O documento discute como as alterações epigenéticas, como a metilação do DNA e modificações de histonas, podem levar ao desenvolvimento do câncer através da desregulação da expressão gênica. Também explora o potencial do RNAi para o tratamento de câncer, silenciando genes envolvidos na carcinogênese.

1. Epigenética e Câncer
Resumo
Priscila Rodrigues de Souza

2. O QUE é
EPIGENÉTICA?
• São alterações na mudança de expressão de um
gene sem modificações na seqüência de bases do
DNA.
Metilação do DNA
Modificação das Histonas
Metilação
Acetilação
Fosforilação
Silenciamento de RNA
RNA interference (RNAi)
Impressão gênica

3. Epigenética
Metilação do DNA
-Adição de grupo metil na posição 5 da citosina em regiões ricas em CpG na
região promotora
Está relacionado à repressão da transcrição silenciamento gênico

4. Genes supressores de
Hipermetilação tumor Silenciamento
Genes de reparo desses genes
Hipometilação
Proto-oncogenes
Ativação
Aumento da
expressão

5. Mdicamentos utilizados para impedir a
progressão de tumores
5-azaCitidina: nucleosídeo com ação inibidora da metilação do DNA por inibir
as DNA metiltransferases.
Procainamida: É um inibidor não competitivo das DNA
metiltransferases. tratamento de câncer de próstata, que se
caracteriza por uma grande quantidade de ilhas CpG
hipermetiladas.
Procaína: Provoca hipometilação global do DNA, restaurando a
expressão de genes supressores de tumor e inibindo a progressão
de
tumores.
.
Hidralazina: Comumente usada como antihipertensivo, pois é um
vasodilatador. Usada como droga antineoplásica por sua inibição da
metilação em linfócitos T.

6. Impressão genômica
A expressão dos genes é afetada por sua origem
parental(materna ou paterna)
metilado
Ativos ou Inativos
Cancro Colorretal
Perda do imprinting do gene do IGF2 Hipometilação
Aumento da expressão de IGF2
-
alterações metabólicas e promoção do crescimento celular
Risco aumentado de câncer

7. Modificação das Histonas
• As modificações de histonas modulam a estrutura da cromatina –
Determinam grau de condensação da cromatina- controle da
expressão gênica
Acetilações Desacetilação
Histonas
Acetiltransferases(HAT) Histonas Desacetilases(HDAC)
Transcrição Repressão da transcrição

8. Modificação das Histonas
Mutações ou Translocações Cromossomais
histonas desacetilases
supressão da p53
inibi a apoptose
desenvolvimento da carcinogênese em diferentes tipos de câncer como
leucemias, câncer de próstata, câncer de pele e de cólon

9. Inibidores de Histonas desacetilases -HDACs
Aumentam diferenciação celular, param crescimento do tumor
e geram apoptose
Suas propriedades se devem ao acúmulo de histonas
acetiladas, reativando alguns genes
Prendem as células em G1

10. 2 classes: miRNA e siRNA Clivagem do mRNA
Inibição da tradução
Silênciamento transcricional
Degradação do mRNA

11. RNA de interferência e câncer
siRNA siRNA miRNA

12. RNA de interferência
INIBIÇÃO DE
GENES
Controle do crescimento,
diferenciação e
sobrevivência celular
EX: Leucemias e
Linfomas

13. RNAi em câncer
Cada tecido canceroso apresenta expressão alterada de miRNAs
podendo-se utilizar isso como uma assinatura específica de cada
câncer.
Lu et al., 2005

14. RNAi e terapias
siRNA silênciamento de um gene específico
Utilizar siRNA
para silenciar
genes envolvidos
na carcinogênese

15. 10 de maio 2012
Diminuição da RRM2 pelo siRNA inibiu o crescimento celular no carcinoma de
células escamosas de cabeça e pescoço e no câncer de pulmão
Regressão da progressão tumoral pela supressão da proliferação celular e
indução a apoptose.

16. Administração sistêmica de siRNA para pacientes com tumores sólidos,
utilizando um alvo, o sistema de entrega de nanopartículas;
Biópsias tumorais de pacientes com melanoma obtidos após o tratamento
mostram a presença de nanopartículas localizadas intracelularmente em
quantidades que se correlacionam com os níveis das doses de nanopartículas
administrados. Mais notavelmente, detectamos a presença de fragmentos de
mRNA que demonstra que a clivagem do mRNA mediada por siRNA ocorre
especificamente no sítio previsto para o mecanismo de RNAi, de um paciente
que recebeu a dose mais elevada de nanopartículas. Em conjunto, todos os
dados demonstram que o siRNA administrado sistemicamente a um ser
humano pode produzir a inibição de um gene específico (redução do mRNA e
proteína), através de um mecanismo de RNAi de ação.