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Inibidores de protease na prática clínica Fernando L Gonçales Jr Prof Livre Docente em Infectologia FCM-UNICAMP
O vírus da hepatite C  <ul><li>Diâmetro 40-70 nm de diâmetro </li></ul><ul><li>Proteínas E1, E2 do envelope </li></ul><ul>...
http://www.who.int/ith/es/index.html.  > 10% 2.5% to 10.0% 1.0% to 2.5% Prevalência  NA •  Cerca de 3 milhões de brasileir...
VHC = virus da hepatite C 1.  Viral Hepatitis C. Johns Hopkins Gastroenterology and Hepatology Web site. http://www.hopkin...
Ônus da infecção pelo VHC  na América Latina
<ul><li>Lavanchy D.  Liver Intl . 2009;29(s1):74–81.  </li></ul><ul><li>World Health Organization. Hepatitis C. 2002.  htt...
População de risco para infecção HCV  Quem deve ser rastreado 1.  World Health Organization. Hepatitis C. 2002. http://www...
Tratamento padrão com alfaPegInterferona (PegIFN) e Ribavirina (RBV) Estudo IDEAL e a Nova Portaria  do MS  /  Brasil ( Pr...
Evolução da resposta virológica sustentada
Taxas de RVS (ITT) em pacientes HCV Genótipo 1  Esquemas  de tratamento – estudo IDEAL
Tratamento padrão atual <ul><li>RBV + PegIFN : diminui recidiva e aumenta RVS </li></ul><ul><li>Duração do tratamento aind...
Protocolo Clínico e Diretrizes  Terapêuticas  para Hepatite Viral C – MS 2011 e  Coinfecções
<ul><li>As evidências produzidas até o momento são  insuficientes para indicar uma formulação de PEG-IFN preferencialmente...
Polimorfismo Genético do IL28-B  / rela ção com SNP  rs12979860 prediz RVS em diferentes grupos étnicos Ge et al.Nature 20...
Polimorfismo do Gene IL28B como preditor  de RVS ( Genótipos CC>CT>TT )  Ge D, et al. Nature. 2009;461:399-401.
Respostas virológicas  potenciais ao tratamento RFT = resposta ao fim do tratamento; RVP = resposta precoce; RVR = respost...
Inibidores de  Entrada Ribozymes Nucleotideos anti-sense Inibidores de protease Inibidores de Polimerase Inibidores de Glu...
NS3/4A  Protease NS4B NS5A NS5B NS2 P7 E2 E1 C Quebra Protease NS3/4A Kwong A, et al. Beyond interferon and ribavirin: Ant...
<ul><li>Utilizar Peg-IFN + ribavirina por um período </li></ul><ul><li>de 4 semanas antes do início da terapia </li></ul><...
<ul><li>Diminuir a carga viral e as quasispecies </li></ul><ul><li>Diminuir a resistência </li></ul><ul><li>Tratar  com  s...
Peginterferon (P) SC 1.5 μg/kg por semana mais ribavirina (R) na dose de 600-1400 mg/dia Boceprevir = 800 mg , tres vezes ...
Peginterferon (P) SC 1.5 μg/kg por semana mais ribavirina (R) na dose de 600-1400 mg/dia Boceprevir = 800 mg , tres vezes ...
Regra de parada: pacietnes com HCV-RNA detectável na semana 24 tiveram tratamento interrompido por futilidade.  Peginterfe...
SPRINT-2: RVS em todos os grupos
SPRINT-2 Resposta de acordo com a raça Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4.
RVS de acordo com queda da carga viral pós lead-in de PR na sem 4 (não-negros) * Variantes associadas à resistência ao Boc...
Dinamica do RNA-VHC na semana 4 (lead-in) Grupo  PEG-IFN + RBV Controle TGR PR+BOC RNA-VHC Semana 4 11% 89% negativo posit...
RVS de acordo com queda da carga viral pós lead-in de PR na sem 4 (não-negros) * Variantes associadas à resistência ao Boc...
Dinamica do RNA-VHC na semana 4 GRUPOS  PEG-IFN + RBV+  BOC Controle TGR PR+BOC RNA-VHC Semana 4 11% 89% negativo positivo...
Dinamica do RNA-VHC na semana 8 PEG-IFN + RBV+ BOC Controle TGR PR+BOC 18% RVS 86% RVS 89% RVS 91 % 60% 59% RNA-VHC negati...
RVS entre pacientes brancos com  DNA-VHB (-) entre as semanas 8-24 TGR 47 % RVS 96% RVS 97 % 48 % RNA-VHC negativo entre s...
Eventos adversos  relacionados ao tratamento Evento adverso Braço 1 (PR48); n=363 (%) Braço 2 (RGT); n=368 (%) Braço 3 (BO...
<ul><li>Anemia e disgeusia mais frequentes nos braços com BOC </li></ul>Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4.  Boce...
Boceprevir :momentos de controle
Para pacientes negativos nas semanas 4/8 , o BOC pode ser utilizado por  24 semanas e a duração total de P+R pode ser de 2...
Alta taxa de Resposta Virológica Sustentada entre pacientes infectados pelo genótipo 1-VHC não respondedores ou recidivant...
Braços do estudo e doses (N=403) Teste de HCV-RNA = Cobas TaqMan (Roche). Se HCV-RNA  (LLD=9.3 IU/mL) na sem 12 = falha. P...
Braços do estudo e doses (N=403) Teste de HCV-RNA = Cobas TaqMan (Roche). Se HCV-RNA  (LLD=9.3 IU/mL) na sem 12 = falha Pe...
Desenho estudo RESPOND-2 Pacientes  experientes com falha terapêutica prévia Regra de parada: pacietnes com HCV-RNA detect...
Características basais Braço 1:  48 P/R  N = 80 Braço 2: BOC RGT  N = 162 Braço 3: BOC/PR48  N = 161 Idade média (anos) 52...
RESPOND-2 RVS e recidivas  Intention to treat RVS para braços 1, 2 e 3 foram 21% (17/80), 58% (94/162) e 66% (106/161), re...
RVS de acordo com a resposta virológica  na semana 4 ( lead-in) (n=393)
RVS de acordo com RNA-VHC na semana 8  Intention to Treat
1. Bacon BR, et al. AASLD 2010. Abstract 216.  RESPOND-2: Taxas de RVS de acordo com  o braço de tratamento e resposta pré...
IPs: RVS gen 1b > gen 1a ! Brass et al. EASL 2011.
<ul><li>% RAVs > 1a vs 1b </li></ul><ul><li>N alterações nucleotídeos ( “Barreira Genética”) > 1b vs 1a: apenas uma altera...
<ul><li>A terapia tríplice foi bem tolerada </li></ul><ul><ul><li>Anemia e disgeusia ocorreram mais nos grupos recebendo b...
Hemoglobina sérica média  vs. tempo em estudos chave BOC=boceprevir; PR=peginterferon   -2b + ribavirin.  Sulkowsky at EA...
Sumário de eventos relatados como anemia Tabela: proporção de pacientes relatando AEs associados aos termos preferidos ane...
Manejo da anemia em pacientes  com Hemoglobina <10 g/dL PR=peginterferon   -2b + ribavirin; BOC=boceprevir; Hgb=hemoglobi...
<ul><li><10 g/dL: 2 opções: </li></ul><ul><ul><li>Reduzir dose ribavirina </li></ul></ul><ul><ul><li>EPO (parar quando Hb ...
<ul><li>Descontinuação do BOCEPREVIR: </li></ul><ul><li>SPRINT-2: 13/734 =  1.7% </li></ul><ul><li>RESPOND-2: 5/161=  3.1%...
Victrelis Bula do Produto
Boceprevir em Virgens de Tratamento Bula do Produto Bula do Produto
<ul><li>Recomendação para tratamento de pacientes virgens de tratamento: </li></ul>Bula Brasileira – Pacientes Naives  Bul...
Boceprevir em re-tratamento Bula do Produto
Bula Brasileira  Pacientes Não-respondedores e recidivantes Recomendação para tratamento de pacientes virgens de tratament...
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Palestra Inibidores de Protease na Prática Clínica - Dr. Fernando Gonçales

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Palestra Inibidores de Protease na Prática Clínica - Dr. Fernando Gonçales

  1. 1. Inibidores de protease na prática clínica Fernando L Gonçales Jr Prof Livre Docente em Infectologia FCM-UNICAMP
  2. 2. O vírus da hepatite C <ul><li>Diâmetro 40-70 nm de diâmetro </li></ul><ul><li>Proteínas E1, E2 do envelope </li></ul><ul><li>Envelope lipídico derivado da célula hospedeira </li></ul><ul><li>Nucleocaps ídeo contém RNA viral fita simples e proteína do capsídeo </li></ul>1. Moradpour D. et al. Nat Rev Microbiol. 2007 ; 5:453-463
  3. 3. http://www.who.int/ith/es/index.html. > 10% 2.5% to 10.0% 1.0% to 2.5% Prevalência NA • Cerca de 3 milhões de brasileiros infectados • 1/3 das causas de cirrose; 1/4 das causas de CHC • Mortalidade anual – 15-30% CH descompensada; 80-90% CHC Prevalência Global da HVC
  4. 4. VHC = virus da hepatite C 1. Viral Hepatitis C. Johns Hopkins Gastroenterology and Hepatology Web site. http://www.hopkins-gi.org/GDL_Disease.aspx?CurrentUDV=31&GDL_Disease_ID=F90D3628-F21C-41B8-873E-FFFD82A8AF4C&GDL_DC_ID=9AA60584-3607-4D15-BD3F67A3A4A7. Accessed February 20, 2011. Variabilidade Genética do VHC
  5. 5. Ônus da infecção pelo VHC na América Latina
  6. 6. <ul><li>Lavanchy D. Liver Intl . 2009;29(s1):74–81. </li></ul><ul><li>World Health Organization. Hepatitis C. 2002. http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/Hepc.pdf . </li></ul><ul><li>Lavanchy D. Presentation at 3 rd Paris Hepatitis Conference--the International Conference on the Management of Patients with Viral Hepatitis. 2009. http://www.colloquium.eu/congres/09APHC/slides/lundi_19/AFTERNOON/Daniel_Lavanchy/alancer.pdf. </li></ul>Epidemiologia global HCV ônus atual da doença
  7. 7. População de risco para infecção HCV Quem deve ser rastreado 1. World Health Organization. Hepatitis C. 2002. http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/Hepc.pdf. População em risco Rastreamento recomendado <ul><li>Alto Risco </li></ul><ul><li>Droga aditos (usuário drogas injetáveis) </li></ul><ul><li>Hemotransfundidos (inclusive hemoderivados) ou transplantados antes de 1992 </li></ul><ul><li>Pacientes em programa de hemodiálise </li></ul>TODOS (mesmo se exposição única) TODOS TODOS <ul><li>Moderado </li></ul><ul><li>Atividade sexual de alto risco (promiscuidade) </li></ul><ul><li>Transmissão vertical materno-fetal </li></ul>TODOS contatos sexuais de portadores HCV TODOS nascidos de mães portadoras HCV <ul><li>Baixo </li></ul><ul><li>Exposição ocupacional </li></ul><ul><li>Contato sexual com parceiros longo-prazo </li></ul>TODOS trabalhadores em saúde, em emergências médicas, em segurança pública após acidente pérfuro-cortante ou exposição de mucosa ao HCV TODOS contatos sexuais de portadores HCV Risco muito baixo ou inexistente (casual ou intra-domiciliar, horizontal) Nenhum
  8. 8. Tratamento padrão com alfaPegInterferona (PegIFN) e Ribavirina (RBV) Estudo IDEAL e a Nova Portaria do MS / Brasil ( Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Hepatite Viral C – MS 2011)
  9. 9. Evolução da resposta virológica sustentada
  10. 10. Taxas de RVS (ITT) em pacientes HCV Genótipo 1 Esquemas de tratamento – estudo IDEAL
  11. 11. Tratamento padrão atual <ul><li>RBV + PegIFN : diminui recidiva e aumenta RVS </li></ul><ul><li>Duração do tratamento ainda dirigida pelo genótipo </li></ul>Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374. Genótipo 1/4 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b PegIFN semanal 180 µg 1.5 µg/kg Ribavirina oral diária 1000 mg ≤ 75 kg 1200 mg > 75 kg 800 mg ≤ 65 kg 1000 mg > 65-85 kg 1200 mg > 85-105 kg 1400 mg >105 kg Duração inicial 48 sem 48 sem Genótipo 2/3 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b PegIFN semanal 180 µg 1.5 µg/kg Ribavirina oral diária 800 mg 800 mg Duração inicial 24 sem 24 sem
  12. 12. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Hepatite Viral C – MS 2011 e Coinfecções
  13. 13. <ul><li>As evidências produzidas até o momento são insuficientes para indicar uma formulação de PEG-IFN preferencialmente em relação à outra para tratamento da hepatite crônica C, em virtude da eficácia e segurança semelhantes quando considerados os desfechos RVS e toxicidade. </li></ul>Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Hepatite Viral C – MS 2011
  14. 14. Polimorfismo Genético do IL28-B / rela ção com SNP rs12979860 prediz RVS em diferentes grupos étnicos Ge et al.Nature 2009. Figure 1 | Percentage of SVR by genotypes of rs12979860. Data are percentages + s.e.m.
  15. 15. Polimorfismo do Gene IL28B como preditor de RVS ( Genótipos CC>CT>TT ) Ge D, et al. Nature. 2009;461:399-401.
  16. 16. Respostas virológicas potenciais ao tratamento RFT = resposta ao fim do tratamento; RVP = resposta precoce; RVR = resposta virológica rápida; RVS = resposta sustentada. Adaptado de Ghany MG et al. Hepatology . 2009;49(4):1335–1374.
  17. 17. Inibidores de Entrada Ribozymes Nucleotideos anti-sense Inibidores de protease Inibidores de Polimerase Inibidores de Glucosidase Adaptado de: Pawlotsky et al., Antivir Ther 2006 A protease viral NS3/4 (serina) é a mais bem caracterizada das enzimas do HCV Contém 3 residuos altamente conservados compreendendo uma triade catalitica É fundamental para a síntese da poliproteína Viral. A monoterapia inevitavelmente leva ao desenvolvimento de cepas resistentes O Futuro - Novas drogas: ANTIVIRAIS
  18. 18. NS3/4A Protease NS4B NS5A NS5B NS2 P7 E2 E1 C Quebra Protease NS3/4A Kwong A, et al. Beyond interferon and ribavirin: Antiviral therapies for hepatitis C virus. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies . 2006;3:211-220.
  19. 19. <ul><li>Utilizar Peg-IFN + ribavirina por um período </li></ul><ul><li>de 4 semanas antes do início da terapia </li></ul><ul><li>anti-viral com o boceprevir. </li></ul>Boceprevir Lead-In: conceito e racional
  20. 20. <ul><li>Diminuir a carga viral e as quasispecies </li></ul><ul><li>Diminuir a resistência </li></ul><ul><li>Tratar com somente PEG+RBV os pacientes que apresentam RVR </li></ul><ul><li>Mensuração da cinética viral, melhor preditor de resposta terapêutica. </li></ul><ul><li>Permite estabilidade da RBV sérica. </li></ul><ul><li>Avaliar tolerabilidade a Peg/Riba </li></ul><ul><li>Evitar antivirais em casos de RVR:10% (EUA) e 15-20% (Euro). </li></ul>Reddy – EASL 2011 Lead-In
  21. 21. Peginterferon (P) SC 1.5 μg/kg por semana mais ribavirina (R) na dose de 600-1400 mg/dia Boceprevir = 800 mg , tres vezes ao dia SPRINT 2: desenho do estudo (n=1097)
  22. 22. Peginterferon (P) SC 1.5 μg/kg por semana mais ribavirina (R) na dose de 600-1400 mg/dia Boceprevir = 800 mg , tres vezes ao dia SPRINT 2: desenho do estudo (n=1097)
  23. 23. Regra de parada: pacietnes com HCV-RNA detectável na semana 24 tiveram tratamento interrompido por futilidade. Peginterferon (P) administrado via subcutânea na dose semanal de 1.5 μg/kg, com ribavirina diária (R) na dose por kg de peso: 600-1400 mg/dia em doses divididas. BOC administrado 3x 800 mg por dia. Desenho do estudo SPRINT-2 Pacientes nunca antes tratados
  24. 24. SPRINT-2: RVS em todos os grupos
  25. 25. SPRINT-2 Resposta de acordo com a raça Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4.
  26. 26. RVS de acordo com queda da carga viral pós lead-in de PR na sem 4 (não-negros) * Variantes associadas à resistência ao Boceprevir determinados por sequenciamento P+R 48 P+R P+R B+P+R TGR B+P+R 48
  27. 27. Dinamica do RNA-VHC na semana 4 (lead-in) Grupo PEG-IFN + RBV Controle TGR PR+BOC RNA-VHC Semana 4 11% 89% negativo positivo queda < 1 log queda > 1 log RVS 92% RVS 52% RVS 5% de acordo com IDEAL de acordo com SPRINT 2 72% (64%) 28% (25%) PR PR PR
  28. 28. RVS de acordo com queda da carga viral pós lead-in de PR na sem 4 (não-negros) * Variantes associadas à resistência ao Boceprevir determinados por sequenciamento P+R 48 B+P+R TGR B+P+R 48
  29. 29. Dinamica do RNA-VHC na semana 4 GRUPOS PEG-IFN + RBV+ BOC Controle TGR PR+BOC RNA-VHC Semana 4 11% 89% negativo positivo queda < 1 log queda > 1 log RVS 92% acordo com IDEAL de acordo com SPRINT 2 72% (64%) 28% (25%) RVS 52% RVS 5% RVS 82% RVS 34% (29-39%) PR PR PR
  30. 30. Dinamica do RNA-VHC na semana 8 PEG-IFN + RBV+ BOC Controle TGR PR+BOC 18% RVS 86% RVS 89% RVS 91 % 60% 59% RNA-VHC negativo na semana 8 % de RNA-VHC (-) com BOC foi 3 vezes > comparado aos controles Sem 4 PR PR PR+BOC PR PR PR+BOC
  31. 31. RVS entre pacientes brancos com DNA-VHB (-) entre as semanas 8-24 TGR 47 % RVS 96% RVS 97 % 48 % RNA-VHC negativo entre semanas 8 e 24 47 % dos pacientes brancos do braço TGR foram randomizados para tratar com P+R+B por + 24 semanas PR+BOC PR+BOC PR PR PR+BOC
  32. 32. Eventos adversos relacionados ao tratamento Evento adverso Braço 1 (PR48); n=363 (%) Braço 2 (RGT); n=368 (%) Braço 3 (BOC/PR48); n=366 (%) Fadiga 59 52 57 Cefaléia 42 45 43 Náuseas 40 46 42 Anemia 29 49 49 Disgeusia 18 37 43 Calafrios 28 36 33 Pirexia 32 33 30 Insonia 32 31 32 Alopécia 27 20 28 Anorexia 25 26 24 Prurido 26 23 25 Neutropenia 21 25 25 Influenza Like 25 23 22 Mialgia 26 21 24 Rash 22 24 23 Irritabilidade 24 22 22 Depressão 21 23 19 Diarréia 19 19 23 Pele seca 18 18 22 Dispnéia 16 18 22 Tonturas 15 21 17
  33. 33. <ul><li>Anemia e disgeusia mais frequentes nos braços com BOC </li></ul>Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4. Boceprevir: EAS e descontinuação (SPRINT-2) Evolução 4-sem PR + BOC/PR(RGT) (n = 368) 4-sem PR + 44-sem BOC/PR (n = 366) 48-sem PR (n = 363) Descontinuação por EAS, % 12 16 16 Anemia 49 49 29 Descontinuação por anemia 1 1 1 Uso de EPO 43 43 24 Disgeusia 37 43 18
  34. 34. Boceprevir :momentos de controle
  35. 35. Para pacientes negativos nas semanas 4/8 , o BOC pode ser utilizado por 24 semanas e a duração total de P+R pode ser de 28 semanas RVS = 89% Pacientes que negativam entre as semanas 8-24 devem receber 24 semanas de BOC, mas devem completar 48 semanas de P+R (RGT) Poordad F.Curr Gastroenterol Rep, 2010 Conclusões do SPRINT 2
  36. 36. Alta taxa de Resposta Virológica Sustentada entre pacientes infectados pelo genótipo 1-VHC não respondedores ou recidivantes à PEG-IFN mais ribavirina quando retratados com Boceprevir mais PEGINTRON (Peginterferon alfa-2b) mais ribavirina Bruce R. Bacon , Stuart C. Gordon, Eric Lawitz, Patrick Marcellin, John M. Vierling, Stefan Zeuzem, Fred Poordad, Navdeep Boparai, Margaret Burroughs, Clifford A. Brass, Janice K. Albrecht & Rafael Esteban HCV RESPOND-2 Resultados finais
  37. 37. Braços do estudo e doses (N=403) Teste de HCV-RNA = Cobas TaqMan (Roche). Se HCV-RNA (LLD=9.3 IU/mL) na sem 12 = falha. Peginterferon (P) SC, 1.5 μg/kg/sem + Ribavirin (R) ,de 600-1400 mg/dia Boceprevir = 800 mg tres vezes /dia
  38. 38. Braços do estudo e doses (N=403) Teste de HCV-RNA = Cobas TaqMan (Roche). Se HCV-RNA (LLD=9.3 IU/mL) na sem 12 = falha Peginterferon (P) SC, 1.5 μg/kg/sem + Ribavirin (R) ,de 600-1400 mg/dia Boceprevir = 800 mg tres vezes /dia
  39. 39. Desenho estudo RESPOND-2 Pacientes experientes com falha terapêutica prévia Regra de parada: pacietnes com HCV-RNA detectável na semana 24 tiveram tratamento interrompido por futilidade. Peginterferon (P) administrado via subcutânea na dose semanal de 1.5 μg/kg, com ribavirina diária (R) na dose por kg de peso: 600-1400 mg/dia em doses divididas. BOC administrado 3x 800 mg por dia.
  40. 40. Características basais Braço 1: 48 P/R N = 80 Braço 2: BOC RGT N = 162 Braço 3: BOC/PR48 N = 161 Idade média (anos) 52.9 52.9 52.3 Sexo masculino (%) 73 60 70 Negros (%) 15 11 12 Região (%) América do Norte 64 71 75 Europa 36 28 26 América Latina 0 1 0 BMI – média (SD) 28 (4) 29 (5) 28 (5) HCV subtipo (%)* 1a 48 46 48 1b 45 46 42 Nível HCV RNA > 800.000 UI/ml (%) 81 91 88 METAVIR F3/F4 (%) 19 20 19 Não-respondedor (%) 36 35 36 Recidivante (%) 64 65 64
  41. 41. RESPOND-2 RVS e recidivas Intention to treat RVS para braços 1, 2 e 3 foram 21% (17/80), 58% (94/162) e 66% (106/161), respectivamente.
  42. 42. RVS de acordo com a resposta virológica na semana 4 ( lead-in) (n=393)
  43. 43. RVS de acordo com RNA-VHC na semana 8 Intention to Treat
  44. 44. 1. Bacon BR, et al. AASLD 2010. Abstract 216. RESPOND-2: Taxas de RVS de acordo com o braço de tratamento e resposta prévia à PR
  45. 45. IPs: RVS gen 1b > gen 1a ! Brass et al. EASL 2011.
  46. 46. <ul><li>% RAVs > 1a vs 1b </li></ul><ul><li>N alterações nucleotídeos ( “Barreira Genética”) > 1b vs 1a: apenas uma alteração de nucleotídeo confere resistência ao gen. 1a, enquanto o 1b demanda duas alterações. </li></ul>RAV: R esistance A ssociated amino acid V ariant Brass et al. EASL 2011. Resistência IPs: gen1a > 1b
  47. 47. <ul><li>A terapia tríplice foi bem tolerada </li></ul><ul><ul><li>Anemia e disgeusia ocorreram mais nos grupos recebendo boceprevir que no grupo controle </li></ul></ul><ul><li>Boceprevir adicionado à PR aumenta significativamente a RVS comparado ao grupo controle PR </li></ul><ul><ul><li>Pode ser usado para tratar pacientes em todas as categorias de responsividade ao interferon </li></ul></ul><ul><li>Braços de TGR e BOC/PR 48 foram igualmente efetivos para tartar pacientes falhados </li></ul><ul><li>Esquema de lead-in PR permite avaliar a resposta real dos pacientes ao IFN </li></ul><ul><ul><li>Baixa responsividade: 33-34% obtiveram RVS vs 0% nos controles </li></ul></ul><ul><ul><li>Responsivos: 73-79% obtiveram RVS vs 26% em controles </li></ul></ul>Resumo e conclusões
  48. 48. Hemoglobina sérica média vs. tempo em estudos chave BOC=boceprevir; PR=peginterferon  -2b + ribavirin. Sulkowsky at EASL 2011
  49. 49. Sumário de eventos relatados como anemia Tabela: proporção de pacientes relatando AEs associados aos termos preferidos anemia e anemia hemolítica. Individuos podem ter apresentado mais de um AE. PI=produto investigacional † Mortes contabilizadas como evento adverso sério. § Exclui pacientes que interromperam o tratamento devido a eventos adversos. Sulkowsky at EASL 2011 Evento adverso sério (AE) † Evento adverso Modificação de dose devido a AE § (qualque PI) Modificação de dose devido a AE (BOC/Placebo) Transfusão Interrupção do PI devido a AE Todos voluntários 1 (<1) 158 (29) 71 (13) 0 2 (<1) 4 (1) PR N=547 n (%) 14 (1) 758 (49) 406 (26) 28 (2) 39 (3) 23 (1) BOC/PR N=1548 n (%)
  50. 50. Manejo da anemia em pacientes com Hemoglobina <10 g/dL PR=peginterferon  -2b + ribavirin; BOC=boceprevir; Hgb=hemoglobina; RBV=ribavirin; EPO=eritropoetina Sulkowsky at EASL 2011 Pacientes com Hgb <10 g/dL Apenas Redução Dose RBV Apenas EPO EPO e Redução Dose RBV Nenhuma Qualquer Redução Dose RBV Qualquer EPO 153 (28) 15 (3) 57 (10) 49 (9) 32 (6) 64 (12) 106 (19) PR N=547 n (%) 744 (48) 54 (3) 247 (16) 340 (22) 103 (7) 394 (25) 587 (38) BOC/PR N=1548 n (%)
  51. 51. <ul><li><10 g/dL: 2 opções: </li></ul><ul><ul><li>Reduzir dose ribavirina </li></ul></ul><ul><ul><li>EPO (parar quando Hb >12 g/dL) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Validado com boceprevir </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Não foi testado com telaprevir, mas teoricamente válido </li></ul></ul></ul><ul><li><7.5 g/dL: descontinuar IP </li></ul>Anemia com Inibidores de Protease
  52. 52. <ul><li>Descontinuação do BOCEPREVIR: </li></ul><ul><li>SPRINT-2: 13/734 = 1.7% </li></ul><ul><li>RESPOND-2: 5/161= 3.1% </li></ul>Descontinuação do BOCEPREVIR: 0 BOCEPREVIR M.P. Manns et al, “Overall safety profile of boceprevir plus peginterferon alfa-2b/ribavirin” EASL 2011 Poster 449
  53. 53. Victrelis Bula do Produto
  54. 54. Boceprevir em Virgens de Tratamento Bula do Produto Bula do Produto
  55. 55. <ul><li>Recomendação para tratamento de pacientes virgens de tratamento: </li></ul>Bula Brasileira – Pacientes Naives Bula do Produto <ul><li>Todos os pacientes recebem lead-in por 4 semanas com Peg/Riba. </li></ul><ul><li>Boceprevir 800 mg VO 3x/dia, com alimentos, é adicionado no início da semana 5 de tratamento. </li></ul><ul><li>Monitorar RNA-VHC conforme algoritmo abaixo: </li></ul>Resultados do HCV RNA Recomendação de Tratamento Semana 8 Semana 24 Indetectável Indetectável Término de tratamento na semana 28 Detectável Indetectável <ul><li>BOC/PR até a semana 28 </li></ul><ul><li>PR até a semana 48 </li></ul>Qualquer Detectável Descontinuar todo o tratamento
  56. 56. Boceprevir em re-tratamento Bula do Produto
  57. 57. Bula Brasileira Pacientes Não-respondedores e recidivantes Recomendação para tratamento de pacientes virgens de tratamento: Bula do Produto <ul><li>Todos os pacientes recebem lead-in por 4 semanas com Peg/Riba. </li></ul><ul><li>Boceprevir 800 mg VO 3x/dia, com alimentos, é adicionado no início da semana 5 de tratamento. </li></ul><ul><li>Monitorar RNA-VHC conforme algoritmo abaixo: </li></ul>Resultados do PCR HCV RNA Recomendação de Tratamento Semana 8 Semana 12 Indetectável Indetectável Término de tratamento na semana 36 Detectável Indetectável <ul><li>BOC/PR até a semana 36 </li></ul><ul><li>PR até a semana 48 </li></ul>Qualquer Detectável Descontinuar todo o tratamento
  58. 58. Obrigado!

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