Atb 1 faminas

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Aula de Princípios da antibioticoterapia

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Atb 1 faminas

  1. 1. Módulo de Antibióticoterapia Nancy Scardua Binda
  2. 2. ANTIBIÓTICOSANTIBIÓTICOS CONSIDERAÇÕES GERAISCONSIDERAÇÕES GERAIS
  3. 3. ANTIBIÓTICOSANTIBIÓTICOS: histórico: histórico 500 AC- princípio da terapia antimicrobiana 440 AC- uso de vinho em ferimentos por Hipócrates Aplicação molho de soja sobre funrúculos traz benefícios terapêuticos
  4. 4. Teoria microbiana das doenças 1861- Louis Pasteur – teoria biogênica 1876 - Koch Século XX Identificação e caracterização de patógenos e seus mecanismos Introdução da terapia microbiana ANTIBIÓTICOS: históricoANTIBIÓTICOS: histórico
  5. 5. ANTIBIÓTICOSANTIBIÓTICOS: histórico: histórico 1900: Uso de arsênico 1929: Fleming: descoberta da penicilina 1935: Domagk: efeito terapêutico do Prontosil 1938: sulfapiridina: 1ª sulfa a ser comercializada 1939: Chain e Florey: obtenção da penicilina 1941: Era moderna: uso terapêutico da penicilina 1950: Anos dourados da quimioterapia antimicrobiana FOCO ATUAL: desenvolvimento de atb semi-sintéticos com propriedades mais desejáveis ou diferentes espectros de atividade
  6. 6. ANTIBIÓTICOS: históricoANTIBIÓTICOS: histórico
  7. 7. ANTIBIÓTICOS: ConceitoANTIBIÓTICOS: Conceito Substâncias produzidas por microorganismos vivos (bactérias, fungos, actinomicetos), que suprimem o crescimento ou matam outros microorganismos Atuam em concentrações muito baixas O uso comum estende o termo para incluir agentes antimicrobianos sintéticos (sulfas, quinolonas)
  8. 8. ANTIBIÓTICOS: importânciaANTIBIÓTICOS: importância Fármacos curativos Importância ainda maior nos países em desenvolvimento (doenças infecciosas) Muito receitados (30% de todos os pacientes hospitalizados) Usados de modo incorreto→ aparecimento de patógenos resistentes→ necessidade de novos fármacos→↑ dos custos da assistência médica
  9. 9. ANTIBIÓTICOS: finalidadeANTIBIÓTICOS: finalidade Inibir / matar os microrganismos infecciosos e ter efeitos mínimos ou nenhum efeito sobre o receptor Tal tipo de tratamento é denominado quimioterapia.
  10. 10. Princípios do tratamento antimicrobiano
  11. 11. 11
  12. 12. Terapia bem sucedida: atividade antimicrobiana sem toxicidade significativa para o hospedeiro Absorção: Cpmáx> CIM Distribuição: chegada no local de ação Via de administração: oral/ iv/ im Excreção: principal renal* 12 *Pode haver eliminação por outras vias, como o leite, pouco importante como via de eliminação, mas de interesse pela possibilidade de causar efeitos no lactante Bases farmacocinéticas
  13. 13. Bases farmacocinéticas • Penetração do ATB nos compartimentos anatômicos: - barreiras físicas (BHE, camada lipídica) - propriedades químicas da molécula (polaridade, partição O/A) - presença de transportadores de membrana (glicoproteína P) LEVOFLOXACINO PICO (TECIDO/PLASMA) ÍNDICE DE FALÊNCIA PELE 1,4 16% LÍQUIDO REV. EPITELIAL PULMÃO 2,8 3 % TRATO URINÁRIO 67 0% Tecidos com penetração diferencial: • Líquido de revestimento epitelial dos pulmões • Tecido nervoso central • Olhos
  14. 14. • Compartimentos farmacocinéticos: o corpo apresenta diferentes perfis de concentração tempo. Bases farmacocinéticasBases farmacocinéticas
  15. 15. Testes de sensibilidade x EficáciaTestes de sensibilidade x Eficácia • Escolha racional: isolamento e identificação do MO responsável pela infecção. • Testes de sensibilidade: concentração inibitória mínima. dose Eficácia Resistência do MO ao fármaco Resistência do MO ao fármaco
  16. 16. CIM= concentração mínima capaz de inibir multiplicação bacteriana CBM=concentração mínima capaz de eliminar culturas já existentes Escolha de dose e esquema posológico Correlaciona-se a CIM com concentrações plasmáticas obtidas em esquemas posológicos factíveis e não tóxicos, afirmando-se que há sensibilidade quando CIM for inferior a essas concentrações. Bases farmacocinéticasBases farmacocinéticas
  17. 17. PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS Dose ideal: CI80 a CI90 no foco infeccioso
  18. 18. Efeito pós-antibiótico Antibióticos com alta relação Cmax/CIM inibem a multiplicação bacteriana mesmo após a queda da [ ] abaixo da MIC por tempo prolongado. Aminoglicosídeos e fluoroquinolonas. Antibióticos com parâmetros farmacocinéticos/farmacodinâmicos tempo dependentes (T>CIM), como os betalactâmicos são desprovidos de efeito pós-antibiótico.
  19. 19. • Farmacocinética populacional e variabilidade de resposta ao fármaco. Perfis farmacocinéticos diferentes entre cada paciente. Fatores: variabilidade genética comorbidades interações farmacológicas medidas antropométricas Bases farmacocinéticas Falha terapêutica Efeitos tóxicos
  20. 20. Toxicidade seletivaToxicidade seletiva Tipo de alvo Mecanismo alvo Exemplo Exclusivo Via genética ou bioquímica exclusiva do patógeno Inibidores da síntese da parede celular Seletivo Isoforma exclusiva de uma ptn que é exclusiva do patógeno Inibidores da diidrofolato redutase Comum Necessidade metabólica é específica do hospedeiro 5-Fluoracila Mecanismo de seleção de alvos de agentes quimioterápicos
  21. 21. Tipos de TratamentoTipos de Tratamento Profilático Preventivo Empírico Definitivo Supressor Sem infecção Infecção Sintomas Identificação do patógeno Regressão
  22. 22. Tratamento profiláticoTratamento profilático • Evitar a infecção impedir desenvolvimento doença • Único fármaco atóxico e eficaz • Doses são menores • Grupo de microorganismo • Situações: pacientes imunosuprimidos (HIV CD4<200cél/mm3 ) profilaxia cirúrgica em procedimentos sépticos (antes: 60 min/ após: 24h) procedimentos dentários (até 2 h após) (1ª: ampicilina/ cefatriaxona / 2ª: macrolídeo ou clindamicina) • Não deve ser usada rotineiramente
  23. 23. Tratamento preventivoTratamento preventivo • Administração do ATB antes do aparecimento do sinais e sintomas • Indícios da contaminação • Duração curta e pré-definida • Situações: transplantes de cél. tronco hematopoiéticas e órgãos sólidos para evitar citomegalovírus
  24. 24. Tratamento pós-exposiçãoTratamento pós-exposição • Evitar a infecção o paciente já foi exposto ao MO • Situações: rifampicina para meningite meningocócica macrolídeos para evitar coqueluche coquetel antiretroviral para HIV profilaxia da gonorréia e sífilis transmissão materno-infantil do HIV e sífilis
  25. 25. Tratamento empíricoTratamento empírico • Paciente sintomático • Espectro largo • Apresentação clínica indícios de MO específico conhecimento de MO mais comuns em determinados hospedeiros e locais de infecção • Pode atrapalhar o fechamento de diagnóstico • Identificação imediata de bactérias: exame com o corante Gram
  26. 26. Tratamento definitivoTratamento definitivo • Patógeno isolado • Evidências clínicas do patógeno • Teste de sensibilidade realizado • Único fármaco • Espectro estreito e atóxico • Duração deve ser a menor possível • Associação: evitar a resistência acelerar a rapidez microbicida sinergismo (sulfonamida+tripmetropina)) reduzir toxicidade
  27. 27. Tratamento supressorTratamento supressor • Profilaxia secundária • Tto é mantido em doses baixas • Evidências da não erradicação do patógeno • Situações: Aids e receptores de transplante
  28. 28. AUXÍLIO NA ESCOLHA DE UM ANTIBIÓTICO
  29. 29. Testes Laboratoriais IndiretosTestes Laboratoriais Indiretos • Leucocitose: (4.500 →10.000 cel/mm3) • Neutrófilos (70% ) > imaturos / total (desvio a esquerda e escalonado) (metamielócitos, mielócitos, promielócitos e mieloblastos) • Granulações tóxicas e vacúolos neutrofílicos • Eosinopenia • Linfócitos β > produção anticorpos • Linfócitos T > imunidade celular ( vírus e tumores) Leucometria=20.000/mm3. Bastonetes =10% - valor absoluto =2.000/mm3. Metamielócitos =6% -valor absoluto =1.200/mm3. Mielócitos =2% - valor absoluto =400/mm3. Escalonamento: Bastonetes > metamielócitos > mielócitos.
  30. 30. Testes DiretosTestes Diretos • Coloração Gram • Culturas • Imunológicos • Moleculares : hibridização DNA do agente • Concentração inibitória mínima • Difusão em disco • Detecção de fatores de resistência
  31. 31. Fatores importantes para a escolha do fármaco • gravidade da doença (via, espectro, dose) • local onde a doença foi adquirida (endemias, comunidade, hospitais) • susceptibilidade microbiana local (resistência) • outras pessoas doentes próximas(profilaxia) • características e sintomas da doença (espectro) Selecionando o agente terapêuticoSelecionando o agente terapêutico
  32. 32. Fatores relacionados ao fármaco: • aminoglicosídeos : efeito bactericida concentração- dependente. • β lactâmicos e vancomicina : efeito bactericida– tempo dependente. • clindamicina, tetraciclina e macrolídeos dependem do grau de imunidade do hospedeiro. • aminoglicosideos: infecções c/ anaerobiose Selecionando o agente terapêuticoSelecionando o agente terapêutico
  33. 33. Fatores relacionados ao paciente : • genéticos (acetiladores rápidos→ menores níveis de isoniazida (tuberculostático) • idade (aminoglicosideos →ototoxicidade idosos) • gravidez (tetraciclina→ alteração óssea no feto ) • lactantes (sulfonamidas → hemólise lactente) • presença de alergias ( penicilinas ) Selecionando o agente terapêuticoSelecionando o agente terapêutico
  34. 34. Selecionando o agente terapêuticoSelecionando o agente terapêutico Fatores relacionados ao paciente : • outras comorbidades • outros fármacos concomitantes (ligação a proteínas plasmáticas) • disfunções renais,circulatórias ou hepáticas (intoxicações)
  35. 35. Outros fatores • toxicidade : risco/benefício • custos: custo/eficiência • farmacocinética • penetração na área infectada.. Selecionando o agente terapêuticoSelecionando o agente terapêutico
  36. 36. RESISTÊNCIA AOSRESISTÊNCIA AOS ANTIBIÓTICOSANTIBIÓTICOS
  37. 37. Resistência BacterianaResistência Bacteriana  Refere-se a ausência de resposta do microrganismo a determinado antibiótico.  Assemelha-se ao mecanismo de evasão contra o sistema imune do hospedeiro.
  38. 38. Resistência Natural Alguns microrganismos sempre apresentam resistência a determinados antibióticos, por não possuírem sítios alvos ou metabolismo afetado pelos fármacos. Constituída em geral por uma característica de grupo ou de espécie  Resistência dos bacilos gram-negativos à penicilina G  Resistência do M. tuberculosis às tetraciclinas Não constitui um problema clínico significativo Resistência aos antibióticosResistência aos antibióticos
  39. 39. Resistência Adquirida Desenvolvimento de resistência por um microorganismo (anteriormente sensível), devido ao uso de um ATB durante certo período de tempo. Pode se dar através de:  Mutação  Transferência gênica Constitui um problema clínico significativo Resistência aos antibióticosResistência aos antibióticos
  40. 40. Mutação Alteração genética hereditária e estável que ocorre, de modo espontâneo e aleatório, entre os microorganismos. De etapa única: uma única mutação gênica, a resistência surge rapidamente. Ex: resistência da E.coli e do S.aureus à rifampicina De múltiplas etapas: várias modificações gênicas, surge gradualmente. Ex: resistência à eritromicina, tetraciclinas e cloranfenicol Resistência adquiridaResistência adquirida
  41. 41. Transferência gênica Transdução: transferência de resistência por meio de um bacteriófago. Ex: resistência à penicilina, eritromicina e cloranfenicol Resistência adquiridaResistência adquirida
  42. 42. Transferência gênica Conjugação: transferência de gene cromossômico outransferência de gene cromossômico ou extracromossômico através do contato sexual de bactérias.extracromossômico através do contato sexual de bactérias. Ex: resistência dos bacilos da febre tifóide ao cloranfenicol, resistência do Haemophilus e gonococo à penicilina Resistência adquiridaResistência adquirida
  43. 43. Desenvolvimento de resistênciaDesenvolvimento de resistência • Acesso reduzido do Atb ao patógeno • Aumento da eliminação do Atb por bombas de efluxo • Liberação de enzimas que inativam a molécula de Atb • Alterações de ptn-alvos • Desenvolvimento de vias metabólicas alternativas à atingida pelo fármaco • Alterações em enzimas MO que transforma o pró- fámarco em fármaco ativos.
  44. 44. O fármaco não atinge o alvo 1) Ausência, mutação ou perda de porinas e transportadores de membrana: “impermeabilidade do germe ao ATB” Ex: resistência de gram-negativos aos aminoglicosídeos e às tetraciclinas 2) Bombas de efluxo Ex: resistência às tetraciclinas, eritromicina e fluorquinolonas Mecanismos de ResistênciaMecanismos de Resistência
  45. 45. Alteração das porinas
  46. 46. Bombas de efluxoBombas de efluxo Interior da bactéria Cell wall Porina Antibiótico Entrada Saída Bomba Ativa Bombas no interior da bactéria fazem com que, assim que o antibiótico entre, seja “jogando fora” TETRACICLINAS QUINOLONAS
  47. 47. Inativação do fármaco Produção de enzimas inativantes:  β-lactamases: inativam a os atb β-lactamicos (estafilococos, gonococos e Haemophilus)  Acetiltransferases, fosfotransferases e adeniltransferases: inativam os aminoglicosídeos (E.coli)  CAT: acetila o cloranfenicol (E.coli, H. influenzae e S.typhi) Mecanismos de ResistênciaMecanismos de Resistência
  48. 48. Inativação do AntibióticoInativação do Antibiótico Interior da bactéria Parede Celular Antibiótico Sítio de AçãoEnzima Antibiótico destruído Antibiótico alterado, Previne a ligação As enzimas destroem o antibiótico ou impedem que ele se ligue ao sítio de ação
  49. 49. Ação das β-lactamases:
  50. 50. Modificação estrutural do sítio de ação • Alteração das proteínas fixadoras de penicilinas: PRP (pneumocococos resistentes à penicilina) • Mutação do alvo natural: resistência às fluorquinolonas • Alteração da RNA-polimerase: resistência à rifampicina • Alteração da diidrofolatoredutase: resistência à trimetoprima Mecanismos de ResistênciaMecanismos de Resistência
  51. 51. Modificação Estrutural do Sítio de AçãoModificação Estrutural do Sítio de Ação Interior da bactéria Parede Celular Sítio Modificado Antibiótico Alteração estrutural do sítio de ação: Ligação bloqueada O antibiótico perde a capacidade de se ligar ao sítio QUINOLONAS RIFAMPICINA BETA LACTÂMICOS MACROLIDEOS
  52. 52. Resistência CruzadaResistência Cruzada Um único mecanismo é capaz de conferir resistência a múltiplos agentes antimicrobianos Fármacos relacionados quimicamente ou através do seu mecanismo de ação Sulfonamidas Tetraciclinas é parcial nos aminoglicosídeos
  53. 53. PREVENÇÃO DA RESISTÊNCIA APREVENÇÃO DA RESISTÊNCIA A ANTIBIÓTICOSANTIBIÓTICOS  não usar de modo indiscriminado e inadequado  utilizar por período de tempo adequado  preferir o uso de ATB de ação rápida e seletivos (espectro estreito)  Utilizar associação de fármacos quando houver necessidade de tratamento prolongado. Ex: TBC, HIV  as infecções por microorganismos notáveis pelo desenvolvimento de resistência (S.aureus, E.coli, M. tuberculosis, Proteus) devem ser tratadas intensivamente
  54. 54. PROBLEMAS ASSOCIADOS AO USO DE ANTIBIÓTICOS
  55. 55. PROBLEMAS COM O USO DEPROBLEMAS COM O USO DE ANTIBIÓTICOSANTIBIÓTICOS SUPERINFECÇÃOSUPERINFECÇÃO aparecimento de uma nova infecção durante oaparecimento de uma nova infecção durante o tratamento quimioterápico inicial.tratamento quimioterápico inicial. Está comumente associada ao uso de ATB de amplo espectro (penicilinas de amplo espectro, cefalosporinas, tetraciclinas, cloranfenicol) Locais afetados: orofaringe, intestino, TR, TGU, pele
  56. 56. SuperinfecçãoSuperinfecção É mais comum quando as defesas do hospedeiro estão comprometidas: terapia com corticoides Leucemias e outras neoplasias (particularmente quando tratadas com agentes antineoplásicos) Síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) Agranulocitose Diabetes, lupus eritematoso disseminado
  57. 57. Candida albicans: diarréia, vulvovaginite, “sapinho”; tratamento: nistatina, clotrimazol Estafilococos: enterite; tratamento: cloxacilina ou congêneres Clostridium difficile: enterocolite pseudomembranosa; tratamento: vancomicina e metronidazol Proteus: ITU, enterite; tratamento: cefalosporina, gentamicina Pseudomonas: ITU, enterite; tratamento: carbenicilina, piperacilina, gentamicina SuperinfecçãoSuperinfecção
  58. 58. CANDIDÍASE ORAL
  59. 59. Medidas para minimizar as superinfecçõesMedidas para minimizar as superinfecções  Utilizar um antimicrobiano específicoUtilizar um antimicrobiano específico (espectro(espectro estreito)estreito) sempre que possívelsempre que possível  Não utilizar antimicrobianos para o tratamentoNão utilizar antimicrobianos para o tratamento desnecessariamentedesnecessariamente (ex: infecções virais)(ex: infecções virais)  Não prolongar desnecessariamente a terapiaNão prolongar desnecessariamente a terapia antimicrobianaantimicrobiana
  60. 60. PROBLEMAS COM O USO DEPROBLEMAS COM O USO DE ANTIBIÓTICOSANTIBIÓTICOS TOXICIDADE: Irritação Local Irritação gástrica Dor e formação de abcessos (IM) Tromboflebites (IV) Antibióticos irritantes: eritromicina, tetraciclinas, cloranfenicol, certas cefalosporinas
  61. 61. PROBLEMAS COM O USO DEPROBLEMAS COM O USO DE ANTIBIÓTICOSANTIBIÓTICOS Toxicidade sistêmica:Toxicidade sistêmica: Fármacos com ↑ IT: penicilinas, algumas cefalosporinas, eritromicina Fármacos com ↓ IT: AMG: oto e nefrotoxicidade Tetraciclinas: lesão hepática e renal Cloranfenicol: depressão da MO Fármacos com ↓↓ IT: Polimixina B: toxicidades renal e neurológica Vancomicina: perda da audição e lesão renal Anfotericina B: toxicidades renal, medular e neurológica
  62. 62. PROBLEMAS COM O USO DEPROBLEMAS COM O USO DE ANTIBIÓTICOSANTIBIÓTICOS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE Mais comuns com: Penicilinas Cefalosporinas Sulfonamidas
  63. 63. ANTIBIÓTICOSANTIBIÓTICOS CLASSIFICAÇÕESCLASSIFICAÇÕES
  64. 64. ESTRUTURA QUÍMICAESTRUTURA QUÍMICA Sulfonamidas e drogas relacionadas: sulfametoxazol, dapsona (DDS, sulfona) Quinolonas: norfloxacino, ciprofloxacino Antibióticos β-lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas, carbapenemas, monobactâmicos Tetraciclinas: doxiciclina Derivados do nitrobenzeno: cloranfenicol
  65. 65. ESTRUTURA QUÍMICAESTRUTURA QUÍMICA Aminoglicosídeos: gentamicina, neomicina Macrolídeos: eritromicina, roxitromicina, azitromicina Polipeptídicos: polimixina B, bacitracina Glicopeptídicos: vancomicina, teicoplanina Poliênicos: anfotericina B, nistatina
  66. 66. MECANISMO DE AÇÃOMECANISMO DE AÇÃO inibição da síntese da parede celular: penicilinas, cefalosporinas, vancomicina, bacitracina Alteração da permeabilidade da membrana celular: anfotericina B, nistatina, polimixina Inibição reversível da síntese proteica: ATB bacteriostáticos: tetraciclinas, cloranfenicol, macrolídeos, clindamicina
  67. 67. MECANISMO DE AÇÃOMECANISMO DE AÇÃO Alteração da síntese de proteínas levando à morte celular: aminoglicosídeos Alteração do função e estrutura do DNA bacteriano: rifampicina (inibição da RNA-polimerase), quinolonas (inibição das topoisomerases) Antimetabólitos: trimetoprima e sulfonamidas ( bloqueiam enzimas essenciais no metabolismo do folato)
  68. 68. Espectro de ação dos antibióticos Pequeno espectro: atuam em um tipo ou um grupo limitado de microrganismos. Ex.: isoniazida é ativa somente contra micobactérias Espectro ampliado: eficazes contra Gram-positivos e contra um significativo número de bactérias Gram-negativos. Ex.: ampicilina (age contra Gram- positivos e alguns Gram-negativos). Amplo espectro: afetam ampla variedade de espécies microbianas. Ex.: cloranfenicol 70 PARÂMETROS FARMACODINÂMICOS
  69. 69. ESPECTRO DE ATIVIDADEESPECTRO DE ATIVIDADE Espectro estreito: Penicilina G Estreptomicina Eritromicina Espectro amplo Tetraciclinas Cloranfenicol
  70. 70. TIPO DE AÇÃOTIPO DE AÇÃO Bacteriostática: Sulfonamidas Tetraciclinas Cloranfenicol Eritromicina Bactericida:Bactericida: PenicilinasPenicilinas CefalosporinasCefalosporinas VancomicinaVancomicina AminoglicosídeosAminoglicosídeos PolipeptídicosPolipeptídicos QuinolonasQuinolonas RifampicinaRifampicina
  71. 71. ORIGEMORIGEM FUNGOS BACTÉRIAS ACTINOMICETOS Penicilina Polimixina B Aminoglicosídeos Cefalosporina Colistina Macrolídeos Griseolfulvina Bacitracina Tetraciclinas Tirotricina cloranfenicol
  72. 72. Estrutura BacterianaEstrutura Bacteriana • Parede celular de Bactéria Gram Positivo Dupla camada lipídica Peptídeoglicanos (60%)
  73. 73. Estrutura BacterianaEstrutura Bacteriana • Parede celular de Bactéria Gram Negativa Lipídios + LPS Dupla Camada Lipídica Dupla Camada Lipídica Peptídeoglicanos (10%) Porinas

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