O documento discute a estrutura e função de proteínas e receptores farmacológicos. Descreve as estruturas primária, secundária, terciária e quaternária de proteínas e como elas determinam a função. Também explica como a estrutura química dos fármacos afeta sua interação com receptores e a duração e especificidade de sua ação.

1. Receptores
Prof. Milleno Mota
milleno@gmail.com

2. Fármacos
• Importância da Estrutura Química dos
Fármacos
– Especificidade
– Duração da ação
– Toxidade
– Localização correta
– Administração
– Estabilidade
– Custos

3. Proteínas
• Para entender a interação entre fármacos e
receptores é necessário entender suas
estruturas:
– Primária
– Secundária
– Terciária
– Quaternária
• As três últimas dependem de interações
intramoleculares

4. Proteínas
• Estrutura Primária

5. Proteínas
• Estrutura Primária

6. Proteínas
• Estrutura Secundária
– É dada pelo arranjo espacial de aminoácidos próximos
entre si na seqüência primária da proteína.
– É o último nível de organização das proteínas fibrosas,
mais simples estruturalmente.
– Ocorre graças à possibilidade de rotação das ligações
entre os carbonos a dos aminoácidos e seus grupamentos
amina e carboxila.
– O arranjo secundário de um polipeptídeo pode ocorrer de
forma regular; isso acontece quando os ângulos das
ligações entre carbonos a e seus ligantes são iguais e se
repetem ao longo de um segmento da molécula.

7. Proteínas
• Estrutura Secundária
– Alfa hélice
– Fita beta

8. Proteínas
• Estrutura Secundária
– Alfa hélice

9. Proteínas
• Estrutura Secundária
– Fita beta

10. Proteínas
• Estrutura Terciária
– Dada pelo arranjo espacial de aminoácidos distantes
entre si na seqüência polipeptídica.
– É a forma tridimensional como a proteína se "enrola".
– Ocorre nas proteínas globulares, mais complexas
estrutural e funcionalmente.
• Cadeias polipeptídicas muito longas podem se organizar em
domínios, regiões com estruturas terciárias semi-independentes
ligadas entre si por segmentos lineares da
cadeia polipeptídica.
– Os domínios são considerados as unidades funcionais
e de estrutura tridimensional de uma proteína.

11. Proteínas
• Estrutura Terciária

12. Proteínas
• Estrutura Terciária

13. Proteínas
• Estrutura Terciária

14. Proteínas
• Estrutura Terciária
– Importância relativa das forças de ligação
• Depende do número de possíveis interações
– Ligação covalente
» Somente ponte dissulfeto tem importância
» Cisteína – Cistina
– Força de Van der Waals – 8 possíveis interações
» Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Phe, Pro, Met
– Ligação iônica – 4 possíveis interações
» Asp, Glu, Lys, Arg
– Ligação de hidrogênio – 8 possíveis interações
» Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, His, Tyr, Trp

15. Proteínas
• Estrutura Terciária
– Importância relativa das forças de ligação
• Ligações covalentes

16. Proteínas
• Estrutura Terciária
– Importância relativa das forças de ligação
• Ligações de Hidrogênio e Iônicas
– Água é capaz de formar ligações de hidrogênio ou iônicas
com:
» Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, His, Tyr, Trp, Asp, Glu, Lys, Arg
• Forças de Van der Waals
– São repelidos pela água:
» Gly, Ala, Val, Leu Ile, Phe, Pro, Met

17. Proteínas
• Estrutura Terciária
– Importância relativa das forças de ligação
• A estrutura terciária mais estável é aquela na qual a
maioria dos grupos hidrofílicos estão na superfície
interagindo com a água e a maioria dos grupos
hidrofóbicos estão no centro, evitando o contato com a
água
– As interações dos grupos hidrofílicos com a água é mais
intensa que destes primeiros com eles mesmos

18. Proteínas
• Estrutura Quaternária
– Surge apenas nas proteínas oligoméricas.
– Dada pela distribuição espacial de mais de uma cadeia
polipeptídica no espaço, as subunidades da molécula.
• Estas subunidades se mantém unidas por forças covalentes,
como pontes dissulfeto, e ligações não covalentes, como
pontes de hidrogênio, interações hidrofóbicas, etc.
• As subunidades podem atuar de forma independente ou
cooperativamente no desempenho da função bioquímica da
proteína.

19. Proteínas

20. Proteínas
• Classificação de proteínas quanto:
– Função biológica (enzimas, proteínas de transporte,
nutrientes/estocagem, contráteis, defesa,
regulatórias, estruturais)
– Forma e solubilidade em água (Globulares e Fibrosas)
– Número de subunidades – (Monoméricas,
Multimérica ou Oligoméricas – Protômero ou
subunidade)
– Composição química –
• Simples ou Conjugada (exs: Glico-, Heme-, Metalo-, Fosfo-)
• Grupo prostético

21. Enzimas
• Catalizadores
– Condições brandas para atividade enzimática
– Alta capacidade/efetividade
– Alto grau de especificidade
– Atividades controladas por outras substâncias
além dos seus substratos
• Coenzimas (compostos orgânicos)
• Co-fatores (íons metálicos e compostos inorgânicos)
Apoenzima
(inativa)
Coenzima e/ou
Co-fator
(inativa)
Holoenzima
(ativa)
+ =

22. Enzimas

23. Enzimas
• Sítios ativos e ação catalítica

24. Enzimas
• Sítios ativos e ação catalítica

25. Enzimas
• Regulação da atividade enzimática
– Modificação covalente
• Glicogênio fosforilase, a enzima que catalisa a
formação de glicose a partir de glicogênio, é inativa até
que o grupo hidroxila de um resíduo de serina é
fosforilada

26. Enzimas
• Regulação da atividade enzimática
– Controle Alostérico

27. Enzimas
• Regulação da atividade enzimática
– Controle Alostérico
• Controle de feedback

28. Enzimas
• Especificidade da reação enzimática

29. Enzimas
• Fatores físicos gerais que afetam a ação
enzimática

30. Enzimas
• Fatores físicos gerais que afetam a ação
enzimática

31. Enzimas
• Inibidores enzimáticos
– Reversíveis
– Irreversíveis

32. Enzimas
• Inibidores Enzimáticos Reversíveis

33. Enzimas
• Inibidores Enzimáticos Reversíveis
– Inibição competitiva

34. Enzimas
• Inibidores Enzimáticos Reversíveis
– Inibição não-competitiva

35. Enzimas
• Inibidores Enzimáticos Irreversíveis
– Inibidores Sítio Ativo-dirigido

36. Enzimas
• Inibidores Enzimáticos Irreversíveis
– Inibidores Sítio Ativo-dirigido

37. Enzimas
• Inibidores Enzimáticos Irreversíveis
– Inibidores Sítio Ativo-dirigido
• Fármacos Anti-Inflamatórios

38. Enzimas
• Inibidores Enzimáticos Irreversíveis
– Inibidores Sítio Ativo-dirigido
• Fármacos Anti-Inflamatórios

39. Enzimas
• Inibidores Enzimáticos Irreversíveis
– Inibidores Suicidas (Kcat ou IMBI)
• Mais seletivos

40. Enzimas
• Inibidores Enzimáticos Irreversíveis
– Inibidores Suicidas (Kcat ou IMBI)
• Inibidor suicida da serina protease trombina

41. Enzimas
• Inibidores Enzimáticos Irreversíveis
– Inibidores Suicidas (Kcat ou IMBI)
• Ácido tienílico

42. Enzimas
• Inibidores de Estado de Transição

43. Receptores Farmacológicos x
Ligantes
• Receptores
• Áreas específicas de proteínas e glicoproteínas
• Inseridas nas membranas
• Núcleo
• Ligantes
• Agente químico endógeno ou exógeno
• Se liga ao sítio de ligação ou ativo

44. Ação x Efeito do Ligante
• Ação
– Interação
• Efeito
– Resposta biológica
• Positiva
– Resposta fisiológica imediata (direta)
– Resposta fisiológica mediada por segundos mensageiros
• Negativa
– Bloqueio da ligação ao ligante endógeno

45. Ação x Efeito do Ligante

46. Receptores

47. Ligação dos Ligantes aos
Receptores

48. Ligação dos Ligantes aos
Receptores
• Interações hidrofóbicas

49. Estrutura e Classificação dos
Receptores

50. Estrutura e Classificação dos
Receptores

51. Estrutura e Classificação dos
Receptores

52. Mecanismo Geral de Ação
• Superfamília do Tipo 1

53. Mecanismo Geral de Ação
• Superfamília do Tipo 2

54. Mecanismo Geral de Ação
• Superfamília do Tipo 2

55. Mecanismo Geral de Ação
• Superfamília do Tipo 2

56. Mecanismo Geral de Ação
• Superfamília do Tipo 2

57. Mecanismo Geral de Ação
• Superfamília do Tipo 3

58. Mecanismo Geral de Ação
• Superfamília do Tipo 4

59. Relações Ligante-resposta
• Afinidade
– Perda de energia
– Estabilidade

60. Relações Ligante-resposta
• Afinidade
– Perda de energia
– Estabilidade

61. Relações Ligante-resposta
• Curvas experimentais de concentração-resposta

62. Relações Ligante-resposta
• Curvas experimentais de concentração-resposta

63. Relações Ligante-resposta
• Concentração do Agonista x Resposta

64. Relações Ligante-resposta
• Concentração do Agonista x Resposta

65. Relações Ligante-resposta
• Concentração do Antagonista x Resposta

66. Relações Ligante-resposta
• Concentração do Antagonista x Resposta

67. Relações Ligante-resposta
• Concentração do Antagonista x Resposta

68. Relações Ligante-resposta
• Concentração do Antagonista x Resposta

69. Relações Ligante-resposta
• Concentração do Antagonista x Resposta

70. Relações Ligante-resposta
• Agonistas parciais
– Agem como agonistas e antagonistas
• Agonista na forma usual, impedindo ligação do ligante
endógeno
• Sinal fraco
• Liga-se de dois modos ao receptor (diferentes
conformações)
• Encaixe razoável, porém não perfeito

71. Relações Ligante-resposta
• Dessensibilização

72. Ação dos Fármacos e Modelagem
• Agonistas

73. Ação dos Fármacos e Modelagem
• Agonistas
(-)Acetyl-2S-methylcholine chloride on guinea-pig ileum is about 24 times
greater than its R(+) analogue, whilst, (-)2S,3R,5S-muscarine iodide has
about a 400 times greater effect than (+)2R,3S,5R-muscarine iodide on
guinea-pig ileum.

74. Ação dos Fármacos e Modelagem
• Antagonistas