1) O documento apresenta o currículo de Vanessa Rodrigues, farmacêutica com experiência em áreas como controle de qualidade, estabilidade e assuntos regulatórios. 2) São listadas referências sobre impurezas em fármacos e produtos farmacêuticos de acordo com farmacopéias e guias internacionais. 3) São descritos os tipos de impurezas que podem ocorrer em fármacos e produtos, incluindo origem, classificação e especificações.

1. Impurezas, produtos de degradação e
compostos relacionados
Vanessa Rodrigues Lopes – junho/2011
rodrigues.van79@gmail.com

2. Vanessa Rodrigues
Farmacêutica, graduada pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da
Universidade de São Paulo – USP, São Paulo com especialização em fármacos e
medicamentos. Possuo vários cursos de especialização nas áreas de Validação
Analítica, Estabilidade, Controle de Qualidade e Assuntos Regulatórios por
associações independentes. Experiência de 12 anos adquirida nas empresas
Bristol-Myers Squibb nas áreas de controle e garantia de qualidade e
Eurofarma na área de assuntos regulatórios. Atualmente exerço o cargo de
Especialista em assuntos regulatórios, agindo como link entre as áreas
técnicas e regulatória na submissão de novos projetos, resposta à exigências e
treinamentos técnicos internos. Responsável pelos contatos técnicos com a
ANVISA para desenho de projetos e participação ativa nas discussões de
entidades para revisão da legislação técnica atual.

3. Referências
1. USP 34 - <1086> Impurities in drug substances and drug products
2. USP 34 - <466> Ordinary Impurities
3. USP 34 - <467> Residual Solvents
4. ICH Q3A(R2) – Impurities in new drug substances (2006)
5. ICH Q3B(R2) – Impurities in new drug products
6. Q3C(R5) – Impurities: Guideline for residual solvents
7. Q3D – Impurities: Guideline for metal impurities
8. FDA Guidance for industry – ANDAs: Impurities in drug substances
(2009)
9. FDA Guidance for industry – ANDAs: Impurities in drug products
(2010)
10. FDA Guidance for industry (draft) - Genotoxic and Carcinogenic
Impurities in Drug Substances and Products: Recommended
Approaches (2008)
11. EMA – Guideline on the limits of genotoxic impurities (2006)
12. EMA – Question and Answers on guideline on the limits of genotoxic
impurities (2010)

4. “Impurezas” – sentido amplo
 Substâncias químicas não desejáveis presentes no
fármaco ou no produto acabado que não tem valor
terapêutico e podem ou não ser potencialmente
prejudiciais à saúde (WHO – 2011);
 Qualquer componente de um fármaco diferente dele
mesmo ou que não é parte da formulação de um
produto acabado (USP 34 -2011);

5. Estabelecendo limites para impurezas:
1. Quais são as impurezas em potencial?
2. Quais são as impurezas que realmente ocorrem?
3. Quando especificar?
4. Quais os limites?

6. Material de partida
Intermediário
Fármaco
Produto acabado
Reagentes
Solventes
Catalisadores
Reagentes
Solventes
Catalisadores
Solventes?
Impurezas do
material de partida
Derivados
Derivados
Degradação
Interação com
excipientes
Interação com
excipientes
Origem das “Impurezas”
Potenciais Impurezas
1. Resíduo do material de partida
2. Resíduo dos intermediários
3. Impurezas no material de partida
4. Reagentes
5. Solventes
6. Catalisadores
7. Derivados da reação
8. Produtos de degradação
9. Reações fármaco-excipiente
10. Reações formulação-embalagem
Imprescindível: Conhecimento
das possíveis reações químicas
durante a síntese e dos
prováveis produtos de
degradação nas mais variadas
condições (ácido, base,
oxidação)!!!

7. Impurezas - Desenvolvimento
1. Possíveis:
• Realização de estudos de stress:
 Stress ácido
 Stress básico
 Stress por calor
 Stress por umidade
 Stress por oxidação
 Fotoestabilidade
 Stress por ions metálicos
2. Relevantes:
 Estudo de estabilidade acelerada
 Estudo de estabilidade longa duração

8. Impurezas - Desenvolvimento
1. Possíveis:
Garantir degradação de no mínimo 10% do Ativo. Não há limite
superior mas deve-se evitar degradação secundária:
 Nem todas as condições vão gerar degradação: pesquisa em
literatura – seguir guia WHO TRS 929 para fazer “claim” de
estabilidade em determinada condição. Outras literaturas também
podem ser utilizadas;
 Método deve “ver” a degradação (balanço de massas) – indicativo
de estabilidade;
 PD significativos (20% em área do total degradado) deverão ser
identificados e tratados como PD em potencial;

9. Impurezas - Desenvolvimento
2. Relevantes:
• Estudo de estabilidade acelerada
• Estudo de estabilidade longa duração
Confirmam quais são as impurezas que realmente ocorrem no fármaco ou
no produto acabado:
• Utilizando a formulação definida
• Fabricado pelo processo produtivo proposto
• Embalagem primária definida
• Condições de armazenamento propostas

10. Impurezas no fármaco
Impurezas Orgânicas: Podem ser originárias do processo de fabricação ou do armazenamento do
fármaco. Podem ser identificadas ou não, voláteis ou não e incluem as seguintes subclasses:
a. Materiais de partida: materiais usados na síntese do fármaco e incorporado como um
elemento na estrutura de um intermediário ou do próprio fármaco. Tem estrutura e
características químicas bem definidas e conhecidas;
b. Derivados (by-products):
c. Intermediários: Materiais produzidos durante as etapas de sintese do fármaco e que
sofre reações quimicas adicionais antes de se tornar o próprio fármaco;
d. Produtos de degradação: Impureza resultante de uma alteração química da substância
ativa ocorrida durante a fabricação e/ou armazenamento pelo efeito de, por exemplo,
luz, temperatura, pH, água, reações com o excipiente ou com a embalagem primária
e. Reagentes, ligantes e catalisadores
f. Estereoisomeros: Compostos com mesma estrutura 2D, mas diferentes orientações na
estrutura 3D. Existem testes especificos nas monografias quando ocorre este tipo de
impureza.

11. Impurezas no fármaco
1. Impurezas Inorgânicas: Podem ser resultantes do processo produtivo.
São geralmente conhecidas e compreendem as seguintes subclasses:
a. Reagentes, ligantes e catalisadores
b. Metais pesados ou outros metais residuais
c. Sais inorgânicos
d. Outros materiais (filtros, carvão)
2. Solventes residuais: Líquidos orgânicos usados como veículo durante
a síntese do fármaco;

12. Impurezas no produto acabado
1. Impurezas do fármaco: não aumentam durante o tempo, não são controladas,
exceto se também forem produtos de degradação;
2. Produtos de degradação exclusivamente dos excipientes: verificados em
estudos de stress e estabilidade do placebo – não são controlados;
3. Produtos de degradação provenientes de interação com o fármaco –
controlados:
• Interação fármaco-excipiente: Verificado em estudos de stress e nos estudos de
estabilidade
• Interação fármaco-material de embalagem: Verificado nos estudos de
estabilidade
4. Extraíveis e lixiviáveis: Não cobertos pelo guia ICH, especialmente importantes
para soluções – capítulo geral da USP

13. Extraíveis e lixiviáveis – referências USP

14. Impurezas/Produtos de degradação – Especificações
 As especificações devem incluir:
 Impurezas/produtos de degradação:
 Especificação para cada impureza/PD identificado;
 Especificação para cada impureza/PD não identificado (≤ identification
threshold);
 Total de impurezas/PD.
 Solventes residuais: Para todos os fármacos e controle no produto acabado
somente se a dose do mesmo for maior que 10 g por dia ou se os limites no fármaco
estiverem acima dos descritos nos guias internacionais
 Impurezas inorgânicas: Somente nos fármacos e utiliza-se monografias e
especificações de capítulos gerais das farmacopéias.

15. Classificação dos solventes residuais
<467> USP e ICH Q3C(R5)
Classe 1 – Solventes a serem evitados
• Conhecidamente ou com fortes suspeitas de carcinogenicidade e danos
ambientais;
Classe 2 – Solventes a serem limitados
 Não genotóxicos, carcinogênicos ou causadores de toxicidade irreversível,
como neurotoxicidade ou teratogenicidade;
Classe 3 – Solventes com baixo potencial tóxico
 Solventes com baixo potencial toxico aos humanos, no qual não são necessários
limites baseados na segurança à saúde.

16. Impurezas no fármaco
Solventes residuais
• Classes I e II: Tabelas do guia ICH Q3C(R4)
• Classe III: 5000 ppm ou controlado por perda por
secagem (NMT 0,5%)

17. Produtos de degradação no produto acabado

18.  Reporting threshold – limite de reporte:
Limite máximo no qual uma impureza não necessita ser reportada
(limite de corte);
 Identification threshold – limite de identificação:
Limite máximo no qual uma impureza não necessita ser identificada
(estruturalmente);
 Qualification threshold – limite de qualificação:
Limite máximo no qual uma impureza não necessita de
qualificação;
 Qualificação: Processo de aquisição e avaliação de dados que
estabeleçam a segurança biológica de uma impureza individual ou
de um perfil de impurezas em um nível especificado;
• Teste de AMES, mutações pontuais, aberrações cromossomais

20. Impurezas/Produtos de degradação -
Especificações
 Resultados devem ser apresentados numericamente e não
em termos gerais (“cumpre” ou “dentro do limite”);
 Qualquer impureza/PD maior que o limite de reporte e
para o total de impurezas/PD:
 Abaixo de 1.0%: duas casas decimais;
 Acima de 1.0%: uma casa decimal;
 Impurezas/PD devem ser designados por códigos ou pelo
seu tempo de retenção;

21. Fluxograma de decisão
Fármaco

24. Fluxograma de decisão
Produto acabado

27. Impurezas/produtos de degradação – Especificações – FDA - ANDAs
 “Se o limite para uma impureza/produto de degradação especificado não
existir na USP, é recomendado que a impureza seja qualificada por
comparação às quantidades observadas da impureza no produto de
referência”;
 “Uma impureza/PD é considerado qualificado quando cumpre com uma
das seguintes condições:
 O nível observado e o critério de aceitação proposto não excede o nível observado para o
produto de referência
 É um metabolito significativo do fármaco;
 O nível observado e o critério de aceitação proposto estão adequadamente justificados
por literatura;
 O nível observado e o critério de aceitação proposto não excedem os níveis que foram
avaliados em estudos de toxicidade.”

28. Impurezas/produtos de degradação -
Especificações
• Limites de qualificação maiores ou menores que os
anteriormente descritos podem ser adequados em alguns
casos, dependendo do racional científico e do nível de
preocupação com o produto de degradação:
 Aceitação de limites maiores: Produtos de degradação
que também são metabólitos;
 Necessidade de limites menores: Impurezas genotóxicas
ou produtos de degradação que são reconhecidamente
associados à reações adversas;

29. Impurezas no fármaco - Monografias
 Monitorar as impurezas descritas no DMF, além das
impurezas descritas na monografia USP do fármaco.
Porque?
• Diferentes fabricantes de fármacos = diferentes rotas de síntese
• Monografia é baseada em um fabricante e não nos indica qual rota
de síntese utilizada;
• Impurezas controladas dão pistas de qual rota de síntese;
• Nem sempre as impurezas descritas na monografia são relevantes
para o fármaco em questão (se não são produtos de degradação
conhecidos);
• Monografia não controla todos os produtos de
degradação/impurezas para todos as rotas de síntese disponíveis:
podem haver impurezas, reagentes e solventes diferentes (WHO,
2011);

30. Impurezas
genotóxicas

31. Alertas estruturais

32.  Consideradas inseguras em qualquer nível
 Não há guia específico na legislação brasileira;
 Guias FDA e EMA: divergências entre conceitos
 ICH M7 concluído
 Guideline Mais Recente (EMA, Setembro/2010): Especificações (limites) conforme o
TTC (Threshold of Toxicological Concern)
Risco aceitável de desenvolvimento de câncer ao longo da vida
 Água Potável: 1 em 106
 Benzeno (1,5 µg/dia): 1 em 105
 Genotóxicos em Medicamentos: 1 em 105
Limites conforme o TTC
1,5 µg/dia a 120 µg/dia
(depende da posologia do medicamento)

33. Exceções ao TTC
Modelo de Análise de Risco (Câncer):
 Medicamentos oncológicos
 Medicamentos para tratamento emergencial (condições de risco
à vida)
 Tratamentos paliativos (expectativa de vida < 5 anos)
 Impurezas com exposição significativa a partir de outras fontes
(alimentos, metabólitos, etc)
 Impureza e API com a mesma estrutura descrita como alerta –
não é necessário controle como genotoxina
Exceções são tratadas caso-a-caso: Não há recomendações
específicas

34. Outras definições – USP 34
 Impurezas ordinárias: Espécies no fármaco ou produto acabado que não tem
atividade biológica não desejável significativa nas quantidades presentes. Podem
ser originadas durante a síntese, preparação ou degradação do fármaco ou de
outras substâncias;
 Substâncias desconhecidas: Impurezas que são de fonte externa ou desconhecida
ao processo de fabricação e que são introduzidas por contaminação ou
adulteração. Estas substâncias não podem ser antecipadas e não são cobertas pelas
monografias oficiais, constituindo um risco à qualidade da substância.
 Substâncias relacionadas: Substâncias estruturalmente relacionadas ao fármaco.
Podem ser:
 Impurezas identificadas ou não identificadas originárias do processo de síntese, como
materiais de partida, intermediários ou by-products que não aumentam com o armazenamento
ou tempo;
 Produtos de degradação identificados ou não identificados que resultam do processo de
síntese do fármaco ou de fabricação do produto acabado ou durante seu armazenamento;

35. Outras definições – USP 34
 Componentes concomitantes: Não são considerados impurezas para a
farmacopéia, desta forma, quando existentes na substância, tem
limites individuais . Exemplos: isômeros opticos e geométricos e
antibióticos que são misturas. Não podem ter efeito tóxico para serem
considerados componentes concomitantes;
 Polimorfos: Formas cristalinas diferenciadas de um mesmo fármaco.
Podem incluir produtos de solvatação ou hidratação
(pseudopolimorfos) e formas amorfas. Não são impurezas por
definição, porém a forma polimórfica é crítica para a caracterização
do fármaco;