Alfio rossi junior sessão pediatra 1

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Alfio rossi junior sessão pediatra 1

  1. 1. MECANISMOS DERESISTÊNCIA Alfio Rossi Jr SCCIH - ICr
  2. 2. Bactérias resistentes emergentes• Gram negativos “Pan resistentes” – Acinetobacter baumannii – Klebsiella pneumoniae – Pseudomonas aeruginosa• Diferentes espécies de Staphylococcus coagulase negativos – Staphylococcus auricularis – Staphylococcus epidermidis – Staphylococcus haemolyticus – Staphylococcus simulans – Staphylococcus warneri• Staphylococcus spp resistentes a Oxacilina / Vancomicina• Bactérias “incomuns” – Stenotrophomonas maltophilia – Burkholderia cepacea – Ralstonia picketti – Enterococcus avium
  3. 3. Microrganismos causadores de IH - UTI- ICr E6CI +ECSI MICRORGANISMO N. A.calcoaceticus var.anitratus (A.baumannii) 3 Burkholderia cepacea 1 Candida albicans 15 Candida tropicalis 1 Citomegalovírus 2 Citrobacter freundii 2 Enterobacter aerogenes 2 Enterobacter cloacae 4 Enterococcus avium (grupo D) 2 Enterococcus faecalis (grupo D) 4 Enterococcus faecium (grupo D) 3 Escherichia coli 3 Herpes simples 1 Klebsiella pneumoniae 11 Levedura 1 Morganella morganii 1 Proteus mirabilis 3 Pseudomonas aeruginosa 11 Ralstonia picketti 1 Staphylococcus aureus 14 Staphylococcus auricularis 1 Staphylococcus coagulase negativo 1 Staphylococcus epidermidis 4 Staphylococcus haemolyticus 1 Staphylococcus simulans 2 Staphylococcus warneri 1 Stenotrophomonas maltophilia 3 IDENTIFICADOS 98
  4. 4. MICRORGANISMOS CAUSADORES DE IH ICr 2004 Outros S. coag. neg. 16% 18% Acinetobacter 4% S. aureus 12% Candida spp 15% Pseudomonas E. coli aeruginosa 6% 7% Klebsiella Enterobacter sppEnterococcus pneumoniae 5% spp 12% 5%• E. coli produtoras de Beta lactamases = 12,50%• K. pneumoniae produtoras de Beta lactamases = 18,33%• P. aeruginosa multi R = 3,70%
  5. 5. Mecanismos de Resistência QRDRQuinolone Resistance Determining Region
  6. 6. Localização de Genes de Resistência• Cromossomo – Transmissão vertical e horizontal via transposons / plasmídeos• Plasmídios – Conjugação – Transmissão vertical• Transposons – Pequenas porções de DNA – Transposição(Transferência de material genético entre plasmídeos e cromossomos ou somente entre cromossomos)
  7. 7. Modificações genéticas nas bactérias Conjugação• Muito importante em Gram negativos• Plasmídeos – Pequenas porções de DNA de dupla fita, circulares e autoreplicantes – Carregam fatores de virulência ou genes de resistência – Podem intermediar transferência genética entre bactérias • Novos mecanismos de resistência – Em Gram negativos > plasmídeos conjugativos • Genes que codificam a produção de pilli e enzimas para conjugação – Adesão de pilli > transferência de uma fita linearizada > formação da fita complementar na célula receptora > circularização – A célula receptora replica > duas filhas contendo o plasmídeo• Integração do plasmídeo ao cromossomo (Episomos) – Se houver analogia suficiente – “ Sex factors”
  8. 8. PLASMÍDEOS• Resistência a antimicrobianos – Neomicina, cloranfenicol, tetraciclinas, penicilinas• Virulência – Toxinas (Clostridium tetani, Bacillus anthracis) – Adesinas (E. coli, Shigella flexneri)• Atividades metabólicas
  9. 9. Modificação Estrutural QUINOLONAS RIFAMPICINA do Sítio de Ação BETA LACTÂMICOS MACROLIDEOS Com a mudança estrutural o antibiótico perde a capacidade de se ligar ao sítioAntibiótico Sítio Modificado Parede Celular Alteração estrutural do sítio de ação: Interior da bactéria Ligação bloqueada
  10. 10. Mecanismo de Ação Mecanismo de ResistênciaBloqueio da Iniciação Alteração do Ribossomo da Síntese Proteica Eritromicina, Azitromicina, Claritromicina, Tetraciclinas: 30S Lincomicina, Clindamicina, Cloranfenicol, Oxazolidinonas, Estreptograminas:50 S
  11. 11. Síntese da Parede Celular Ação de Beta-Lactâmicos Inibição da síntese de peptidoglicano = toxicidade seletiva
  12. 12. Resistência a Beta-Lactâmicos – Alteração de PBPStaphylococcus aureus - PBP2’ adicional (DNA extrínseco / transferível)Resistência à oxacilina 59% (ICr 2002)Staphylococcus coagulase negativoResistência à oxacilina 88% (ICr 2002)S. pneumoniaeEnterococcus sp
  13. 13. Mecanismo de Ação dos Glicopeptídeos
  14. 14. Mecanismo de Resistência à Vancomicina
  15. 15. Enterococos resistentes a glicopeptídeosGenotipo MIC (mcg/mL) MIC (mcg/mL) Expressão Localização Vanco Teico VanA 64-1024 16 Indutível Plasmidial VanB 4-1024 1 Indutível Cromoss. VanC 2-32 1 Constitutivo Cromoss IndutívelVan D 64-256 4-32 Constitutivo Cromoss. Indutível Van E 16 0,5 Indutível CromossVan G 16 0,5 Indutível Cromoss.
  16. 16. S. aureus Resistentes à VancomicinaGenes de resistência herdados de Enterococos (van A)Exposição frequente/prolongada a glicopeptideosHospitalização prévia / prolongadaCirurgias / Feridas abertas
  17. 17. ENTEROCOCO RESISTENTE AOS GLICOPEPTÍDEOS• 1986 - Primeiros casos: França e Reino Unido• 1989 - 1993 - Rápida disseminação: Europa e EUA (incluindo hospitais de baixa complexidade)• Prevalência de cerca de 25% em alguns Serviços. Brasil• 1996 : primeira cepa isolada no Hospital das Clínicas de Curitiba.• 1997 e 1999 : Hospital Santa Marcelina, Hospital São Paulo, Hospital Servidor Público Estadual, e Santa Casa de São Paulo.• 1999: primeiro caso isolado no HCFMUSP. (Maio)
  18. 18. Vigilância ERV -HCFMUSP 00• 92 pacientes: UTI do ICHC• Swab retal.• 21% de positividade ( 19 pacientes colonizados )• E. faecium : 2 (10%)• E. faecalis : 17 (90%)• Enterococos spp. : 10
  19. 19. Linezolida (ZyvoxR)• Oxazolidinona (nova classe estrutural)• Inibição da síntese proteica bacteriana• Uso oral / parenteral• Atividade “in vitro”: S. aureus e coag. neg. (MRSA / MRSCoN), Enterococcus spp, S. pneumoniae (PRSP)• Toxicidade potencial p/ M. óssea (plaquetopenia) reversível• Dose: 10 mg/Kg (até 600 mg), a cada 8 hs
  20. 20. Alterar a entrada do BETA LACTÂMICOS antibiótico: QUINOLONAS Diminuição da permeabilidade Antibióticos geralmente entram nas bactérias através de canais protéicos (porinas) da parede celularAntibiótico Porina Parede Celular Interior da bactéria
  21. 21. Alterar a captação do antibiótico: Diminuição da permeabilidade Nova porina na parede celular impede a entrada de antibióticos na bactéria Antibiótico Nova porina Parede CelularPseudomonas aeruginosa resistencia a Imipenem 27% (ICr 2002) resistência a ceftazidima 24 % (ICr 2002) Interior of organism resistência a aminoglicosídeos 22% (ICr 2002)Enterococos resistentes a penicilinas
  22. 22. Alterar a captação de TETRACICLINAS antibióticos QUINOLONAS Aumento do Efluxo Bombas no interior da bactéria fazem com que assim que o antibiótico entre ele seja “jogado fora”Antibiótico Porina Entrada Saída Cell wall Interior da bactéria Bomba Ativa
  23. 23. Quinolonas Mecanismos de resistênciaAlteração do alvo Enterobactérias, P. aeruginosa, StaphEfluxo Enterobactérias, P. aeruginosa, StaphRedução na permeabilidade Enterobactérias, P. aeruginosa, Staph ICr Pseudomonas aeruginosa 13% S. aureus 40% S. coag. neg 64%
  24. 24. CIPROFLOXACINA - USO PEDIÁTRICOInfecções graves por germes resistentes a beta lactâmicos eaminoglicosídeosNeutropenia febrilInfecções pulmonares por chlamydia trachomatis, quandonão for possível o uso de macrolídeos vo (hipoxemia grave)Agudização pulmonar em Fibrose Cística•Infecção sistêmica com foco TGI por Shigella, Salmonella,Campylobacter spp e E. coli. Febre tifóide. Meningite bacteriana.ITU de repetição por bactérias resistentes a SMZ-TMP eNitrofurantoinaoNão utilizar como droga de escolha no tratamento ambulatorialinicial de otites/ sinusites/ faringites/ pneumonias nãocomplicadas/ ITU
  25. 25. BETA LACTÂMICOS Inativação do Antibiótico AMINOGLICOSÍDEOS CLORANFENICOL Enzimas ligadas aos antibióticosAntibiótico Ligação Enzima-ATBEnzima Ligação Sítio de Ação Cell wall Interior da bactéria
  26. 26. Inativação do Antibiótico As enzimas destroem o antibiótico ou impedem que eles se liguem ao sítio de ação Antibiótico Antibiótic alteredo, destruído Previne a ligaçãoAntibióticoEnzyme Sítio de Ação Parede Celular Interior da bactéria
  27. 27. Ação de Beta-Lactâmicos Ação de beta-lactamase
  28. 28. Beta lactamases de espectro estendido (ESBL) plasmidiaisAssociadas com resistência a múltiplas drogas – Cefalosporinas de amplo espectro – Penicilinas de amplo espectro – SMZ/ TMP – Aminoglicosídeos – FluoroquinolonasUma única troca de aminoácidos em um gene de resistência = nova enzimaKlebsiella sp e E. coliTransferíveis para Proteus mirabilis, Citrobacter sp, Serratia sp e outros
  29. 29. BETA LACTAMASES DE ESPECTRO ESTENDIDO (ESBL) – Suspeita a partir do halo de inibição – Confirmação pela prova da aproximação em disco com Ac. Clavulânico ou automatizada (VITEK) Klebsiella spp 33 (25,4%) 130 973 104 E. coli 9 (8,6%) Projeto SENTRY : Canadá 4,9% Europa 22,6% USA 7,6% América latina 45,4%
  30. 30. PROBLEMA: germes produtores de beta lactamase (ESBL)SOLUÇÃO (?):Antimicrobianos mais resistentes : CarbapenensDrogas que induzam menos beta lactamases:Cefepima/CefpiromaAssociação de inibidores de beta lactamasesRESTRINGIR USO DE ANTIMICROBIANOS INDUTORESOBSERVAR NORMAS DE CONTROLE DE IH – LAVAGEMDE MÃOS
  31. 31. CEFEPIME (MaxcefR) e CEFPIROMA (CefronR )s Cefalosporinas de quarta geraçãos Uso parenteral (IV ou IM). Longa vida médias Excelente penetração SNCs Atividade contra germes Gram negativos, incluindo Pseudomonas aeruginosa (comparável à Ceftazidima), Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis e enterobactérias multiresistentess Atividade contra germes Gram positivos (S. aureus e S. coag. neg) susceptíveis à Meticilina / Oxacilinas Pobres indutores de Betalactamasess Custo comparável à Ceftazidimas Reações adversas raras (semelhante à
  32. 32. CEFEPIME (MaxcefR) e CEFPIROMA (CefronR )• Indicações: – Infecções hospitalares causadas por Gram negativos – Terapêutica empírica inicial em neutropênicos febris Crianças até 40 Kg 50 mg / Kg / dose IV / IM a cada 12 hs Neutropênicos 50 mg / Kg / dose IV / IM a cada 8 hs Adultos (dose máxima) 2 g a cada 8 hs Insuficiência renal Ajustar apenas se Clearance < 60 ml/min
  33. 33. PIPERACILINA - TAZOBACTAM (TazocinR)• Piperacilina associada ao Tazobactam (4:1)• Farmacocinética semelhante à da Piperacilina isoladamente• Ativo contra Gram negativos (incluindo Pseudomonas aeruginosa, cepacea e fluorescens), Gram positivos (incluindo enterococos e S. aureus e coag. neg. sensíveis à Oxacilina) e anaeróbios• Indicado em adultos para tratamento de infecções do trato urinário, pneumonias, infecções intra abdominais, infecções de corrente sanguínea, neutropênicos febris (associado a aminoglicosídeos)• Poucos estudos em pediatria (infecções de moderada gravidade em imunocompetentes)• Efeitos adversos raros, em especial diarréia• Efeitos a longo prazo sobre a flora hospitalar ?????
  34. 34. AMPICILINA – SULBACTAM ( UNASYN)ASSOCIAÇÃO AMPICILINA + SULBACTAM ( 2:1)ESPECTRO DE AÇÃO: IGUAL A DA AMPICILINA, MAIS S. aureus, H. influenzaeM. catarrhalis, E. coli, Proteus, Providencia, Klebsiella, Acinetobacter baumanii,Anaeróbios NOTADO AUMENTO DA RESISTÊNCIA DE E. coli (20-30%)INDICAÇÃO CLINICA: INFECÇÕES INTRA ABDOMINAIS, PERITONITE, ITU, INFECÇÕES DE PARTES MOLESPOSSIVELMENTE: INFECÇÕES RESPIRATÓRIAS E DE SNCUSO IM E EVEFEITOS COLATERIAS – SIMILAR A DA AMPICILINANO HC FMUSP – RESERVADA PARA INFECÇÕES POR ACINETOBACTER MULT
  35. 35. TICARCILINA – ACIDO CLAVULÂNICO ( TIMENTIN)ASSOCIAÇÃO TICARCILINA + ÁCIDO CLAVULÂNICO ( 3: 0,1)ESPECTRO DE AÇÃO :E. coli, Klebsiella, Proteus, Moraxella, H. influenzae, S. auMeticilino sensível, estreptococos, anaeróbiosPOUCO EFICAZ PARA P. aeruginosa, MRSa, enterococos, Serratia, EnterobacterCitrobacterPOSSIVEL USO PARA Stenotrophomonas maltophiliaUSO CLINICO: septicemia, infecções respiratórias, infecção intra abdominal, ITUInfecção ginecológica. Em granulocitopênico febril – associação com aminoglicoADMINISTRAÇÃO: EVPOUCA EXPERIÊNCIA EM PEDIATRIADOSE: CRIANÇAS > 28 DIAS – 75mg DE 6/6HS

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