Conferencia ministrada no Congresso de atualização em endocrinologia e µetabologia em setembro de 2021

1. Doença de Alzheimer e Terapia de
Reposição Hormonal na Menopausa
Doença de Alzheimer e Terapia de
Reposição Hormonal na Menopausa
DOLORES PARDINI
dolorespardini.com.br

2. Doença de Alzheimer (DA)
★ A OMS e a ADI estimam 40 milhões de pessoas > 60a c/ DA. Estima–se 115 milhões em 2050
Scheltens P, Blennow K, Breteler MM, et al. Alzheimer’s disease. Lancet 2016 Feb 23.
★ Custo de 600 bilhões de US dólares /ano
★ Incidência 2-3 x maior no sexo feminino
Int Rev Psychiatry. 2013 December ; 25(6): 673–685
★ Doença neurocognitiva crônica da velhice e um dos alvos mais desafiadores da medicina do Séc XXI.
Com repercussão pessoal , familiar, social e econômica

3. Substância Beta
Amilóide (BA)
APOE
Idade
Doença
de
Alzheimer
Etiologia
Menopausa
ESTRÓGENO
Brandalyn C. Riedel1, This Dementia in Europe Yearbook received funding under an operating grant from the
European Union’s Health Programme (2014–2020)

4. Frontiers in Aging Neuroscience | www.frontiersin.org 1 October 2018 | Volume 10 | Article 312
NEUROINFLAMAÇÃO RELACIONADA À IDADE
O envelhecimento está associado com stress oxidativo, danos no DNA
e inflamação crônica

5. Brandalyn C. Riedel1, J Steroid Biochem Mol Biol. 2016 June ; 160: 134–147
Laws KR, Irvine K, Gale TM. . World J Psychiatry 2016;6:54–65
REF C
S
A apolipoproteína E (APOE) é uma proteína transportadora de lípides em vários tecidos incluindo o
cérebro. APOE além de transportadora de colesterol , funciona como um regulador chave para
coordenar a mobilização do colesterol entre as células e para redistribuir o colesterol dentro das
células. Essas funções são particularmente críticas para o sistema nervoso, onde o transporte de
colesterol é crítico para a manutenção da mielina e das membranas neuronais no sistema nervoso
central e periférico

6. Scheltens P, Blennow K, Breteler MM, et al. Alzheimer’s disease.
Lancet 2016 Feb 23.

7. A menopausa é um estado de transição reprodutiva, mas é também uma transição
neurológica, e muitas mulheres tem sintomas de natureza neurológica, como ondas de
calor , alterações de humor, sono e esquecimento
Menopausa vs Idade vs Substância Beta Amiloide (Aβ) vs Inflamação
(Cui et al., 2012)

8. McCarthy and Raval Journal of Neuroinflammation (2020) 17:317

9. Lisa Mosconi www.nature.com/scientificreports(2021) 11:10867 |
Este estudo de neuroimagem multimodal
161 mulheres : 30 pre ; 57 peri ; 74 pós menopausa
42% das mulheres eram APOE4 +
bro Humano, Conectividade, Consumo Energético e Deposição de (Aβ) ao Longo dos Está
(pré, peri-e pós-menopausa)

10. ESTROGENO

11. Fischer, B.et al/. Fertil. Steril. 2014, 101, 898–904
Verghese, J.et al .. Neurology 2000, 55, 872–874. [CrossRef]
Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 373. https://doi.org/10.3390/ijms22010373

12. Vias de Acesso do Estradiol no Cérebro

13. Influência do Estradiol na Densidade das Sinapses no Hipocampo
K. Sellers et al. / Frontiers in Neuroendocrinology 36 (2015) 72–
89

14. (Cui et al., 2012)
O declínio do E2 no cérebro tem sido associado, a mudanças na espinogênese e sinaptogênese, número neuronal,
morfologia, taxas metabólicas de glicose e expressão gênica. Adicionalmente,a depleção de estrogênio tem sido
associada ao acúmulo de placa beta-amilóide (Aβ), uma marca registrada da doença de Alzheimer(AD), em fêmeas
.

15. Efeito da Reposição Hormonal na Transição Menopausica na Performance Cognitiva
SWAN - Study of Women’s Health Across the Nation
- 2362 mulheres 42-52a / 4 a
- memória verbal ; veloci// processual; “working memory”
Neurology® 2009;72:1850–1857
CONCLUSÃO:
Além das dificuldades de memória percebidas pelas mulheres em transição,
perimenopausal, observou-se um decréscimo no desempenho cognitivo,
referido pelas mulheres como não sendo capazes de aprender tão bem quanto
durante a pré-menopausa. A iniciação hormonal antes do período menstrual
final teve um efeito benéfico, enquanto a iniciação após o período menstrual
final teve um efeito prejudicial na performance cognitiva

16. Use of postmenopausal hormone therapy and risk of Alzheimer’s
disease in Finland: nationwide case-control study
- 84 739 mulheres menopausadas (1999-2013)
- 98,8% c/ DA o diagnostico foi feito > 60a de idade
100% DAS MULHERES INICIARAM A THM >52A
Hanna Savolainen-Peltonen,BMJ 2019;364:l665
O uso de THM sistemica foi associado com aumento do risco de 9-17% para DA

17. Conjugated equine estrogens and global cognitive function in
postmenopausal women: Women's Health Initiative Memory Study
.Mark A Espeland 2004 Jun 23;291(24):2959-68.

18. for the WHIMSY Study Group
Mark A. Espeland,et al JAMA Intern Med. 2013;173(15):1429-1436
“ Janela de oportunidade”
1326 ♀ 50-55a ; M=46a ; M=7a (3,9-10a)
Idade média da menopausa 46a ( +- 6,3 a)
CONCLUSÃO : As terapias baseadas em CEE não produziram nenhum
benefício sustentado geral ou risco para a função cognitiva quando
administrado a mulheres na pós-menopausa com idade entre 50 e 55 anos.
Não podemos determinar se o início da terapia hormonal durante a
menopausa e mante-la até que quaisquer sintomas sejam passados ​​afeta a
função cognitiva, seja no curto ou longo prazo.
609 ♀ c/TH
CEE 0,625mg ; CEE +AMP 2,5mg
Reavaliadas 12m depois
630 ♀ c/ Placebo

19. VPLOS Medicine journal.p med.1001833 June 2, 2015
Carey E. Gleason
- 220 C/ 0,450 mg EEC + AMP 200mg/12 d
- 211 E2 TDA 50 +AMP 200MG/12 DIAS
- 262 c/ placebo cp e patch
4 domínios de cognição ( 2,5a ) e humor (2,7a)
Effects of Hormone Therapy on Cognition and Mood in
Recently Potmenopausal Women: Findings from the
Randomized Controlled KEEPS-Cognitive and Affective Study
- 693 ⧬ de 9 centros americanos ; Saudáveis com alta escolaridade
Idade M = 52,6a ; DUM = 1,4a
Incluídas após 48m de TH
G sugerem que para mulheres tratadas na menopausa recente , a THM não alterou a cogniç
Observou-se melhora no humor nas tratadas

20. Identifying postmenopausal women at risk for cognitive decline within a healthy
cohort using a panel of clinical metabolic indicators: Potential for detecting an at-
Alzheimer’s risk metabolic phenotype. ELITE-COG
Rottemberg J et al.Neurobiol Aging. 2016 April ; 40: 155–163
s
502 ⧬ ; 216 < 6a ( menopausa recente )
286 > 10a ( menopausa tardia )
6/6 m PA ; Hb1c; biomarcadores e testes cognitivos p/ 5 a
1mg E2 + P vs placebo
Saudáveis
Hipertensas
Metabolicamente
Doentes

21. Identifying postmenopausal women at risk for cognitive decline within a healthy
cohort using a panel of clinical metabolic indicators: Potential for detecting an at-
Alzheimer’s risk metabolic phenotype. ELITE-COG
Rottemberg J et al.Neurobiol Aging. 2016 April ; 40: 155–163

22. Zandi PP.JAMA.2002;288:2123
The major study contributions to the literature on AD and dementia
90% da população > 65a
População de 70000 hbts
5000 idosos p/ 12a ; MM 3/3a
Hormone Replacement Therapy and Incidence of
Alzheimer Disease in Older Women
The Cache County Study
1889 ⧬ ( M= 74,5a) ; 4,8% tiveram DA
A duração , tipo ,tempo de exposição ao estradiol são importantes ?

23. Em relação ao ao comprometimento cognitivo as usuárias anteriores
e atuais de HT tiveram pontuação superior as n usárias
Redução da taxa de declínio congnitivo c/ intervalo de 3 a nas usuárias
Zandi PP.JAMA.2002;288:2123
Hormone Replacement Therapy and Incidence of
Alzheimer Disease in Older Women
The Cache County Study
Resultados

24. Shao H et al Neurology. 2012 Oct 30; 79(18): 1846–1852.
Estrogens and Alzheimer disease risk Is there a window of opportunity?
Victor W. Henderson,
★ 1768 ⧬ idosas ( M=74a ) ; 1995-2006 ;176 desenvolveram DA
Aquelas que usaram algum tipo de TH nos primeiros 5a de menopausa
apresentaram uma redução de 30% no risco de DA
Risco de DA não foi reduzido naquelas cuja TH foi introduzida
após 5a de menopausa
Resultados

25. Lifetime estrogen exposure and cognition in late life:
the Cache County Study
Tempo de exposição ao E2 / Duração da THM
★ 2000 ⧬ idosas ( M=74a ) : sem demência ;seguidas p/ 12 anos- MMS 3/3/anos
Matvi J et al.Menopause:Vol. 26, No. 12, pp. 1366-1374 2019

26. Resumindo minha contribuição sobre o tema DA e THM
★ Até o presente a associação entre o uso de THM e o risco de DA são conflitantes
★As discrepâncias entre os estudos controlados vs observacionais são atribuídas
a “ Critical Window “ , saúde e escolaridade
★ Os estudos observacionais sugerem que o estrógeno tem um efeito neuro protetor
quando iniciado na menopausa recente
★ Os estudos controlados sugerem que a THM sistêmica é acompanhada
de um aumento no risco de contrair a DA
ausa, cria um evento de risco que provavelmente exacerba os efeitos de portadoras APOE-e4, con

27. Obrigada pela Atenção de Todos
Obrigada pela Atenção de Todos
DOLORES PARDINI
dolorespardini.com.br

28. Fig. 1 At the reproductive senescence/menopausal transition the ovarian failure is associated with release of extracellular vesicles containing
inflammasomes, which may be responsible for low-grade systemic inflammation. This low-grade inflammation may compromise the blood-brain
barrier (BBB), making the brain more susceptible to inflammation and neurodegenerative diseases

30. REf B
REF G

31. Além disso, no Condado de Cache, um aumento de duas vezes no risco de demência foi observado entre
Usuários de HT dentro de três ou entre três a dez anos da linha de base do estudo (Breitner &
Zandi, 2003). Além disso, o tipo de preparação de estrogênio pode influenciar seus efeitos. Para
exemplo, a combinação de estrogênio mais progesterona (estrogênio equino combinado (CEE) com
acetato de medroxiprogesterona; MPA) pode não incorrer em efeitos benéficos do estrogênio sozinho como
O MPA supostamente neutraliza quaisquer efeitos neuroprotetores do estrogênio (Brinton & Nilsen,
2003). Um estudo observacional subsequente usando registros médicos e de farmácia de um centro de saúde
organização de manutenção na Califórnia descobriu que as mulheres que tomam HT na meia-idade (idade média
48) teve uma redução de 26% no risco de demência, ao passo que aqueles que tomaram HT na idade avançada tiveram uma
Aumento de 48% no risco em comparação com mulheres nunca tratadas com HT (Whitmer et al. 2011).
Análises recentes conduzidas no condado de Cache, estendendo-se agora a 11 anos de observação de
todas as quatro ondas de estudo, descobriram que as mulheres que usaram qualquer forma de HT dentro de cinco anos de
a menopausa foi associada a uma redução de 30% no risco de DA, especialmente quando tomada
por um período de dez ou mais anos. Nenhuma redução no risco foi observada entre aqueles que iniciaram
tratamento cinco ou mais anos após a menopausa. Notavelmente, um aumento, embora estatisticamente

32. M
The Cache County Study on Memory in Aging: Factors Affecting
Risk of Alzheimer's disease and its Progression after Onset
Int Rev Psychiatry. 2013 December ; 25(6): 673–685
Estrogens and Alzheimer disease risk Is there a window of opportunity?
Victor W. Henderson,

33. A limitação dos estudos
observacionais é o “viés da usuário
saudável”, significa a tendência das
mulheres que recebem a THM serem
mais saudáveis e com maior
escolaridade que as não usuárias
Maki P .Am J Psychiatry 158:2, February 2001

34. Fig. 2 Putative mechanism of inflammasome activation in the neuron during pre- and peri-menopause. During pre-menopause, cyclic estradiol-
17β(E2) maintains expression of nuclear, membrane, and mitochondrial estrogen receptor-beta (ER-β) expression, which in turn inhibits
inflammasome activation by regulating mitochondrial functions, regulating biogenesis through cyclic AMP response element binding (CREB), and
by reducing mitochondrial reactive oxygen species (ROS) formation. ER-β also increases expression of anti-inflammatory protein expression and
reduces pro-inflammatory proteins. Decline in circulating estradiol-17β decreases estrogen receptor-beta (ER-β), causing activation of the
inflammasome by reactive oxygen species (ROS). The inflammasome activates pro-caspase-1 into caspase-1, resulting in the processing of pro-IL-
1β into IL-1β. Once active, IL-1β is secreted, resulting in a spread of the inflammatory response into neighboring cells. Similarly, extracellular
vesicles containing inflammasome proteins get secreted, thus also contributing to the spread of the inflammatory response. ASC, Apoptosis-
Associated Speck-Like Protein Containing CARD; ER-β, estrogen receptor subtype beta; ILR, interleukin receptors; IL-1β, interleukin 1β; NLR, nodlike
receptor; NF-κB, nuclear factor κB; ROS, reactive oxygen species; TLR, toll-like receptors; TNFα, tumor necrosis factor alpha
McCarthy and Raval Journal of Neuroinflammation (2020) 17:317
https://doi.org/10.1186/s12974-020-01998-9

35. ception of verbal fluency, in an 18-month follow-up of pre-menopausal women [32 ]. The Study of
Women’s Health Across the Nation (SWAN) reported an impairment of cognitive performance mostly
in learning abilities during menopause transition, with subsequent improvement to pre-menopausal
levels in the post-menopausal period [33 ]. The SWAN study has been ongoing since 1996, observing
3302 women throughout the whole menopausal transition (https://www.swanstudy.org/ ); in the next
few years we believe that this study will provide a unique insight into the long-term e
ects of hormonal
changes in middle-aged women.
Greendale, G.A.; Huang, M.-H.;Wight, R.G.; Seeman, T.; Luetters, C.;Avis, N.E.; Johnston, J.; Karlamangla, A.S.
E
ects of the menopause transition and hormone use on cognitive performance in midlife women. Neurology
2009, 72, 1850–1857. [CrossRef] [PubMed]

36. Neuroscience and Neuroeconomics 2017:6 15–29
NEUROPROTECTION
inhibition of
apoptosis and promotion of cell survival. Its antioxidant functions are useful for
scavenging reactive free radicals, which are heavily produced following a CNS
injury.
Moreover, E2 plays an important role in maintaining mitochondrial bioenergetics
for the optimal production of ATP for supporting cellular metabolism.
Abbreviations: ATP, adenosine triphosphate; CNS, central nervous system; E2,
estradiol; ER, estrogen receptor; ERK, extracellular signal-regulated kinase; JNK,
c-Jun
N-terminal kinase.
Figure 3 E2 has genomic signaling mechanisms for modulation of expression of various proteins for its neuroprotective effects in the CNS.
Notes: Activation ERs by E2 modulates the expression of the target genes, so as to decrease the detrimental pathways, thus leading to neuroprotection.
Abbreviations: CNS, central nervous system; E2, estradiol; ERs, estrogen receptors; MMP-9, matrix metalloprotease-9; TNF-α, tumor necrosis factor-alpha.
3 E2 has genomic signaling mechanisms for modulation of expression of various proteins for its neuroprotective effects in the CNS
Activation ERs by E2 modulates the expression of the target genes, so as to decrease the detrimental pathways, thus leading to n
iations: CNS, central nervous system; E2, estradiol; ERs, estrogen receptors; MMP-9, matrix metalloprotease-9; TNF-α, tumor nec

37. Figure 1 Old and novel targets in the neuroprotective action of estrogen in AD. Estrogen
(17βE2) has been classically known to reduce Aβ by inhibiting its formation and activating its
degradation through insulin degrading enzyme (IDE), metalloproteinases (MMPs) and neprylisin
(Nepry). 17βE2 can also inhibit tau phosphorylation through a direct or a miRNA-mediated action.
Important targets of 17βE2 are also astrocytes and microglia as well as mitochondria, whose
function is impaired by Aβ and pospho-tau (pτ) and rescued by 17βE2.
REF F

38. Effects of Conjugated Equine Estrogens on Cognition and Affect in Postmenopausal Women with Prior Hysterectomy
for the Women’s Health Initiative Study of Cognitive Aging Investigators
Susan M
Conclusions: CEE did not improve cognitive functioning in
postmenopausal women with prior hysterectomy. CEE was
associated with lower spatial rotational performance after an
average of 3 yr of treatment. Overall, CEE does not appear to have
enduring effects on rates of domain-specific cognitive change in
older postmenopausal women. (
J Clin Endocrinol Metab 94: 4152– 4161, 2009)
Central nervous system microglia plays a prominent role
in innate immunity. Microglia constantly conducts surveillance
of brain parenchyma to detect foreign pathogens and clear
debris (Streit et al., 2004; von Bernhardi et al., 2015). Microglia
detects and responds to a broad range of triggers including TBI,
infections and damage associated molecular patterns (DAMPs).
Reactive oxygen species (ROS), extracellular DNA and ATP
all act as DAMPs (von Bernhardi et al., 2015; Gulke et al.,