sistema hepatobiliar

14
Volume

VALTER T. MOTTA
Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações

Sistema
Hepatobiliar

SISTEMA HEPATOBILIAR

O fígado humano é o órgão mais volumoso do
organismo. Consiste de dois lobos principais Atividade sintética. O fígado é o principal ó r-
que juntos pesam entre 1.200 e 1.600 g no adulto gão com respeito à síntese de vários compostos
normal. Está localizado logo abaixo do diafragma biológicos entre os quais proteínas, carboidratos e
no quadrante direito superior do abdome. Apre- lipídios.
s e n t a a b u n d a n t e s u p r i m e n t o s a n g ü í n e o p r o v e n i- A síntese e o metabolismo dos carboi-
ente de dois vasos: artéria hepática e veia portal. dratos estão centralizados no fígado. O glicogênio
A artéria hepática, uma ramificação da aorta, fo r- é s in tetizado a partir da glicose provenie n t e d o s
nece o sangue oxigenado ao fígado. A veia portal carboidratos ingeridos e armazenados no fígado,
d r e n a o s a n g u e d o s i s t e m a d i g e s tório (estômago, com posterior reconversão à glicose, quando
intestino delgado e grosso, pâncreas e baço) dire- n e c e s s ária. Uma importante função também
tamente ao fígado. A importância fisiológica do localizada no fígado, é a gliconeogênese a partir
fluxo portal, é que todos os nutrientes provenie n- de aminoácidos e outros compostos. Além disso,
t e s d a d i g e s t ã o d o s a l i m e n t o s n o s i s t e m a d i g e s tó- outras hexoses s ão convertidas em glicose pelas
rio, com exceção das gorduras, passam inicial- células hepátic a s .
mente pelo fígado antes de atingir a circulação A maioria das proteínas plasmáticas são
geral. No tecido hepático, estes vasos subdividem- s i n t etizadas no fígado. Entre elas estão a albu-
se em numerosas ramificações para formar uma mina, fibrinogênio, α-1 antitripsina, haptoglo -
grande rede vascular. bulina, transferrina, α-1 fetoprototeína, pro tro -
O fígado possui uma estrutura anatômica mbina e complemento C3 . No fígado, ocorre
única. As células hepáticas estão em contato com também a desaminação do glutamato como a
a circulação sangüínea de um lado e o canalículo prin cipal fonte de amônia, convertida poste-
biliar do outro. Desse modo, cada célula hepática riormente em uréia.
(h epatócito) tem uma grande área em contato tanto A síntese das lipoproteínas plasmáticas
com um sistema nutriente proveniente dos sin u - VLDL e HDL, também como a conversão da
sóides (“capilares” da veia portal) e um sistema de acetil-CoA em ácidos graxos, triglicerídios e
e s c o a mento, o canalículo biliar que transporta as coles terol são realizadas no fígado. A gordura é
secreções e excreções dos hepatócitos. A bile é formada a partir de carboidratos no fígado a partir
um líquido viscoso produzido neste processo. Os de fontes dietéticas. Este órgão é o principal sitio
canalículos biliares se reunem para formar os de remoção dos quilomícrons “remanescentes”,
ductos que conduzem as secreções biliares ao também como do metabolismo ulterior do
intestino delgado. colesterol a ácidos biliares.
A formação de corpos cetônicos ocorre,
quase exclusivamente, no fígado. Com o
F I S I O LOGIA HEPÁTICA incremento da gliconeogênese ocorre a redução do
oxaloacetato e do acetil CoA que não podem ser
O f í g a d o a p r e s e n t a c e n t e n a s d e f u n ç õ e s c o n h e c i- convertidos o suficientemente rápido a citrato;
das, entre as quais citam-se: metabólicas, excreto- deste modo, o acetil CoA acumula e é
ras e secretoras, armazenamento, protetoras, cir- transformado em corpos cetônicos.
culatórias e coagulação sangüínea.

215

216 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações

O local de armazenando das vitaminas no duodeno cada dia, onde participa da digestão e
lipos solúveis (A, D, E e K) e várias vitaminas absorção dos lipídios. Quando os sais biliares
hidro s solúveis como a B 12 é o fígado. Outra entram em contato com as bactérias do íleo e c ó -
função relacionada com as vitaminas é a lon, ocorre desidratação para produzir ácidos bili-
conversão do caroteno à vitamina A. are s secundários (desoxicólico e litocólico) poste-
O fígado é a fonte de somatomedina e riormente absorvidos. Os ácidos biliares absorv i-
a n g io tensina além da depuração metabólica de dos atingem a circulação portal e retornam ao
outros hormônios. Como fonte de transferrina, fígado, onde são reconjugados e reexcretados
cerulo plasmina e metalotioneína, este órgão, (circulação entero -hepática).
exerce papel fundamental no transporte, arma -
zenamento e metabolismo do ferro, cobre e outros
metais. T ESTES DE FUNÇÃO HEPÁTICA
Muitas enzimas são sintetizadas pelas
células hepáticas, mas nem todas são úteis no Diferentes testes são utilizados para reconhecer a
diagnóstico de desordens hepatobiliares. As disfunção hepática. Várias são as utilidades destes
enzimas empregadas com freqüência são as testes:
aminotransferases (transaminases), fosfatase
alcalina e γ-glutamil transferase. § Detectar anormalidades da função hepática.

Desintoxicação e metabolismo das drogas. § Documentar anormalidades.
O mecanismo mais importante na atividade
desintoxicante é o sistema microssomial de meta- § Determinar o tipo (ex.: colestase versus enfe r-
bolização das drogas. Este sistema é induzido por midade hepatocelular) e o local (ex.: intrahe-
vários compostos e é responsável por mecanismos pática versus extrahepática) da lesão.
de desintoxicação (biotransformação) que incluem
oxidação, redução, hidrólise, hidroxilação, carb o - § Facilitar o prognóstico e o acompanhamento do
xilação e demetilação, Estes mecanismos atuam na paciente com enfermidade hepática.
c o n v e r s ã o d e c o m p o s t o s n o c i v o s o u p o u c o s o lú -
veis em substâncias menos tóxicas ou mais solú - Estão disponíveis muitas provas laboratoriais
veis em água e, portanto, excretável pelo rim. empregadas na avaliação das funções e doenças
hepáticas dentre as quais citam-s e :
A conjugação com o ácido glicurônico,
glicina, ácido sulfúrico, glutamina, acetato,
Testes de bioquímicos de rotina
cisteína e glutationa, converte substâncias inso-
Alanina aminotransferase (ALT/TGP)
lúveis em formas solúveis passíveis de excreção
Albumina
renal. Este mecanismo será descrito adiante.
Aspartato aminotransferase (AST/TGO)
Função excretora. O fígado secreta a bile, que Bilirrubina (conjugada e não-c o n j u g a d a )
Fosfatase alcalina
é composta de pigmentos biliares (fundamental-
mente, ésteres da bilirrubina), ácidos e sais bilia- γ-Glutamil transferase (γ-GT)
res, colesterol e outras substâncias extraídas do Proteínas totais
sangue (alguns corantes, metais pesados, enzi-
Testes bioquímicos especiais
mas). Os ácidos biliares primários (ácido cólico e
α-Fetoproteína
o ácido quenodesoxicólico) são formados no fí -
5’-Nucleotidase
g ado a partir do colesterol. Os ácidos biliares são
Ácidos biliares séricos
conjugados com a taurina ou glicina, formando os
Amônia
sais biliares. Estes sais atingem os intestinos
Ceruloplasmina
quando a vesícula biliar contrai após cada refe i-
Ferro e ferritina sérica
ção. Aproximadamente 600 mL de bile é vertida
Leucina aminopeptidase

Sistema hepatobiliar 217

Testes urinários T e stes hematológicos
Bilirrubina urinária Hemograma completo
Urobilinogênio urinário Contagem de reticulócitos
Estudo de enzimas eritrocitárias
Marcadores imunológicos das hepatites Determinação de hemoglobinas anormais
por vírus Tempo de protrombina
Estudo dos fatores de coagulação
He p a t i t e A
A n t i-HAV (IgG) – A n t í g e n o c o n t r a o v í r u s
Testes de biologia molecular
da hepatite A da subclasse IgG
Técnicas de hibridização
A n t i-HAV (IgM) – Anticorpos contra o v í -
Reação em cadeia da polimerase (PCR)
rus da hepatite A da subclasse IgM
Técnica de “Branched DNA”
Hepatite B
HBsAg – Antígeno de superfície do vírus B
da hepatite D ESORDENS METABÓLICAS
HBeAg – A n t í g e n o “ e ” d o v í r u s B d a h e p a-
Além dos distúrbios diagnosticados pelos testes
tite
específicos, os pacientes com doença hepática
A n t i-HBe – A n t i c o r p o s c o n t r a o a n t í g e n o
severa podem apresentar:
“e” do vírus B da hepatite
A n t i-HBc (IgG) – A n t i c o r p o s c o n t r a o a n t í -
§ Redução dos teores de uréia plasmática. Pela
geno core do vírus B da hepatite, da sub -
deficiência na conversão hepática dos aminoá-
classe IgG cidos e NH 3 em uréia. Estas alterações ocorrem
A n t i-HBc (IgM) – Anticorpos contra o antí- nos estados avançados.
geno core do vírus B da hepatite, da sub -
classe IgM § H i p o g l i c e m i a . Promovida pela redução da gli-
A n t i-HBs – Anticorpos contra o antígeno de coneogênese, glicogenólise, ou ambas.
superfície do vírus B da hepatite
Hepatite C § Frações lipídicas aumentadas. T o d a s a s f r a-
ções lipídicas estão aumentadas. Uma lipopro-
A n t i-HVC (IgG) – Anticorpos contra o v í -
teína anormal que contém elevadas concentra-
rus C da hepatite, da subclasse IgG
ções de fosfolipídios, a l i p o p r o t e í n a X , e s t á
Anti HCV (IgM) – Anticorpos contra o v í - presente no plasma da maioria dos casos de
rus C da hepatite, da subclasse IgM colestase.
Hepatit e d e l t a
A n t i-HDV – Anticorpos contra o vírus D da Bibliografia consultada
hepatite JOHNSON, J. P. Role of the stndard liver function tests in current
HDVAg – A n t í g e n o d a h e p a t i t e D practice. Ann. Clin. Biochem., 26:463-71, 1989.

Hepatite E SMITH, A. F., BECKETT, G. J., WALKER, S. W., ERA, P. W. H.
Clinical biochemistry. 6 ed. London : Blackwell Science, 1998.
A n t i-HEV (IgG) – Anticorpos contra o vírus p. 110-23.
E da hepatite, da subclasse IgG T H U N G , S . N . L i v e r d i s o r d e r s . Igaku -S h o i , 1 9 9 5 . 1 8 0 p .
A n t i-HEV (IgM) – Anticorpos contra o v í -
ZUCKERMAN, A., THOMAS, H. C. Viral hepatitis:
rus E da hepatite, da subclasse IgM S c i e n t i f i c b a s i s a n d c l i n i c a l m a n a g e m e n t . New York :
C h u rc h i l l L i v i n g s t o n e , 1 9 9 4 . 5 9 0 p .

.


B ILIRRUBINA

A pós 120 dias de vida média, os glóbulos ver-
melhos “envelhecem” pelo esgotamento das
p r o c e s s o d e conjugação transforma a molécula
n ã o -polar da bilirrubina em uma mistura p o -
enzimas eritrocitárias. Sendo uma célula anucle - lar/não-polar que atravessa as membranas celula-
ada não renova o seu estoque de enzimas e, por- res. Este derivado conjugado, solúvel em água, é
tanto, o metabolismo da glicose diminui com re- excretado do hepatócito na forma de bile e cons -
dução na formação de ATP. Há, em conseqüência, titui um dos pigmentos biliares. Devido a solubi-
modificação da membrana e o glóbulo vermelho é lidade em água, a bilirrubina conjugada é encon -
retido pelo macrófago do sistema retículo endote- trada, em pequenas quantidades tanto no plasma
lial (baço, fígado e medula óssea) onde é destru - como na urina. A excreção da bilirrubina é a fase
í do. O ferro retorna ao plasma e se liga à tranfer- limitante do processo.
rina. A globina é degradada em seus aminoácidos
com posterior reutilização. A protoporfirina IX é
clivada para formar biliverdina que, por sua vez, é Proteínas Heme
reduzid a à bilirrubina, um tetrapirrol insolúvel em
água. Ao redor de 20% da bilirrubina é proveni-
ente dos precursores dos eritrócitos destruídos na
medula óssea (eritropoiese não-efetiva), de outras
proteínas heme como a mioglobina, os citocromos Protoporfirina
IX
e a peroxidase.
COOH COOH

CH2 CH2 CH2 CH2

CH CH3 CH2 CH2 CH3 CH
H3C CH3

H
O N C N C N C N O

H H H H H H H

A bilirrubina n ã o -c o n j u g a d a ou
b i l i r r u b i n a i n d i r e t a produzida no SRE é apolar e
insolúvel em água e é transportada para o fígado
via corrente circulatória ligada de maneira firme
mas revers í vel, à albumina.
A bilirrubina isolada da albumina entra na c é-
lula hepática e, uma vez no citoplasma, se associa Figura 14.1. Diagrama esquemático ilustrando a
às proteínas Y e Z – sendo a primeira (Y) a prin - formação de heme, sua incorporação nas proteínas
cipal transportadora do catíon da bilirrubina org â- heme e o subsequente metabolismo à bilirrubina.
nica. O complexo bilirrubina-p r o t e í n a é e n t ã o
levando ao retículo endoplasmático, onde a en- A bilirrubina conjugada é pouco absorvida pela
zima uridina difosfato glicuronil transferase mucosa intestinal. No íleo terminal e intestino
(UDPGT) catalisa a rápida conjugação da bilirru - grosso, o diglicuronídio da bilirrubina é hidroli-
bina com o ácido UDP-glicurônico para produzir o zado para formar bilirrubina livre e ácido glicurô -
monoglicuronídio e o diglicuronídio da bilirrubina n ico. No cólon, a bilirrubina livre é reduzida pela
(b i l i r r u b u n a c o n j u g a d a o u b i l i r r u b i n a d i r e t a ). O β-glicuronidase para formar urobilinogênios (v.


adiante). Estes compostos são oxidados com fo r-
mação de urobilinas e estercobilinas.
Quase toda a bilirrubina formada diariamente
no adulto normal (250 a 300 mg/d) é eliminada
nas fezes enquanto uma pequena quantidade é
excretada na urina

H IPERBILIRRUBINEMIA
A icterícia é a pigmentação amarela de pele, es -
clerótica e membranas mucosas, resultante d a
hiperbilirrubinemia. Torna-se evidente clinica-
mente quando as concentrações plasmáticas da
bilirrubina excedem 3,0 mg/dL, apesar de graus
menores terem significância clínica. A icterícia é
o sinal mais precoce de uma série de patologias
h e p á t i c a s e b iliares.
A medida da bilirrubina plasmática
fornece um índice quantitativo da severidade da
icterícia. Quando acompanhada de outros testes,
pode ser definida a causa da icterícia.
A concentração sérica da bilirrubina representa
um equilíbrio entre sua produção e a sua excreção;
os níveis podem estar elevados em conseqüência
da maior produção de bilirrubina ou da deficiência
na excreção hepática. A concentração é composta
da fração conjugada (direta) e da não-conjugada
(indireta).
Vários estados patofisioló gicos afetam
uma ou mais fases envolvidas na produção, Figura 14.2. Tipos e causas da hiperbilirrubinemia.
captação, armazenamento, metabolismo e
excreção da bilirru bina. Dependendo da desordem, em lipídios e atravessa a barreira hematoencefá -
a bilirrubina conjugada e/ou a bilirubina não- lica. Quando em níveis elevados tende a depositar
conjugada, são responsáveis pela no tecido nervoso levando ao risco de lesão neu -
hiperbilirrubinemia. rológica provocando a síndrome de k e r n i c t e r u s
(do alemão: amare lo nuclear). A bilirrubina con -
Hiperbilirru b i n e m i a p r e d o m i n a n t e m e n t e jugada não sendo lipossolúvel, não causa kernicte-
não-conjugada (indireta). A icterícia pré -h e - rus.
pática resulta da presença excessiva de bilirrubina
n ã o -conjugada no sangue circulante, provo cando § Icterícia fisiológica do recém-nascido. Como
maior oferta ao hepatócito que não conseg u e existe pouca ou nenhuma atividade da UDPGT
c a p t á -la em velocidade compatível com sua pro - no fígado do feto, há uma habilidade muito l i-
dução, ocasionando icterícia. A bilirrubina não- mitada para a conjugação da bilirrubina. Po -
conjugada não é hidrossolúvel e está ligada à al- ris so, a bilirrubina isolada é transferida através
bumina não conseguindo ultrapassar a barreira da placenta à circulação materna, onde é pro -
renal e, portanto, não é excretada na urina. Entre- ces sada pelo fígado da mãe. Em crianças nas -
tanto, dissolve-se rapidamente em ambientes ricos cidas a termo as concentrações de bilirrubina


no soro estão ao redor de 4 -6 mg/dL durante as mg/dL. Em neonatos, o excesso de hemólise é
prime iras 48 h de vida extra -uterina, voltando, provocado principalmente por excesso de h e-
es pontaneamente, ao normal em 7-10 dias. A mólise (como a doença hemolítica causada por
in cidência da hiperbilirrubinemia é muito sistema ABO ou Rh incompatível, esferocitose
maior entre prematuros e neonatos de baixo hereditária, deficiência de glicose 6 -fosfato d e-
p e s o c o rporal. Crianças nascidas prematura - sidrogenase e outras enzimopatias eritrocitá-
mente atin gem uma concentração média de bi- rias) e que podem atingir concentrações acima
lirrubina no soro entre 10-12 mg/dL, entre 5 e de 20 mg/dL de bilirrubina não-conjugada.
6 dias de vida. As causas da hiperbilirrubine-
mia neonatal são: (a) produção excessiva de § Síndrome de Crigler-Najjar, é uma desordem
bilirrubina, (b) transporte insuficiente de bilir- hereditária autossômica recessiva rara causada
rubina, (c) formação deficiente de bilirrubina, pela deficiência total (tipo I, muito raro) ou
(d) aco plamento inapropriado d e bilirrubina, parcial (tipo II) da enzima UDP-glicuronil
(e) circ u lação êntero -hepática. (f) eritropoiese transferase. No tipo I os pacientes geralmente
n ã o -efetiva (ex.: anemia perniciosa). A hiper- morrem no primeiro ano de vida devido ao
bilirrubinemia é comumente encontrada em ne- kernicterus que é o acúmulo de bilirrubina não-
o n atos podendo ser considerada na maioria dos conjugada no cérebro e sistema nervoso. Os
casos, fisiológica. Contudo, a bilirrubina pode p o u c o s q u e s o b r e v i v e m a e s t a f a s e d e s e n v o l-
ser tóxi ca ao sistema nervoso central, mere- vem k e r n i c t e r u s fatal na puberdade.
cendo cuidados, pois existe possibilidade de
sua origem ser patológica. Os critérios para a § Síndrome de Gilbert, é uma condição hereditá-
definição da icterícia patológica no recém-nas- ria relativamente comum (afeta até 7% da p o -
cido são: pulação), caracterizada pela redução em 20-
50% da atividade da UDP-glicuronil transfe -
− Aumento nos níveis de bilirrubina sérica à rase ou por defeitos do transporte de mem-
taxas de >5 mg/dL por dia. brana. Ela se manifesta comumente durante a
segunda ou terceira década de vida. Os indiví-
− Bilirrubina sérica excedendo 12,9 mg/dL d u o s a fetados apresentam sintomas e queixas
em bebês nascidos a termo. vagas como fadiga, indis p o s i ç ã o o u d o r a b d o -
minal. Apresentam bilirrubinemia não-conju -
− Bilirrubina sérica excedendo 15 mg/dL em g a d a p e rsistente de até 3 mg/dL.
bebês nascidos prematuramente.
Hiperbilirrubinemia predominantemente
conjugada (direta). Indica um comprometi-
− Valores da bilirrubina direta excedendo 1,5
mento na captação, no armazenamento ou na ex-
mg/dL a qualquer momento.
creção da bilirrubina. Assim, tanto a bilirrubina
conjugada como a não-conjugada são retidas, apa-
− Persistência da icterícia após o décimo dia recendo em variadas concentrações no soro.
de v ida em nascimentos a termo.
§ C o l e s t a s e i n t r a h e p á t i c a . Quando qualquer
− Persistência da icterícia após duas semanas porção da árvore biliar está bloqueada ou
de vida em prematuros. anormalmente permeável, à passagem da bilir-
rubina e de todos os o utros componentes da
§ Icterícia hemolítica (destruição excessiva de bile é reduzida; assim, estas substâncias são
hemácias circulantes). Pode ser devida à exp o - retidas. Deste modo, as concentrações plasmá-
sição a produtos químicos, reações hemolíticas
ticas da bilirrubina conjugada, colesterol, γ-
a n t í g e n o -anticorpo, enfermidades como o cân- glutamil transferase (γ-GT), fosfatase alcalina
cer e drogas. Em adultos o teor de bilirrubina (FA) e ácidos biliares estão aumentadas. Além
n ã o -conjugada dificilmente ultrapassa 5


d i s s o, a obstrução da árvore biliar também § Sídrome de Dubin-Johnson e síndrome de R o -
promove um aumento na síntese das enzimas tor, são desordens hereditárias raras caracteri-
γ-GT e FA elevando seus teores no sangue. zadas por hiperbilirrubinemia conjugada por
Colestase induzida por drogas e hormônios es- deficiência na excreção pela célula hepática
teróides e, ocasionalmente, a hepatite alcoólica para os capilares biliares (bilirrubina total
e hepatite viral aguda são causas de colestase atinge 2-5 mg/dL).
intra -h e p á t i c a . N e s t e s c a s o s , o s c a n a l í c u l o s
biliares e ductos de pequeno calibre são afeta-
dos, enquando os canais de maior diâmetro Hemoglobina
permanecem normais. Níveis persistentemente Sistema
altos de bilirrubinemia indicam evolução des - Heme retículo
favorável. A evidência d e lesão e disfunção endotelial
Bilirrubina
hepatobiliar é geralmente proeminente e inclui
elevação das transaminases, tempo de protro m- Bilirrubina
Albumina Plasma
bina prolongado e hipoalbuminemia. As causas não-conjugada
mais comuns são:
Recaptação
Bilirrubina
− Associada com lesão estrutural hepática: não-conjugada
doença hepatocelular aguda (hepatite viral), Excreção Diglicuronídio
cirrose biliar primária (principalmnete em da bilirrubina Fígado
(conjugada)
mulheres com 40-60 anos e associada com
esteatorréia, xantomatose e hipertensão
portal) e colangite esclerosante (desordem
rara caracterizada por inflamação do trato Urobilinogênio Bile
biliar que leva à fibrose). (veia porta)

− Não associada com lesão hepática: colestase
p ó s -operatória, nutrição parenteral, gravi- Bilirrubina Intestino
dez, esteróides e infecções sistêmicas. Rim Conjugada Delgado

Urobilinogênio Ação Bacteriana
§ Obstrução biliar extra -h e p á t i c a ,completa ou Urinário
parcial dos ductos biliares, produz concentra- Intestino
Urobilinogênio Grosso
ções séricas aumentadas de bilirrubina conju -
gada e s ão observadas no carcinoma da cabeça Oxidação
de pâncreas, tumores dos ductos biliares ou Excreção fecal Urobilina, estercobilina
ampola de Vater; coledocolitíase; fibrose de
cabeça de pâncreas, coágulos sangüíneos, ano-
malias congênitas, pancreatites crônicas e pro- § Câncer hepático metastático.
cessos inflamatórios na vizinhança, retenção de Figura 14.3. Formação e metabolismo da bilirrubina e
cálculos biliares e estenose do ducto comum sua excreção no intestino.
secundário à lesão ductal após cirurgia.
D ETERMINAÇÃO DA BILIRRUBINA
§ C o l e s t a s e i n d u z i d a p o r d r o g a s , pode ser indu-
zida pelos fenotiazínicos, anticoncepcionais P a c i e n t e . Permanecer em jejum por 8 h antes da
orais e a metiltestosterona. A eosinofilia pode
prova.
acompanhar este tipo d e icterícia.
Amostra. Soro obtido em jejum e isento de h e-
mólise e lipemia. Até a realização do teste (no


máximo 3 h após a colheita) o soro deve ser ma n - dos laboratórios clínicos são empregados alguma
tido no escuro. Conserva-se por uma semana no modificação de um destes dois métodos: Malloy-
escuro e refrigerado. Evelyn ou Jendrassik-Grof. O método de Jendra s -
sik e Grof é um pouco mais complexo mas apre-
Interferências. Resultados falsamente elevados: senta algumas vantagens sobre o de Malloy e
acetazolamida, ácido ascórbico, anticoncepcionais Evelyn: (a) é sensível às variações de pH; (b) não
orais, antimaláricos, aspirina, bitartarato de adre- é afetado pela modificação da concentração pro -
nalina, carmustina, clindamicina, cloridrato de téica da amostra; (c) apresenta uma sensibilidade
cloroquina, cloridrato de clorpromazina, colinér- óptica adequada mesmo em baixas concentrações
gicos, corantes radiográficos, dextrano, dicuma- de bilirrubina; (d) apresenta turvação mínima e
rol, diuréticos tiazídicos, etanol, fenilbutazona, um branco de soro relativamente constante e (e)
fenotiazinas, ferro, floxuridina, flurazepam, fo s - não é afetado pela concentração da hemoglobina
fato de cloroquina, fosfato de primaquina, imi- abaixo de 750 mg/dL.
pramina, isoniazida, levodopa, metanol, metil-
Espectrofotometria direta. A análise da bilir-
d o pa, niacina, novobiocina sódica, penicilina,
rubina sérica também é realizada por técnica es -
p ro tamina, rifampina, sulfato de estreptomicina,
p e c t rofotométrica, pela diluição da amostra em
sulfato de morfina, sulfonamidas, quinidinas, t e-
uma solução tampão. Este método direto é satis -
traciclinas, teofilina. Resultados falsamente redu-
fatório na avaliação da icterícia do recém-nascido
zidos: barbitúricos, cafeína, citrato, cloro, cort i-
cujo soro não contém, ainda, lipocromos amarelos
coesteróides, dicofano, etano, fenobarbital, peni-
interferentes. Amostras de pacientes com idade
cilina, salicilatos, sulfonamidas, tioridazina, teta-
superior a um mês devem ser submetidas às re a-
ciclinas, vitamina A e uréia.
ções convencionais colorimétricas. Outras fontes
de erro neste método são: a hemólise e turvação,
Métodos. A bilirrubina foi detectada pela pri-
parcialmente corrigidas pela medida em um se-
meira vez em 1883 por Erlich, em reação com o
gundo comprimento de onda. Infelizmente, este
ácido sulfanílico diazotado, em amostras de urina.
método não apresenta uma padronização ade-
Van den Bergh e Snapper demonstraram a pre -
q u ada.
sença de bilirrubina no soro sangüíneo pelo em-
prego do diazo -reagente de Erlich e álcool como Enzimático. Recentemente, foi introduzida a
acelerador. enzima b i l i r r u b i n a o x i d a s e na medida da bilirru -
Os métodos existentes determinam a fração que bina. Esta enzima promove a oxidação da bilirru -
produz cor com a reação de Van den Bergh em bina à biliverdina (incolor). A reação é monito-
s o l u ç ã o a q u o s a ( b i l i r r u b i n a d i r e t a ), enquanto a rada pela redução da absorvância e apresenta
fração que desenvolve cor com o álcool é chamada como vantagem a elevada especificidade da en-
bilirru b i n a i n d i r e t a . A reação direta ocorre com a zima pela bilirrubina.
bilirrubina conjugada (mono e diglicuronídio da
Cromatografia líquida de alta performance
bilirrubina) solúvel em água. Por outro lado, a
(HPLC). Estes métodos podem quantificar as vá-
reação indireta se processa com a bilirrubina não-
rias frações da bilirrubina. Usado somente em
conjugada, insolúvel em água, mas que se dissolve
labo ratórios de pesquisa.
em álcool para acoplar o reagente diazo. A bilir-
rubina total compreende a soma das frações con -
jugada e não-conjugada.
Malloy e Evelyn. Propuseram o uso de metanol
a 50% para evitar a precipitação das proteínas.
Jendrassik e Grof. Em 1938, desenvolveram
um método com o u s o d e c a f e í n a -benzoato-acetato
para acelerar a reação azo -acoplada. Na maioria


Valores de referência para a bilirrubina (mg/dL) da bilirrubina, por exemplo, icterícia hemolí -
Idade Total Direta t ica.
Adultos e crianças > 1 ano 0,2-1,0 0-0,2
Recém-nascidos (> 24 h) 2-6 - § Concentrações reduzidas são encontradas nas
Recém-nascidos (> 48 h) 6-10 - doenças hepáticas, obstruções intrahepáticas ou
Recém-nascidos (3-5 dias) 4-8 - extrahepáticas. Como os valores de referência
Prematuros (acima de 24 h) 1-8 - para o urobilinogênio urinário são de 0 -4 mg/d,
Prematuros (acima de 48 h) 6-12 - é óbvio que teores diminuídos são impossíveis
Prematuros (3-5 dias) 10-14 - de serem detectados. O exame visual da
amostra fecal com urobilinogênio reduzido r e-
vela cor cinza ou argila.

U ROBILINOGÊNIO NA URINA E FEZES Bibliografia consultada

Após secreção no intestino delgado, os glicuroní- CONVERSE, J. M., KAPLOWITZ, N. Liver and biliary
diseases. 2 ed. Willians & Wilkins, 1996. 783 p.
dios da bilirrubina (bilirrubina conjugada) são
hidrolizados pela ação da β-glicuronidase hepá- DOUMAS, B. T., PERRY, B., JENDRZEJCZAK, B., DAVIS,
L. Measurement of direct bilirubin by use of bilirrubin
t ica, das células epiteliais intestinais e das bacté- o x i d a s e . C l i n . C h e m . , 3 3 :1 3 4 9 -5 3 , 1 9 8 7 .
rias intestinais. A bilirrubina livre formada é en-
DOUMAS, B. T., YEIN, F., PERRY, B., JENDRZEJCZAK,
tão reduzida pela flora microbiana intestinal anae- B . , K E S S N E R , A . . Determination of the Sum of Bilirubin
ró bica para produzir um grupo de tetrapirróis in - S u g a r C o n j u g a t e s i n P l a s m a b y B i l i r u b i n O x i d a s e Clin.
C h e m . , 4 5 :1 2 5 5 -6 0 , 1 9 9 9 .
c o lo res coletivamente chamados urobilinogênios
FEVEY, J., VANSTAPLE, F., BLANCKERT, N. Bile pigment
que reunem o ester c o b i l i n o g ê n i o , o mesobilinogê- m e t a b o l i s m . Bailiere’s Clin. Gastroenterol., 3:283-306,
n i o e o u r o b i l i n o g ê n i o . Mais de 20% dos urobili- 1989.
n o g ê n ios são reabsorvidos diariamente do intes - F O D Y , E . P . “ L i v e r f u n c t i o n ” . I n : B I S H O P , M . L . , D U B E N-
tino e entram na circulação entero -h e p á t i c a . A ENGELKIRK, J. L., FODY, E. P. Clinical chemistry:
principles, procedures, correlations. 3. Ed.
maior parte dos urobilinogênios reabsorvidos e P h i l a d e l p h i a : L i p p i n c o t t , 1 9 9 6 . p . 3 8 1 -9 8 .
captados pelo fígado são reexcretados na bile;
GITLIN, N. The liver and systemic disease. London :
somente 2-5% atingem a circulação geral e apare - Churchill Livingstone, 1997. 299 p.
cem na urina (1 a 4 mg/24 h). No trato intestinal JENDRASSIK, L., GROF, P. Vereinfachte photometrische
baixo, os três urobilinogênios espontaneamente m e t h o d e n z u r b e s t m m u n g d e s b l ü t -bilirubins. Biochem.
Z . , 2 9 7 :8 1 -9 , 1 9 3 8 .
oxidam e produzem os pigmentos biliares corres -
p o n d e n t e s , estercobilina, mesobilina e urobilina MALLOY, H. T., EVELYN, K. A. The determination of
b i l i rr u b i n w i t h t h e p h o t o e l e t r i c c o l o r i m e t e r s . J. Biol.
q u e forn ecem aparência marron as fezes. Um indi- C h e m . , 1 1 9 :4 8 1 -9 0 , 1 9 3 7 .
víduo normal excreta 50-250 mg/d nas fezes. OSTROW, J. D. The etiology of pigment gallstones.
Aproximadamente 50% da bilirrubina conjugada H e pa t o l o g y 4 :2 1 5 S -2 2 S , 1 9 8 4 .
excretada na bile é metabolizada em outros pro - SHERWIN, J. E., SOOBENES, J. R. “Liver function”. In:
dutos diferentes dos urobilinogênios. A estrutura KAPLAN, L. A., PESCE, A. J. Clinical chemistry:
the o r y , a n a l y s i s a n d c o r r e l a tion. S t . L o u i s : M o s b y ,
detalhada destes metabólit os ainda não foi eluci- 1 9 9 6 . P . 5 0 5 -2 7 .
dada.
STONER, J. W. Neonatal jaudice. Am. Fam. Physician,
Qualquer processo patológico que aumenta as 2 4 :2 2 6 -3 2 , 1 9 8 1 .
concentrações do urobilinogênio no sistema di- SUCHY, F. J. Liver diseases in children. St. Louis :
gestório resulta em alterações da quantidade deste M o s b y -Y e a r B o o k , 1 9 9 4 . 1 0 1 3 p .
composto excretado na urina: VAN DEN BERGH, A. A. H., SNAPPER, J. Die farbenstoffe
d a s b l u tseruns. D t s c h . A r c h . K l i n . M e d . , 1 1 0 :5 4 0 -1 ,
1913.
§ Aumentos nas concentrações do urobilinogênio
na urina e n as fezes são encontradas nas condi- WHITE, D., HAIDAR, G. A., REINHOLD, J. G.
Spectrophotometric measurement of bilirubin
ções onde ocorre elevada formação e excreção concentrations in the serum of the newborn by use of a
m i c r o c a p i l l a r y m e t h o d . C l i n . C h e m . , 4 :2 1 1 , 1 9 5 8 .


A MÔNIA

A amônia (NH 3 ) é produzida pela desaminação
oxidativa dos aminoácidos provenientes do § C r ô n i c a : cirrose (estágios avançados).
catabolismo protéico. Entretanto, parte da amônia
é absorvida do sistema digestório, onde é formada § Encefalopatia hepática (ou portossistêmica),
pela degradação bacteriana das proteínas da dieta decorrente de doenças hepáticas agudas e crô-
e d e s d o b r a mento da uréia presente nas secreções nicas. Pode ser precipitada por hemorragias
intestinais. Embora a amônia em baixas concen - gastrointestinais que aumentam a produção de
trações seja um metabólito normal no sangue, em amônia pela ação bacteriana sobre as proteínas
t e o r e s e l e v a d o s t o r n a -se neurotóxica. A maior s a n g ü í n e a s n o c ó l o n q u e , s u b s eqüentemente,
parte da mesma é detoxificada pelas células do aumentam os níveis de amônia arterial. Infeliz-
parênquima hepático numa substância não-tóxica, mente, a correlação entre o grau de encefalo -
a uréia, e nesta forma, excretada na urina. Parte da patia e amônia sangüínea não é consistente; a l-
amônia é incorporada, temporariamente, à gluta- guns pacientes com este distúrbio apresentam
mina. Os rins captam a glutamina do plasma e teores normais de amonemia. Outras fatores
formam amônia pela ação glutaminase. A amônia d e s e n c a d e a n t e s incluem excesso de proteínas
assim produzida é excretada na urina. na dieta, constipação, drogas tranqüilizantes,
Nas enfermidades hepáticas severas, a opióides, medicação hipnossedativa, infecções,
amônia não é removida apropriadamente da hipopotassemia, alcalose, disfunção hepatoce-
circulação e seus níveis sangüíneos se elevam. lular progressiva, desidratação, diuréticos ou a
Diferentemente de outras substâncias nitrogenadas insuficiência renal.
não protéicas, os teores plasmáticos de amônia
não dependem do funcionamento dos rins, mas da § S h u n t s p o r t o c a v a s, a amônia é removida do
função hepática e, portanto, a determinação deste sistema venoso portal e transformada em uréia
composto não tem utilidade na avaliação de pelo fígado. Nos “shunts” portocavas ocorre
enfermidade renal. Esta prova avalia a capacidade insuficiência de detoxificação dos produtos n i-
do fígado excretar e detoxificar. trogenados do sistema digestório; a amônia u l-
trapassa o fígado por vias colaterais portossis-
têmicas. A desobstrução de um “shunt” port o-
H IPERAMONEMIA cava pode ser avaliado medindo-se a amônia
antes e depois de uma dose de sais de amônio.
As mais freqüentes condições clínicas on d e o s
teores de amônia sangüínea apresentam-se altera- Defeitos congênitos de enzimas do ciclo
dos são: da uréia. São as principais causas de hiperamo -
nemia em crianças. Pacientes com estas desordens
Enfermidade hepática severa: apresentam retardo mental e problemas de com-
portamento.
§ A g u d a : hepatite viral fulminante, hepatite tó-
xica ou síndrome de Reye (enfermidade muitas Insuficiência cardíaca congestiva.
vezes fatal observada em crianças entre 2 e 13
anos de idade. O fígado apresenta infiltração Infecções por microrganismos produtores
gordurosa e ocorre o desenvolvimento de ence- de uréia.
falopatia em razão da ação tóxica do acúmulo
de amônia. Esta desordem metabólica é prece-
dida, em geral, por infecção virótica do trato
respiratório).

224


D ETERMINAÇÃO DA AMÔNIA mente aumentados apesar de apresentar boa preci-
são e exatidão.
P a c i e n t e . Permanecer em jejum e abster-s e d e Enzimático. O método enzimático emprega a
fumar d u r a n t e a s 8-10 h que antecedem a coleta. enzima glutamato desidrogenase na reação da
Evitar estresse e exercício vigoroso durante vá- amônia com o α-cetoglutarato em presença de
ria s h o r a s a n t e s d o t e s t e . NADPH que se transforma em NADP + . Sob condi-
ções apropriadas, a redução da absorvância em
Amostra. Plasma heparinizado (não usar amô - 340 nm é proporcional à concentração da amônia.
nio -heparina) isento de hemólise. Colher o sangue O NADPH é a coenzima de eleição, pois é especí -
com o mínimo de estase. Após a coleta, os teo r e s fica para a glutamato desidrogenase, não sendo
de amônia aumentam rapidamente por conta da consumida em reações secundárias com substratos
desaminação dos aminoácidos. O sangue deve ser endógenos, tais como, o piruvato. O ADP é adic i-
acondicionado em tubo vedado e colocado imedi- onado para estabilizar a enzima. Estes métodos
atamente em banho de gelo. são precisos e exatos, além d e empregarem peque-
nos volumes de amostra.
Interferências. Resultados falsamente elevados:
Fumo tanto do paciente como do flebotomista. Eletrodos íon seletivos. Os eletrodos medem as
Dieta rica em proteínas.Terapia com valproato de alterações no pH após liberação de amônia da
sódio. amostra por alcalinização e difusão da mesma
através de uma membrana semipermeável. Este
Métodos. No sangue, a amônia e o íon amônio método é específico e rápido, ent r e t a n t o , a d u ra-
estão presentes em equilíbrio dinâmico. Dentro bilidade e estabilidade deste eletrodo tem limitado
dos extremos de pH fisiológico a quase totalidade o seu emprego.
deste conjunto está na forma de íon amônio. A
determinação da amônia no sangue compreende a Valores de referência para a amônia (µ g/dL)
µ
estimação das duas formas. Adultos 14 a 49 (Método enzimátic o )
As principais dificuldades na avaliação da
amônia no sangue é sua baixa concentração, a
pouca estabilidade e a grande facilidade de con - Bibliografia consultada
taminação da amostra. Os métodos empregados
nesta medida são classificados em quatro grupos: CHANEY, A.L., MARBACH, E. P. Modified reagents for
d e t e r m i n a t i o n o f u r e a a n d a m m o n i a . Clin. Chem., 8:130-
(a) difusão, (b) troca iônica, (c) enzimático e (d) 2, 1962.
eletrodo íon seletivo. G L E W , R o b e r t H . , N N O Y A M A , Y o s h i f u m i . Clinical studies
in medical biochemistry. Oxford University Press,
Difusão. O método de difusão apresenta duas 1997. 380 p.
fases nas quais a amônia é, inicialmente, liberada
KAPLAN, Alex, JACK, Rhona, OPHEIM, Kent E., TOIVOLA,
estequiometricamente mediante a adição de álcali B e r t , L Y O N , A n d r e w W . C l i n i c a l c h e m i s try:
e, a seguir, capturado por uma solução ácida e i n t e r p r e ta t i o n a n d t e c h n o q u e s . Baltimore : Williams &
Wilkins, 1995. 514 p.
quantificada pot titulação, por nesselerização ou
KOAY, Evelyn S. C., WALMSLEY, Noel. A primer of
pela reação de Berthelot. Estes métodos são demo- c he m i c a l p a t h o l o g y . Singapore : World Scientific, 1996.
rados e apresentam pouca exatidão e precisão. 396 p.

Troca iônica. Nos métodos de troca iônica, a LAKER, M. F. Clinical biochemistry for medical
s tud e n t s . L o n d o n : S a u n d e r s , 1 9 9 6 . p . 1 6 1 -7 3 .
amônia é isolada por adsorção em resina fort e-
SELIGSON, D., HARIHARA, K. Measurement of ammonia in
mente catiônica (Dowex 50) seguida por eluição w h o l e b l o o d , e r y t r o c y t e s , a n d p l a s m a . J. Lab. & Clin.
pelo cloreto de sódio e medida pela reação de M e d . , 4 9 :9 6 2 -7 4 , 1 9 5 7 .
Berthelot. Este método fornece resultados leve-


D OENÇAS HEPÁTICAS

H EPATITES

O termo h e p a t i t e refere -se genericamente ao pro -
cesso inflamatório do fígado, com degeneração e
necrose dos hepatócitos que resulta na redução da H EPATITE POR VÍRUS A (HAV)
capacidade funcional do órgão. Estes processos
são causados por agentes infeciosos ou tóxicos. A hepatite por vírus A é causada por um vírus da
Quando os agentes causadores estão associados familia p i c o r n a v i r i d a e (hepatovírus) de diâmetro
aos vírus que acometem principalmente o fígado, pequeno e esférico contendo somente um fila-
emprega-se o termo h e p a t i t e v i r a l . Foram identifi- mento de RNA. O vírus replica no hepatócito e é
cados vários agentes biológicos causadores de excretado através da bile para o sistema digestó -
hepatites virais, conhecidos como hepatite por rio. Partículas de HAV são muitas vezes encontra-
vírus A (HAV), hepatite por vírus B (HBV), h e- das nas fezes de pacientes com a doença aguda,
patite por vírus C (HCV), hepatite por vírus delta sendo a rota de transmissão (via fecal-oral).
(HDV) e hepatite por vírus E (HEV). A infecção pelo HAV está muitas vezes
Recentemente foram descobertos três diferentes a s s o c iada à falta de higiene pessoal, a água
vírus potencialmente envolvidos com hepatites em contaminada ou a deficiências no saneamento
humanos: vírus da hepatite G (GBV-C), vírus TT básico. Apesar do vírus ser também transmitido
(TTV) e vírus SEN (SEN -V). por via parenteral (raramente), considera -s e o
O tecido hepático é também afetado por outros contato pessoal direto como o principal infectador
vírus como o citomegalovírus (CMV), de Epstein - e propagador da d o ença.
Barr (EBV), da rubéola, da febre amarela, A hepatite A tem um período de incubação
C o x s a c k i e , d o s arampo e da varicela, mas estes de 2 a 7 semanas após a infecção. A presença de
não acometem o fígado de forma primária. a n t i -HVA (IgM) (anticorpos contra o vírus A da
Em menos de 1% dos casos de hepatite h e p a tite da subclasse IgM) é a primeira resposta à
viral aguda ocorre uma necrose hepática maciça, infecção e persiste por um período de 4 meses ou
le v a n do a uma condição dramática e, com mais. O a n t i -HAV (IgG) ( a n t i c o r p o s c o n t r a o v í -
freqüência, fatal, denominada insuficiência rus A da hepatite da subclasse IgG) aparece logo
h e p á t i c a f u l mi n a n t e . a p ó s a d e t e c ç ã o d o a n t i-HAV (IgM). O anti-HAV
A hepatite é dividida em tipos agudo e (IgG) persiste em quantidades mensuráveis por
crônico, com base em critérios clínicos e toda a vida e confere imunidade contra a doença.
patológic o s . O quadro clínico da HAV é moderado e
A h e p a t i t e a g u d a implica uma condição não específico, muitas vezes semelhante ao estado
com menos de seis meses de duração, culminando gripal com pouca febre, náusea, vômito e dores
numa resolução completa da lesão hepática com musculares que podem ocorrer durante o seu perí-
retorno da função e estrutura normais do hepató - odo prodrômico. A ic terícia é encontrada com
cito ou numa evolução rápida da lesão aguda para freqüência. Em geral, crianças apresentam sinto -
necrose extensa e morte. mas mais brandos do que em adultos. A maioria
A h e p a t i t e c r ô n i c a é definida como um das infecções são agudas com completa recupera-
pro ces so inflamatório persistente no fígado com ção entre 3 a 4 meses. As complicações são raras e
d u ração superior a seis meses. não há exemplos de hepatite crônica associada
com infecções pelo HAV. Os resultados laborato -
riais anormais são o aumento da bilirrubina total

226


com elevações simultâneas da bilirrubina conju - hemofílicos, homosexuais e pessoas com muitos
g ada e da não conjugada, além do aumento das parceiros sexuais.
aminotransferases (transaminases) séricas. A média de incubação é 6 a 8 semanas a
partir da exposição inicial ao HBV. Ainda no
período de incubação, a presença de HBsAg é
H EPATITE POR VÍRUS B (HBV) d e t e c t a d a n o s a n g u e . T o r n a -s e n ã o d e t e c t á v e l
sorologicamente nos pacientes com resolução da
A hepatite por vírus B (HBV) é uma enfermidade infecção antes ou logo no início das manifestações
mais séria do que a hepatite A e pode estar associ- clínicas, razão pela qual não é útil como marcador
ada com complicações a longo prazo. O vírus B da infecção aguda. O HBsAg desaparece do
replica no hepatócito e é liberado do fígado para a sangue em perí o do inferior a 6 meses. Quando o
circulação periférica. O HBV está presente no HBsAg persiste após este período, geralmente a
sangue de indivíduos infectados tanto na fase evolução se dá para a forma crônica. Juntamente
a g u da da doença, como na recuperação e nas for- com os sintomas clínicos aparece a icterícia,
mas crônicas. aumento das amin o transferases (transaminases)
O DNA do vírus responsável pela hepatite B é s e g u i d o d o a p a r e c imento do a n t i -HBc (anticorpos
constituído por DNA filamento duplo parcial e contra o antígeno “core” do vírus B) . A subclasse
filamento duplo simples. A partícula HBV com- I g M d o a n t i-HBc é o primeiro anticorpo detectado
pleta (da família H e p a d n a v i r i d a e ) , chamada “par- no final do perí o d o d e i n c u b a ç ã o e q u e p e r s i s t e
tícula de Dane”, tem aproximadamente 42 nm de positivo durante a infecção aguda. É substituído
diâmetro circundada por uma camada envelopante pela subclasse IgG do anti-HBc que é um
e um denso núcleo interno. O material do enve- marcador de infecção prévia ou permanente.
lo pe é composto de lipídios e proteínas e pode ser O aparecimento de a n t i -HBs ( a n t i c o r p o s
e n c o n t rado na circulação, como cobertura na contra o antígeno de superfície do vírus B da
part í cula de Dane, como filamentos incompletos h ep a t i t e ) ocorre após o desaparecimento do
ou como esferas do material envelopante. O HBsAg. O anti-HBs é o último marcador soroló -
determinante antigênico é o antígeno de superfície gico a aparecer e indica recuperação do e s t a d o d e
d o v í r u s B d a h e p a t i t e ( H B s A g ) no soro em quase infecção e imunidade contra o HBV. É encontrado
t o d o s o s c a s o s d e i n f e c ç ã o por HBV aguda ou em 80-90% das pessoas infectadas. O HBeAg é
crônica. A substância nuclear é coberta com a detectado no sangue após o HBsAg e normalmente
material do envelope antes de ser excretada no indica elevado grau de replicação viral. Nos casos
sangue. O núcleo da partícula de “core” viral é de evolução normal, o HBeAg soroconverte em
composta de DNA, DNA polimerase e substâncias p o u cas semanas , a p a r e c e n d o o a n t i-HBe. Nas for-
relacionadas e também pelo a n t í g e n o “ c o r e ” d o mas crônicas, com HBsAg persistente por mais de
vírus B d a h e p a t i t e ( H B c A g ) e pelo antígeno “e” 6 meses, a presença também do HBeAg corres -
d o v í r u s B d a h e p a t i t e (HBeAg). Estes dois últ i- ponde a um prognóstico de maior gravidade (alta
mos são detectados no soro, quando há reduplic a- replicação do vírus B com maior infectividade e,
ção virótica ativa. p o rtanto, maior dano hepático) do que quando ele
A transmissão do HBV é por transfusão está ausente. Pacientes com HbsAg e HBeAg p o -
s an güínea, punções com agulhas contaminadas, sitivos têm, portanto, maior chance de transmitir o
c o n tato dire to com o sangue, secreções orgânicas, vírus. A persistência de HBeAg por mais de 10
via sexual ou de mãe infectada para o filho – semanas sugere evolução para a cronicidade. O
trans missão vertical. Indivíduos com especial a n t i -HBe ( a n t i c o r p o s c o n t r a o a n t í g e n o “ e ” d o
risco de contaminação pelo HBV são os usuários vírus B d a h e p a t i t e ) começa a aumentar durante a
d e d ro gas, funcionários de laboratório e bancos de fase ictérica da doença e persiste em títulos relati-
s an gue com contato freqüente com o sangue e seus vamente baixos por vários anos após a infecção. É
derivados, pacientes submetidos a hemodiálise, um anticorpo produzido em resposta ao HBeAg e
é indicativo de evolução para a cura, significando


parada da replicação viral em paciente com infe c- H EPATITE POR VÍRUS DE LTA (HDV)
ção aguda por vírus B.
Ao redor de 90% das infecções primárias O vírus da hepatite delta (HDV) é constituido por
por HBV são completamente resolvidas em 6 uma molécula circular de RNA. É um vírus
meses. Aproximadamente 10% dos indivíduos hepatotrópico incompleto que necessita como
infectados com HBV permenecem com o HBsAg envoltório do antígeno de superfície do vírus da
positivo por mais de 20 semanas. Em um grande hepatite B (HBsAg) para a sua replicação; ou seja,
número destes pacientes o antígeno desaparece até só é patogênico em co-infecção com o HBV. Ca-
um ano d epois, mas muitos permanecem positivos racteriza -se por ter evolução particularmente
indefin id a m e n t e e s ã o d e s i g n a d o s p o r t a d o r e s g rave, com grande potencial de desenvolvimento
crônicos de HBsAg. Estas pessoas mantém títulos de hepatite fulminante, hepatopatia crônica e he-
muito elev a d o s d e a n t i-HBc apesar do anti-HBs p a t o carcinoma. A infecção apenas com o HDV
n ã o ser detectado no soro. Geralmente o anti-HBc não provoca dano hepático nem manifestações
persiste por toda a vida, indicando um episódio de clínicas.
infe cção pelo HBV. Em menos de 1% de todos os O teste sorológico utilizado para indicar a
indivíduos com infecção pelo HBV desenvolvem presença d e HDV é o a n t i -HDV ( a n t i c o r p o s c o n -
n ecrose massiva hepática fatal. Parece, também, t r a o v í r u s D d a h e p a t i t e subclasses IgM e IgG) . O
existir relação casual entre infecções hepatite B e diagnóstico de infecção pelo vírus D é realizado
enfermidade hepática crônica e carcinoma hepato- quando um paciente é HbsAg positivo e anti-HDV
celular. positivo. O anti-HDV pode ser negativo no ínício,
O curso clínico do HBV é variável mas obrigando a repetição do exame caso persistir a
u n iformemente mais prolongado e mais severo do suspeita diagnóstica.
que o da hepatite A. Os sintomas podem não ser Estes testes devem ser realizados em indiv í -
e v id e n t e s e m t o d o s o s i n d i v í duos, mas os mais c o- duos com infecção identificada pelo HBV e cujo
muns são icterícia, fadiga, anorexia, perda de transcurso da doença é mais prolongada e mais
peso, indisposição, náusea, urina escura e fezes severa do que o esperado. O vírus D suprime a
claras. Exantemas, dor muscular e nas juntas são replicação do vírus B, sendo p o r i s s o p o s s í v e l o
encontrados em alguns indivíduos. Os resultados desaparecimento de marcadores do vírus B como o
laboratoriais anormais refletem lesão necrótica do HbsAg, no curso da hepatite D.
fígado e incluem vários graus de aumento da bilir- O vírus D é altamente patogênico e sua infe c-
rubina conjugada e não-conjugada sérica, aumento ção leva em parte dos casos a quadros clínicos
da bilirrubina urinária, aumento das aminitransfe- severos, quer seja nas formas agudas, que podem
rases (transaminases) e da fosfatase alcalina. Os evoluir para a insuficiência hepática fulminante,
lipídios séricos podem estar alterados mas não quer seja nas formas crônicas, com grande poten -
apresentam significação no diagnóstico nem no cial de evolução para a cirrose.
prognóstico desta doença. A redução da albumina
sérica indica uma piora da doença.
A vacina para hepatite B é recomendada H EPATITE POR VÍRUS C (HCV)
para grupos de alto risco, tais como profissionais Até alguns anos atrás mais de 90% das hepatites
de saúde com maior exposição a sangue, secreções por vírus C eram designadas como hepatites não A
e tecidos orgânicos; contactantes íntimos de port a- – n ã o B (NANB) sendo diagnosticadas quando o
dores do vírus B; pacientes em hemodiálise; re- paciente exibia todos os sinais clínicos e laborato-
ceptores de produtos sangüíneos; pessoas com riais de hepatite, mas sem a presença de HAV e/ou
atividade sexual promíscua e usuários de drogas HBV nos testes sorológicos.
endovenosas. A resposta imunológica deve ser O vírus C, em geral, é transmitido por via
avaliada um mês após a conclusão do esquema de parenteral, incluindo receptores de sangue ou
vacinação, considerando como respondedor, o derivados, pacientes em hemodiálise, hemofí licos,
indivíduo com anti-HBs maior do que 10 mUI/mL. usuários de drogas endovenosas, tatuagens,


acupuntura, profissionais da área de saúde, entre O diagnóstico laboratorial da HEV é
outros. A via sexual, a transmissão materno-fetal e realizado pela demonstração da presença de a n t i -
familiar existem, embora sejam consideradas HEV (anti c o r p o s c o n t r a o v í r u s E d a h e p a t i t e
infreqüentes. Salienta-se que, em cerca de 50% subclasses IgG e I g M ) .
dos casos, não se sabe como o vírus da Hepatite C
foi transmitido.
A infecção pelo vírus da hepatite C é uma d o -
ença crônica e comumente assintomática, que H EPATITE TÓXICA OU INDUZIDA POR
pode evoluir para a cirrose e carcinoma hepato - DROGAS
celular. O período de incubação é de 6 a 8 sema-
nas e na maioria dos casos a f a s e a g u d a é u s u a l- Uma das principais funções do fígado é a desinto-
mente subclínica ou moderada sendo que, os paci- xicação. Este processo necessita que toda a droga
entes afetados raramente apresentam icterícia, ou toxina seja transportada para o fígado e depo -
fadiga e sensibilidade hepática. sitada no hepatócito. Esta ação torna o fígado
O monitorado d o e s t a d o d a d o e n ç a é realizado extremamente susceptível a danos tóxicos. Várias
pela avaliação das enzimas alanina amino- substâncias tóxicas (ex.: envenenamento pelo
transferase (ALT), a aspartato aminotransferase tetracloreto de carbono, toxina de Amanita
(AST) e p e lo n í v e l das bilirrubinas . p h a l l o i d e s ) e drogas terapêuticas (ex.: excesso de
Por outro lado, a intensidade da doença pode
paracetamol, isoniazida, clorpromazina, eritromi-
s e r s u gerida pelo tempo de protombina e pela
cina, halotano) causam danos diretos ao fígado e
concentraçã o de albumina sérica. A biópsia
h e p á t i c a e s t a d i a a fase em que se encontra a resultam em processos inflamatórios e necróticos
enfermidade. similares ao da hepatite ou colestase. Drogas
A história natural desta infecção ainda não está como a cloropromazina podem causar colestase
completamente elucidada. Entretanto, sabe-se que com o aumento da ALT (TGO) e a γ-GT. A feni-
cerca de 30% dos pacientes com h epatite crônica toína, os barbitúricos e o etanol induzem a síntese
C evoluem para cirrose após 10 anos de infecção. d e γ-GT sem, necessariamente, existir lesão hepá-
Entre os cirróticos, aproximadamente 20% irão tica.
evoluir ao carcinoma hepatocelular. Pacientes com hepatite tóxica e induzida
O marcador imunológico para o diagnóstico da por drogas mostram sintomas semelhantes aqueles
HCV aguda ou crônica é o a n t i -HCV (anticorpos de outras hepatites. O quadro clínico é variável e
contra o vírus C da hepatite subclasses IgM e p o dem ser assintomáticos ou sintomáticos severos
IgG). A maior parte dos casos de in fecção aguda e com perigo de vida. A gravidade dos sintomas
pelo vírus C é clinicamente inaparente ou oligos - está relacionada com a exposição ao agente tó-
sintomática. xico. O diagnóstico é realizado pelo histórico da
exposição, consistência clínica, achados laborato-
riais, biópsia e melhora após a remoção da toxina.
H EPATITE POR VÍRUS E (HEV) O abuso de álcool constitui uma das
causas mais comuns de doença hepática. As três
A hepatite por vírus E (HEV) apresenta caracte-
principais lesões patológicas resultante do excesso
rísticas semelhantes aos da hepatite por vírus A
alcoólico são: (a) esteatose hepática, (b) hepatite
com raras complicações exceto em mulheres grá-
alcoólica e (c) cirrose. As duas primeiras são p o -
vidas nas quais existe elevado grau de mortalidade
tencialmente reversíveis, podendo em algum mo -
(ao redor de 20% dos casos), principalmente no
mento ser clinicamente confundidas com hepatite
terceiro trimestre da gravidez. O período de incu -
viral.
bação da HEV é de 2 a 9 semanas sendo a trans -
missão fecal-oral. Os sintomas são inespecífic o s
como febre, náusea e vômitos. Não evolui para a
cronicidade. O vírus E da hepatite constitui um
H EPATITES CRÔNICAS
vírus RNA. As hepatites crônicas são processos inflamatórios
contínuos do fígado, que acarretam manifestações


clínicas e histopatológicas de graus variáveis. C A n t i- HCV A n t i- HCV
Existem múltiplas etiologias: agentes infecciosos, D A n t i- HDV (IgM) A n t i- HDV
sobretudo virais, drogas, tóxicas, enfermidades E A n t i- HEV (IgM) -
metabólicas (doença de Wilson), deficiência de
α 1 -antitripsina, auto-imunes caracterizadas pela
pres e n ç a d e a u t o -anticorpos (anticorpos anti-n u - Infecção crônica pelo vírus B. O diagnóstico
cleares, anticorpos anti-musculatura lisa e anti- se baseia na positividade para o HBsAg por perí -
c o r p o s a n t i-microssomos hepatorrenais) e hiper- o do superior a seis meses. Além do HBsAg, há
gamaglobulinemia. Ocorre principalmente em positividade para o anticorpo anti-HBc total e dos
mulheres. marcadores do sistema “e” (HBeAg/anti-HBe),
Os casos mais freqüentes de hepatite crônica conforme a fase evolutiva da doença crônica: o
resultam de infecções por vírus B da hepatite HBeAg estará positivo na fase replicativa da d o -
(HBV), vírus C da hepatite (HCV) e pela associa- ença. Na fase não replicativa, ocorre positividade
ção dos vírus B e Delta (HDV). A hepatite não para o anti-HBe. Ao redor de 15-20% d o s a d u l t o s
evolui para a cronicidade. com infecção crônica pelo HBV progridem para a
Alguns medicamentos também podem levar à cirrose após 5 a 20 anos de evolução. Além disto,
hepatite crônica, como a metildopa, amiodarona e existe estreita associação entre infecção crônica
a isoniazida. Hepatite lupóide (idopática com pelo HBV e carcinoma hepatocelular.
características auto-imunes proeminentes). Tam-
bém a doença de Wilson e a deficiência de α 1 - Infecção crônica pelo vírus C. A p ó s u m a
antitripsina levam à hepatite crônica. infecção aguda pelo HCV, que em geral é assin -
Do mesmo modo que na hepatite aguda, os tomática ou subclínica, cerca de 50 a 70% dos
sintomas da hepatite crônica variam com o tipo de pacientes progridem para a forma crônica da d o -
infecção primária. As aminotransferases (transa- ença. Destes pacientes, 20 a 40% podem desenvol-
minases) apresentam desde elevações discretas até ver cirrose hepática, eventualmente com risco
picos bastante elevados, nas diferentes fases da associado de hepatocarcinoma, que ocorrem tardi-
doença. Outras vezes são encontradas alterações amente no curso da doença (após cerca de 20 a 30
nas bilirrubinas e da atividade das enzimas fosfa- anos). Os pacientes que progridem para a cronic i-
tase alcalina e γ-glutamil transferase (γ-GT). Na dade apresentam positividade do anti-HCV, asso -
hepatite C crônica, é característica a flutuação dos ciada à presença do HCVRNA, detectável no soro
níveis de aminotransferases (transaminases) ao por técnica de PCR. Em geral, observam-se altera-
l o n g o d o s m e s e s e e l e v a ç õ e s d a γ-GT sem parale- ç õ e s p e r s i s tentes das aminotransferases, de caráter
lismo com aumentos da fosfatase alcalina. A cir- f l u t u a n t e . N e s t e s c a s o s , d e v e -se realizar biópsia
rose é uma complicação comu m na hepatite crô - hepática que poderá revelar a presença de graus
n ica. O diagnóstico da hepatite crônica é realizada variáveis de lesão hepática. O aspecto histológico
por testes funcionais hepáticos anormais e através da hepatite C é muito amplo e compreende desde
da determinação dos marcadores sorológicos dos alterações mínimas até cirrose e carcinoma hepa-
vírus B, C e Delta, após um período superior a tocelular, incluindo todos os tipos morfológicos
s e i s m e s e s d o d i a g n ó s t i c o d e h e p a t i t e a g u da. de hepatites crônicas.
Os testes sorológicos empregados no
diagnós tico das hepatites na fase aguda ou crônica
são listados na tabela 9.1. I NFILTRAÇÕES HEPÁTICAS

Tabela 9.1. M a r c a d o r e s i m u n o l ó g i c o s p a r a a s h e p a t i t e s O parênquima hepático pode ser progressivamente
Hepatites Agudas Crônicas desorganizado e destruído em pacientes com car-
A A n t i- HAV (IgM) - cinoma primário ou secundário, amiloidose, reti-
A g H B s / a n t i-HBc Total culoses, tuberculose, sarcoidose e abscessos. Estas
B A g H B s / a n t i- HBc (IgM)
A g H B e / a n t i- Hbe doenças levam muitas vezes a obstrução biliar e


estão associadas a várias mudanças bioquímicas. poração na cerulo plasmina. O conteúdo de cobre
A α 1 -fetoproteína está, freqüentemente, bastante hepático está aumentado na doença de Wilson,
aumentada no hepatoma. cirrose biliar primária, colestase extra -hepática
primária e atresia dos ductos biliares intra -
hepática em neonatais.
C IRROSE HEPÁTICA Doença de Wilson (degeneração hepatolen-
ticular). É uma rara desordem hereditária reces -
A cirrose é a conseqüência irreversível da cicatri- siva caracterizada por defeito no metabolismo e
zação fibrosa e regeneração hepatocelular, que
armazenamento do cobre e que ocorre com disfun-
constituem as principais respostas do fígado a
inúmeras agressões prolongadas de natureza in - ção hepática progressiva que pode ser acomp a-
flamatória, tóxica, metabólica e congestiva. nhada de distúrbios neuropsiquiátricos. Afeta
O abuso do álcool, virus da hepatite (B e C) e também a córnea, o rim e o cérebro. A prevalê ncia
colestase prolongada são as mais freqüentes cau- é de 3/100.000, atingindo homens e mulheres,
sas de cirrose, apesar de muitas vezes, a causa não igualmente. Quantidades normais de cobre são
ser evidenciada. Menos comuns, são os casos onde ingeridas mas o fígado é incapaz de excretar o
a cirrose está associada a desord ens metabólicas mesmo pela bile com o conseqüente acúmulo no
tais como doença de Wilson, hemocromatose, fígado, no cérebro, nos olhos e nos rins. Após
fibrose cística, galactosemia ou deficiência de α1 - vários anos de acúmulo de cobre, o tecido hepá-
antitripsina. t ico funcional é destruído pelos efeitos tóxicos do
metal resultando em quadro semelhante à hepatite
§ Cirrose moderada ou latente. Em casos mode- viral crônica. Os sintomas são, principalmente,
rados nenhuma anormalidade clínica está apa- devidos a doença hepática e alterações degenera-
rente, devido a reserva da capacidade funcional
tivas na ganglia basal. Os níveis de ceruloplas -
do fígado. A medida da γ-GT fornece um meio
mina plasmática estão quase sempre baixos, mas
sensível de detectar a cirrose moderada, no
entanto, muitos alcoolistas (muitos dos quais ainda não está claro como este fato se relaciona
sem cirrose hepática) também apresentam ati- com a etiologia da doença de Wilson.
vidades elevadas desta enzima. Anormalidades O diagnóstico é realizado a partir da
m a r c a n t e s n o s t e s t e s d e f u n ç ã o hepática rara- história familiar ou de achados clínicos, como
mente estão presentes na cirrose moderada. enfermi d ade hepática e m pacientes com menos de
20 anos de idade ou doença neurológica
§ Cirrose severa. Vários sinais clínicos podem caracetrística. Anéis de Kayser-Fleischer devido a
estar presentes, isolados ou associados: hema- deposição de cobre na córnea é detectada em
temese, ascites e descompensação da hepática muitos pacientes. Os seguintes testes laboratoriais
a g u d a – muitas vezes fatal. Pode desenvolver são usados:
hiperbilirrubinemia, hipoalbuminemia e pro -
longamento do tempo de protrombina. A dete- § Ceruloplasmina plasmática. Em 95% dos casos
rioração clínica acompanhada por tempo de
os valores estão abaixo de 20 mg/dL (com ex-
protrombina prolongado, amiacidúria, hipera-
ceção na gravidez e na terapia por estrogê-
monemia, e uréia plasmática reduzida podem
ser os precursores da insuficiência hepática n ios).
aguda.
§ Cobre plasmático. Menores que 70 µg/dL.

C OBRE E DOENÇA HEPÁTICA § C o b r e u r i n á r i o . Sempre maior que 6 µg / d .
O fígado é o principal órgão envolvido no meta- Estes testes não são totalmente específicos
bolismo do cobre. Em indivíduos normais, as para a doença de Wilson. Por exemplo, a cerulo -
quantidades de cobre são mantidas em teores está- plasmina pode ocasionalmente estar reduzidona
veis pela excreção do cobre pela bile e pela incor- cirrose severa, enquanto a excreção do cobre uri-


nário pode apresentar valores aumentados na cir- O tratamento consiste de flebotomia
rose biliar. regular para remover o ferro do corpo. Isto força o
Anormalidades em outros testes estão muitas org anismo a usar o ferro estocado para a síntese
v e z e s p r e s e n t e s n a d o e n ç a d e W i l s o n . Também são de eritrócitos e, assim, reduzir as reservas de
encontradas lesões tubulares renais com aminoa- ferro.
cidúrias, glicosúrias e fosfatúrias e, em casos
avançados, acidose tubular renal.
D EFICIÊNCI A DE α 1 - ANTITRIPSINA (AAT)

H EMOCROMATOSE A AAT é uma proteína formada no fígado que
inibe a ação da tripsina e outras proteases. A defi-
É um distúrbio hereditário ou adquirido caracteri- ciência da síntese de AAT provoca enfisema e/ou
zado pelo armazenamento excessivo de ferro cau - manifestações hepáticas ou pancreáticas. Promove
sando disfunção de múltiplos órgãos. A hemocro- aumento das bilirrubinas e das AST (TGO) e ALP
matose adquirida é encontrada em pacientes com (TGP). (v. Proteínas plasmáticas específicas).
talassemia, esferocitose hereditária, anemia sid e-
roblástica, excessiva ingestão de ferro ou múlt i- Bibliografia consultada
plas transfusões sangüíneas. A hemocromatose
AlLTER, H.J. Transmission of hepatitis C virus route, dose
hereditária é autossômica recessiva e resulta na a n d t i t e r . N . E n g l . J . M e d . , 3 3 0 :7 8 4 -6 , 1 9 9 4 .
elevação do ferro armazenado nas células do fí -
A L V A R E Z M U Ñ O Z , M . T . e t a l . Infection of pregnant women
g ado, coração, pâncreas e outros órgãos. O defeito with hepatitis B and C viruses and risks for vertical
aparente é o aumento na absorção de ferro do trato t r a n s m i s s i o n . A r c h . M e d . R e s . , 2 8 :4 1 5 -9 , 1 9 9 7 .
disgestório. ANDREOLI, Thomas E., CARPENTER, Charles C. J.,
PLUM, Fred, SMITH Jr, Lloyd H. Cacil: medicina
Os sintomas clínicos usuais da
inte r n a b á s i c a . 2 e d . R i o d e J a n e i r o : G u a n a b a r a -
hemocromatose incluem pigmentação da pele K o o g a n , 1 9 9 7 . p . 3 1 1 -4 0 .
c a u s a d a p o r d e p ó s itos de hemossiderina, COELHO FILHO, João Macedo. Hepatites virais agudas:
hepatomegalia, hipogonadismo e intolerância aos u m a a b o r d a g e m p r á t i c a p a r a o c l í n i c o . JBM, 68:101-19,
1995.
carboidratos. A disfunção hepática é usualmente
classificada como fibrose ou cirrose. A bilirrubina IBARGUEN, E., GROSS, C. R., SAVIK, S. K., SHARP, H. L.
L i v e r d i s e a s e i n a l p h a -1 -a n t i t r y p s i n d e f i c i e n c y :
sérica e as aminotransferases (transaminases) P r o g n o st i c i n d i c a t o r s . J . P e d i a t r . , 1 1 7 :8 6 4 -70, 1990.
estão levemente aumentadas. O estado diabético,
KOSAKA, Y., TAKASE, K., KOJIMA, M. et al. Fulminant
desenvolvido por muitos pacientes com hepatitis B: induction by hepatitis B virus mutants
hemocromatose, é causado pela destruição das d e f e ct i v e i n t h e p r e c o r e r e g i o n a n d i n c a p a b l e o f
e n c o d i n g e a n t i g e n . G a s t r o e n t e r o l o g y , 1 0 0 :1087-94,
células β das ilhotas do pâncreas e dos hepatócitos 1991.
pela deposição de ferro. Este também pode ser o McPHERSON, R.A. Laboratory diagnosis of human
mecanismo do hipogonadismo. h e p a t i tis viruses. J . C l i n . L a b . A n a l . , 8 :3 6 9 -77, 1994.
O diagnóstico laboratorial da SCHWARZENBERG, S. J., SHARP, H. L. “α1-Antitrypsin
hemocromatose inclui a avaliação dos teores de deficiency”. In: GLEW, R. H., NINOMIYA, Y. Clinical studies in
medical biochemistry. 2 ed. New York : Oxford University Press,
ferro sérico, da ferritina, da capacidade total de 1997. p. 268-76.
ligação do ferro e da percentagem de saturação da
SMITH, A. F., BECKETT, G. J., WALKER, S. W., ERA, P. W. H.
transferrina. O ferro sérico não é um indicador Clinical biochemistry. 6 ed. London : Blackwell Science, 1998.
s e n s í v e l e e s p e c í fico para os depósitos hepáticos p. 110-23.
do ferro, mas esta informação, quando STEMECK, M. et al. Neonatal fulminant hepatitis B:
strutu r a l a n d f u n c t ional analysis of complete hepatitis B
acompanhada de outros testes, é de grande valor v i r u s g e n o m e s f r o m m o t h e r a n d i n f a n t . J. Infect Dis.,
diagnóstico. A ferritina sérica mostra correlação 1 7 7 :1 3 7 8 -8 1 , 1 9 9 8 .
com os estoques de ferro e pode ser um guia da TERAZAWA, S. KOJIMA, M., YAMANAKA, T. et al.
extensão do dano hepático. O diag n ó s t i c o d e H e p a t i t i s B v i r u s m u t a n t s w i t h p r e c o r e -region defects in
two babies with fulminat hepatitis and their mothers
hemocromatose requer a biópsia h epática. p o s i t i v e f o r a n t i b o d y t o h e p a t i t i s B e a n t i g e n . Pediatr.
R e s . 2 9 :5 -9 , 1 9 9 1 .


233

sistema hepatobiliar

Mais conteúdo relacionado

Mais procurados

Semelhante a sistema hepatobiliar

sistema hepatobiliar