência à
distância e locorregional –> revisão central de múltiplas amostras
73% tratadas com HT e 45,3% com QT adjuvantes
Determinação do RE, RP e HER-2 por imunohistoquímica de TMA e FISH
Tumor primário vs 1º sítio de metástase
Thompson AM et al. Breast Cancer Res 2010

25. Total – 24,8% das pacientes apresentaram alteração da expressão de RH e HER-2
Alteração da expressão
RE – 10,2%
• Neg -> Pos 2,2%
Alteração no plano terapêutico
RP – 24,8%
em 17,5% dos casos
HER-2 – 2,9%
• Neg-> Pos 2,2%
Ausência de diferença no padrão de mudança quando comparadas recorrências
locorregionais e à distância
Thompson AM et al. Breast Cancer Res 2010

26. Laboratório único – determinação por IH e FISH
94 pacientes passíveis de avaliação
RE RP HER-2
Variação 16% 40% 9%
Pos -> Neg 11,7% 36,1% 2,1%
Neg-> Pos 4,2% 4,2% 6,4%
Taxa global de variação – 37,6% - sem impacto em sobrevida
(p=0,85)
Alteração de conduta – 14%
Amir E et al. J Clin Oncol 2011

27. Justifictivas
Drift genético resultante da progressão
Policlonalidade tumoral -> Progressão clonal de fenótipos
agressivos
Seleção de clones resistentes induzida pelo tratamento
Alteração transcricional ou pós-transcricional no perfil de expressão
gênica

28. ASCO Guidelines for Immunohistochemical Testing
of Estrogen and Progesterone Receptors in Breast
Cancer
• “Up to 20% of current IHC determinations of ER and
PgR testing worldwide may be inaccurate (false
negative or false positive)”.

29. Fatores pré-analíticos - Manipulação da amostra
Menor tempo até fixação – melhores resultados se até 1h
Amostras devem ser fixadas em formalina a 10% por 6 a 8h, no mínimo
Cortes de 5mm
Tempos devem ser registrados - isquemia fria, tempo de fixação, tipo de
fixador.
Menor acurácia se armazenamento por mais de 6 semanas após realização
dos cortes
Hammond MEH et al. J Clin Oncol 2010
Wolff AC et al. J Clin Oncol 2007

30. Fatores pré-analíticos – Qualidade da amostra
Teste deve ser repetido se:
Presença de artefatos
Tempo prolongado de isquemia ou fixação inferior a 6-8h.
Resultados discrepantes quando comparados a controles externos e
internos
Realização de decalcificação com ácidos fortes
Ausência de elementos epiteliais
– Fenótipo RE neg e RP pos ou RH neg nos subtipos lobular, mucinoso ou
tubular
– RH neg em lesões grau I de Nottingham
Hammond MEH et al. J Clin Oncol 2010

31. Qualidade da avaliação do status do HER-2
 Associados ao laboratório
– Categorias com >95% de concordância com método
alternativo confirmatório ou mesmo método (validado
previamente) - teste repetido anualmente
– Procedimentos internos de controle de qualidade
– Participação em programas de validação externa
– Acreditação por agência reguladora
Wolff AC et al. J Clin Oncol 2007

32. Fatores analíticos
 Validação do método
 Treinamento da equipe
 Calibração do equipamento
 Metodologia de IH empregada
 Qualidade dos controles
NCCN Guidelines

33. Conclusões
Colocar recomendação na ASCO para re-biópsia na metástase

34. Pontos de incerteza
 Necessário determinar a proporção dos achados devidos a variações
técnicas
 Dados não são uniformes na literatura e carecem de validação em
populações mais representativas
 O impacto prognóstico e a eficácia do redirecionamento do plano
terapêutico ainda carecem de comprovação prospectiva
 A frequência de variação da expressão de marcadores preditivos
justifica biópsias sucessivas ?