Apresentação das hemoglobinopatias e fisiopatologia, manifestações clínicas, diagnóstico, tratamento e prevenção da anemia falciforme. Discussão de caso clínico de doente de raça negra com drepanocitose. Análise de 2 artigos científicos sobre o tema.

1. Mecanismos da Doença 3.º ano Medicina Caso Clínico - DREPANOCITOSE TP8 Prof. Dr. Mário Mascarenhas Carolina Correia Fernando Azevedo Telma Calado Vânia Caldeira 2008/09

2. História Clínica Cristiano, 20 anos Angolano (raça negra) Motivo de ida à urgência: Dor profunda na coxa direita, de iníco súbito, 6h de duração Tomou paracetamol, sem melhoras Sem referência a traumatismo

3. Anamnese História Pregressa Drepanocitose diagnosticada na infância Episódio de dactilite aos 5 anos Pneumonia aos 16 anos Episódio de hematúria aos 19 anos Fig.1 – Criança com dactilite.

4. Exame Objectivo Aparente sofrimento do doente Relutância em mobilizar a perna direita Na zona de queixas sem quaisquer alterações Febril: temperatura axilar de 37,8 ºC Escleróticas amarelas Fig.2 – Escleróticas amarelas.

5. Análises Laboratoriais Sangue Radiologia Coluna lombar e fémur direito sem alterações significativas

6. ANEMIA DAS CÉLULAS FALCIFORMES OU DREPANOCITOSE Diagnóstico

7. Hemoglobina Proteína globular tetramérica 4 cadeias polipeptídicas 2 cadeias α 2 cadeias β 4 grupos heme Alguns tipos Hb: HbA (α2β2) HbA2 (α2δ2) HbF (α2γ2) Fig.3 – Estrutura tridimensional da Hb. Fig.4 – Estrutura da Hb.

11. Irreversível quando episódios repetidos causam dano na membrana eritrócitosFig.10 – Processo de falcemização (1).

13. Co-transporte de K+/Cl- (efluxo)Activação canais Gardos DESIDRATAÇÃO Fig.11 – Desregulação do volume eritrocitário (1).

15. CD36 liga-se à trombospondina

16. Trombospondina liga-se a glicano-sulfatosFig.12 – Interacção entre as células falciformes e o endotélio (1).

17. Factores que afectam a falcemização Quantidade de HbS e a interacção com outras cadeias de Hb na célula [Hb] na célula (MCHC) pH ↑ 2,3 – BPG Tempo a que os eritrócitos são expostos à baixa tensão de O2

18. Fisiopatologia da Drepanocitose

20. Taxa polimerização Hb

21. Atraso veloc. microcirc.Sequestração por macrófagos no baço Lise e Fagocitose Maior susceptibilidade à contenção ANEMIA HEMOLÍTICA -> Hemólise extravascular OCLUSÃO MICROVASCULAR Fig.13 – Oclusão microvascular. Lesão isquémica

22. Fisiopatologia da Drepanocitose Lise e Fagocitose de eritrócitos falciformes + Hemólise prematura das células falciformes ↓ nº eritrócitos + Baixa pressão O2 tecidual ↑ degradação do heme ↑ produção EPO ↑ produção bilirrubina Estimulação precursores eritróides HIPERBILIRRUBINÉMIA RETICULOCITOSE

23. Fisiopatologia da Drepanocitose Inflamação (necrose tecidual) Libertação de mediadores inflamatórios ↑ produção de leucócitos - leucocitose ↑neutrófilos e eosinófilos–LEUCOCITOSE COM NEUTROFÍLIA E EOSINOFÍLIA ↑adesão vascular Oclusão microvascular

24. Fisiopatologia da Drepanocitose Lise e fagocitose de eritrócitos falciformes + Eritropoiese acelerada ↑ consumo proteico Síntese de Hb acelerada  metabolitos de excreção proteica Início de HIPOURÉMIA

26. Atrofia do parênquima esplénico

27. Fibrose de reparação das zonas com enfarteFig.14 – Baço numa situação de drepanocitose.

29. Deixa de ser palpável e perde funcionalidadeFig.15 – Remanescente esplénico após autoesplenectomia.

30. Fisiopatologia da Drepanocitose Elevada quantidade de eritrócitos sequestrados CRISES DE SEQUESTRAÇÃO + Crescimento esplénico Acumulação de grande quantidade de sangue no baço Hipovolémia Choque circulatório

32. enfarte esplénico

33. sequestração esplénica

34. Actividade esplénica Susceptibilidade para infecções (especialmente Pneumococcus) PNEUMONIA (16 anos) Fig.16 – Raio X de tórax - pneumonia.

35. Fisiopatologia da Drepanocitose Microclusão vascular Edema nas mãos Necrose nas papilas renais Inflamação Hemorragia na urina DACTILITE (5 anos) HEMATÚRIA (19 anos) Fig.17 – Dactilite.

36. Fisiopatologia da Drepanocitose Microclusão vascular Medula óssea Necrose em caso de enfarte Eritropoiese acelerada Libertação de factores inflamatórios DOR ÓSSEA

37. Fisiopatologia da Drepanocitose Inflamação + Produção de proteínas de fase aguda pelo fígado  PROTEÍNA C REACTIVA Activação da via clássica de complemento

40. Sobrevivência reduzida das hemácias – 10 a 15 dias

41. Hemossiderose

42. Anemia muito agravada em situações de eritropoiese suprimida  Ácido fólico Infecção (Ex: parvovírus B19) Fig.18 – Parvovírus.

45. (Micro ou macroenfartes)

46. Podem ocorrer em variados locais do organismo

47. Difícil distinção entre enfarte e inflamação agudaFig.21 e 22 – Fenómenos de vasoclusão.

48. Manifestações clínicas Dano crónico nos órgãos, devido às várias crises trombóticas Sintomas gerais: Fadiga Fraqueza Palidez (das conjuntivas e palmas das mãos) Icterícia Vertigens Diminuição da concentração Edemas Esplenomegália Sintomas agravados em situações de hipóxia (exercício físico, altitude…)

49. Manifestações clínicas Cardiopulmonar:  PO2 Insuficiência cardíaca (em homozigóticos) Ruídos de ejecção sistólico Síndrome torácica (frequente em crianças – intensa dor no peito e falta de ar) Hepatobiliar: Icterícia Litíase biliar Enfartes hepáticos

50. Manifestações clínicas Génito-urinário: Microenfartes dos túbulos renais Hematúria Incapacidade de concentrar a urina (hipostenúria) Priapismo Insuficiência renal - raramente Esqueleto: Dores ósseas por expansão da medula óssea Enfartes ósseos Osteomielites Vértebras bicôncavas

51. Manifestações clínicas Sistema visual: Palidez nas conjuntivas Enfartes retinianos Cruzamentos AV Hemorragias no humor vítreo Pele: Úlceras crónicas Sistema nervoso: Trombose cerebral  incidência de hemorragia subaracnoideia

53. Diagnóstico de drepanocitose:

54. Análise da forma / coloração dos glóbulos vermelhos

55. Células em forma de foice

56. Presença de corpos de Howell-Jolly (inclusões de DNA fragmentado) e siderócitos

57. Electroforese da HbFig.23 – Electroforese.

59. Redução da quantidade de HbS circulante:

60. Transfusões sanguíneas

61.  Quantidade de HbS intracelular por hidratação

62. Aumento da quantidade de HbF

63. Utilização de NO

65. Provoca aumento da quantidade de HbF

66. Anti-inflamatório pela inibição da produção de leucócitos

67. Aumenta o volume celular do eritrócito

68. Diminui quantidade de HbS

69. Pode ser oxidada e produzir NOFig.24 – Hidroxiureia.

71. 25 % de probabilidade de um casal heterozigótico ter um filho doente

72. Diagnóstico pré-natal – amniocenteseFig.25 – Amniocentese.

73. Reperfusion injury pathophisiology in sickle transgenic miceOsarogiagbon UR, Choong S, Belcher JD, Vercellotti GM, Paller MS, Hebbel RP Blood 2000 Jul 1;96(1):314-20 OBJECTIVOS: demonstrar que a fisiologia da lesão de reperfusão contribui para a patogénese vascular da drepanocitose, em particular, no dano crónico dos órgãos. RESULTADOS:

74. Reperfusion injury pathophisiology in sickle transgenic miceOsarogiagbon UR, Choong S, Belcher JD, Vercellotti GM, Paller MS, Hebbel RP Blood 2000 Jul 1;96(1):314-20 DISCUSSÃO: A lesão de isquémia-reperfusão contribui para a evolução das lesões características da drepanocitose. O aluporinol constitui uma potencial terapia para a drepanocitose.

75. Hipoxia / reoxigenation causes inflamatory response in transgenic sickle mice but not in normal mice.Kaul DK, Hebbel RPJ Clin Invest 2000 Aug:106(3):411-20 OBJECTIVOS: demonstrar que hipoxia/reoxigenação desencadeia a inflamação nos ratinhos transgénicos de drepanocitose. RESULTADOS:

76. Hipoxia / reoxigenation causes inflamatory response in transgenic sickle mice but not in normal mice.Kaul DK, Hebbel RPJ Clin Invest 2000 Aug:106(3):411-20 DISCUSSÃO: A hipóxia/reoxigenação induz uma resposta inflamatória exagerada nos ratinhos transgénicos de drepanocitose. A resposta inflamatória destes ratinhos provocada pela hipóxia/reoxigenação, depende da duração da hipóxia. Nos ratinhos transgénicos, a condição pro-inflamatória crónica associada à deformação dos eritrócitos resulta na activação do endotélio. A interacção leucócito-endotélio contribui para eventos vasoclusivos nos ratinhos transgénicos e talvez na drepanocitose humana.

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