Este documento discute o uso do rituximab no tratamento dos linfomas foliculares de baixo grau. Resume que estudos mostram que o rituximab aumenta a sobrevida global em até 13% e beneficia todos os subgrupos de risco. No entanto, ainda há questões abertas sobre a necessidade de doxorrubicina, o papel da alta dose de quimioterapia e da manutenção com rituximab.

1. RITUXIMAB NO TRATAMENTO DOS
LINFOMAS NÃO-HODGKIN DE BAIXO GRAU
AVALIANDO A CURA DO CÂNCER
X Simpósio Mineiro de Oncologia - Abril 2009
Carlos Frederico Pinto
Instituto de Oncologia do Vale
Hospital Regional do Vale do Paraiba

2. Declaração de Conflito de
Interesses dos últimos 12 meses
Apoio Financeiro da Indústria Farmacêutica:
Eli-Lilly, Roche, Sandoz, Novartis, Pfizer
Pesquisa Clínica:
Amgen, Sanofi-Aventis
Consultoria Remunerada
Novartis, Sandoz
Diretoria de ONG/OSCIP:
ABCâncer, Recomeço.

3. Definição de termos....
LNH indolente — sobrevida da doença não
tratada pode ser medida em anos.
LNH agressivo — sobrevida da doença
não tratada pode ser medida em meses.
LNH muito agressivo — sobrevida da
doença não tratada pode ser medida em
semanas.

4. Tratamento inicial dos
linfomas foliculares
nos EUA:
Desordem é a ordem!
National Lymphocare Study
Friedberg, et al. JCO 27(8):1202; 2009

5. Stanford 1960-2003
Linfomas Foliculares G1 e G2
tratados entre 1960-2003 em Stanford
4 eras de tratamento:
1960-75
1976-86
1987-96
1997-2003
Tan et al Blood 2007 110: Abs 3428

6. Stanford 1960-2003
Sobrevida Mediana: 12,6 anos
de 1334 pacientes.
Melhora de SG entre eras :
1-2 (1960-1985): 11,2 anos
3-4 (1986–2003): 18,4 anos, p<0.001.
Maior benefício em pacientes com menos
de 60 anos e em estágios avançados
Rituximab (pacientes que usaram):
1 (1%), 2 (8%), 3 (23%), 4 (42%) .
Tan et al Blood 2007 110: Abs 3428

7. ESTUDOS CLÍNICOS
ESTUDOS CLÍNICOS
DISPONÍVEIS
DISPONÍVEIS
CONDIÇÕES
CONDIÇÕES DEMANDA DO
DEMANDA DO
LOCAIS
LOCAIS PACIENTE
PACIENTE
TRATAMENTO
TRATAMENTO
INICIAL
INICIAL
IDEAL
IDEAL
CUSTO E
CUSTO E
IDADE E
IDADE E COBERTURA
COBERTURA
COMORBIDADE
COMORBIDADE SEGURO
SEGURO

8. Qual o papel do rituximab?
Há ganho de sobrevida?

9. Cheson BD,Leonard JP.
NEJM 359(6):613-26; 2008.

10. Schultz 2007: Meta-análise
Estágio III-IV: R-QT vs QT
No. of patients
First author, Mantle Intent-
year Follicular cell Previous Observation to-treat
†
(reference) Total lymphoma lymphoma Other Study arms therapy time (mo) analysis
Lenz, 2005 (18) 122 0 122 0 R-CHOP/CHOP No 18 Yes
Rivas-Vera, 121 NA NA 121 R-CNOP/CNOP/R No 24 No
2005 (31)
Marcus, 2005 321 321 0 0 R-CVP/CVP No 18 Yes
(19)
Forstpointner, 128 65 48 15 R-FCM/FCM Yes 18 Yes
2004 (20)
Herold, 2004 358 201 90 67 R-MCP/MCP No 36 Yes
(32)
Hiddemann, 428 428 0 0 R-CHOP/CHOP No 36 Yes
2005 (21)
van Oers, 2006 465 465 0 0 R-CHOP/CHOP Yes 39 Yes
(30)
Schultz, et al. JNCI 2007;99:706.

11. Sobrevida global para subgrupo:
Folicular ou Manto: R-QT OK!!
Schultz, et al. JNCI 2007;99:706.

12. Meta-análise: R-QT OK !!
Schultz, et al. JNCI 2007;99:706.

13. Ganho de Sobrevida com
R-CVP vs CVP
Marcus et al. JCO 26:4579-4586; 2008

14. Resumo da evidência
Benefício absoluto de sobrevida
entre 5 e 13%

15. Qual o papel do rituximab?
O ganho é para qualquer
subgrupo de risco?

16. Fatores prognósticos em
Linfomas Foliculares
Até 2004
Pequenas séries
Centros isolados
Heterogêneos: LNH indolentes
Várias metodologias estatísticas
POUCOS INDICADORES PROGNÓSTICOS, SEM USO
DISSEMINADO
Foi então proposto e validado o Folicular
Lymphoma Iinternationa Prognostic Index (FLIPI)

17. FLIPI
Idade <60 vs >= 60
Hemoglobina >=12g/dL vs <12g/dL
Valor do DHL
Estágio Ann Arbor: I-II vs III-IV
Número de sítios nodais envolvidos =<4 vs >4
Solal-Celigny et al Blood. 2004;104:1258-1265

18. FLIPI e Sobrevida
Solal-Celigny et al Blood. 2004;104:1258-1265

19. GRUPO DE RISCO BAIXO E
INTERMEDIÁRIO
WATCHFUL WAITING
Sem risco a transformação
IMUNOTERAPIA COM ANTI CD20
Rituximab, dose única
Rituximab + manutenção
Radioimunoterapia

20. GRUPO DE RISCO BAIXO E
INTERMEDIÁRIO
Várias questões em aberto:
Como melhorar a eficácia do anti CD20
Anti CD20 + Anti CD22
Interferon alfa
IL-2
GM-CSF
Novos anti CD20
A resposta molecular completa é um
fator prognóstico favorável ???

21. GRUPO DE ALTO RISCO
50% MORTOS EM 5 ANOS
Todos os pacientes devem ser
tratados de início
Anti CD20 deve ser parte do
tratamento inicial
Resposta clínica e molecular deve ser
o objetivo do tratamento (?)

22. GRUPO DE ALTO RISCO
R-CHOP é o esquema mais usado
O uso de doxorrubicina é mandatório?
Há um papel para o HDT?
A manutenção com rituximab é útil?
Há um papel para os análogos da
purina?
Há um papel para o interferon alfa?

23. R-CVP vs CVP
R-CVP é superior a
CVP em todos os
subgrupos do FLIPI
em TTF
Sem resultados em
Sobrevida Global !!!
Marcus et al. JCO 26:4579; 2008

24. Qual o papel do rituximab?
Doxorrubicina é
indispensável?

25. R-CVP vs CVP
Sobrevida mediana
Alto Risco
com R-CVP:
~50% a 2 anos
~50%
Marcus et al. JCO 26:4579-4586; 2008

26. R-CHOP vs CHOP
Sobrevida mediana
Alto Risco com
R-CHOP:
~50% a 2 anos ~50%
Buske et al. Blood 108(5):1504; 2006.

27. Qual o papel do rituximab?
No Alto Risco há lugar
para HDT?

28. R-CHOP + HDT ou IFN
Pacientes com RC ou RP
RECEBERAM
TAMO ou INFa de manutenção
Sobrevida mediana
67% Alto Risco com
R-CHOP + HDT ou
IFN:
67% a 2 anos
Buske et al. Blood 108(5):1504; 2006.

29. R-CHOP vs CHOP e FLIPI
67%
59% 4 ou 5 FR
Pacientes com RC ou RP RECEBERAM
HDT ou INFa de manutenção
Buske et al. Blood 108(5):1504; 2006.

30. GITMO/IIL:
R-CHOP vs R-HDS sem ganho OS
Ladetto et al. Blood 111:4004; 2008.

31. Qual o papel do rituximab?
Há como aprofundar a análise
prognóstica e a indicação de
rituximab?

32. GITMO/IIL:
R-CHOP vs R-HDS (PCR +/-)
Ladetto et al. Blood 111:4004; 2008.

34. LLMPP
Randy Gascoyne, MD ASCO 2005
1987-1993 126 pacientes tratados
com LF, <60 anos, com BP-VACOP +
RT sítio envolvido.
Dados clínicos disponíveis de todos os
pacientes
Análise de expressão gênica com
marcadores diversos

38. Qual o papel do rituximab?
Há indicação de manutenção
com rituximab?

39. Cheson BD,Leonard JP.
NEJM 359(6):613-26; 2008.

44. ECOG 1496 – Overall Survival
Follicular NHL
Hochster, et al. JCO 27:1607-1614; 2009.

45. Resultado Positivo Manutenção
Blood 2006 : EORTC 20981
van Oers et al. Blood 108:3295; 2006

46. Resultado Negativo(?) ASH 2008 :
EORTC 20981
van Oers, ASH 2008, abs 836.
Rituximab Maintenance Treatment of Relapsed/Resistant
Follicular Non- Hodgkin’s Lymphoma: Long-Term Outcome of
the EORTC 20981 Phase III Randomized Intergroup Study
The 5 years OS was 74% in the R maintenance
arm and 64 % in the observation arm (p=0.07)
Conclusion. With long term follow-up we confirm the superior
PFS with R maintenance. The improvement of OS did not
reach statistical significance, possibly due to
the abundant use of R in post-protocol salvage
treatment.

47. R+QT QT R

48. Análise de segurança da
manutenção com rituximab...
Prolongada depleção de células B
Redução de imunoglobulinas
Resposta humoral deficitária contra
novos antígenos
Risco de infecções com a associação
Neutropenia episódica
Reativação viral (PML, HepC, CMV,
VZV, etc)

49. Concluindo:
Contribuição do Rituximab
Impacto positivo na Sobrevida Global
4 estudos + meta-análise +
6 a 14% de benefício absoluto?
~ 40% redução do risco relativo?
Benefício para todos os subgrupos de risco
(FLIPI)
Existem grupos com mais vantagens (?)
Fatores prognósticos moleculares que podem
melhorar a especificidade da indicação

50. Concluindo:
Contribuição do Rituximab
Não há benefício estabelecido na
manutenção com rituximab:
Risco de toxicidade com uso prolongado
PRIMA para 2009......
ECOG 1496 negativo: crossover (?)
EORTC 20981 negativo: crossover (?)
EORTC vs ECOG: FFS similar
R(x8) + CHOP = CVD + (MR x 16)
mais eficaz em menor carga tumoral (?)

51. Rituximab vs MoAB-RT

52. 90Y Zevalin (Anti CD20)
Radiação Beta (5mm)
90Y Radionuclídeo

53. Obrigado