AULA EPIGENETICA

1. EPIGENÉTICA
O QUE VOCÊ COME ALTERA SEUS GENES
Professor Romulo Halley
1

2. CONTEÚDO
1. Epigenética
2. Histórico
3. Princípios e Definições
4. “Prós e Contras”
5. Referências
2

3. • epi-(grego: επί-over, acima) – genética
• É o estudo das mudanças produzidas na expressão gênica causadas por
outros mecanismos que não as mudanças na sequência de bases do DNA
• Representa as características de organismos unicelulares e multicelulares
estáveis ao longo de diversas divisões celulares mas que não envolvem
mudanças na sequencia do DNA no organismo.
EPIGENÉTICA
Conceitos

4. EPIGENÉTICA
Introdução

5. • A história da sua vida depende da combinação entre a genética que você
herdou e do ambiente em que você vive
• Isso inclui todas as pequenas escolhas que você faz e os eventos que
acontecem ao longo da vida.
EPIGENÉTICA
Fenômeno Epigenético

6. EPIGENÉTICA
Fenômeno Epigenético - Escolhas

7. • A informação genética ou genótipo não só está composta de instruções para desenvolver o
novo ser como também incorporará condições de desenvolvimento das referidas instruções, é
o que se conhece como epigenética.
EPIGENÉTICA
Fenômeno Epigenético – Desenvolvimento

8. • A herança epigenética traz implicações profundas para o estudo da evolução reforçando
o que dizia o naturalista Jean Baptiste Lamarck, século XVIII que acreditava que a evolução
era dirigida em parte pela herança de características adquiridas durante a vida. Seu
exemplo clássico é a girafa.
• Os ancestrais das girafas forçaram seus pescoços para alcançar folhas mais altas nas
árvores, por isso seus pescoços tornaram-se ligeiramente maiores, uma característica que
foi passada para seus descendentes. Assim, geração após geração a espécie herdou
pescoços ligeiramente maiores, e o resultado são as girafas que conhecemos hoje.
EPIGENÉTICA
Fenômeno Epigenético

9. • Mudanças no genoma são vagarosas, através de mutações randômicas (ao acaso) e para
que um traço genético/fenótipo se instale numa população
• O epigenoma por outro lado, pode mudar rapidamente em resposta aos diversos sinais que
a célula vem a receber
• Assim, por meio da herança epigenética, um organismo pode ajustar a expressão gênica de
acordo com o ambiente onde vive, sem mudanças no seu genoma
• Experiências vividas pelos pais (dieta, maus tratos, tratamento
hormonal) podem ser transmitidas para as gerações futuras.
EPIGENÉTICA
Fenômeno Epigenético

10. • Famílias com escassez de alimentos na geração dos avós, filhos e netos têm maior risco
de doenças cardiovasculares e diabetes.
• Outros estudos sugerem que as mães passem aos filhos os efeitos cognitivos durante a
gestação, através da liberação de hormônios que fazem com que marcadores químicos
epigenéticos (não dependentes dos genes)
apareçam nos genes de seus filhos, regulando
sua expressão depois do nascimento.
EPIGENÉTICA
Fenômeno Epigenético

11. • Em irmãos gêmeos idênticos, alguns estudos confirmam que durante a transição da
infância para a vida adulta, os gêmeos passam a diferenciarem-se quanto a questões
como ansiedade e depressão
• Apesar de terem o mesmo background genético essas diferenças surgem graças a
experiências individuais adquiridas durante a vida, ou seja, das mudanças epigenéticas.
EPIGENÉTICA
Fenômeno Epigenético

12. • A epigenética investiga a informação contida no DNA, transmitida na divisão celular, mas
que não constitui parte da sequência do DNA.
• Os mecanismos epigenéticos envolvem modificações químicas do próprio DNA, e
modificações nas proteínas que estão associadas a ele. Cada uma destas modificações
age como um sinal de regulação e modificação na expressão genética.
EPIGENÉTICA
Fenômeno Epigenético

13. • A epigenética representa a presença de um tipo secundário de código presente no DNA, o
EPIGENOMA, o que traz uma série de marcas químicas ligadas aos genes e agem como
árbitros.
• Essas marcas desligam alguns genes e isso significa
que escolhas, como dieta e medicamentos, podem afetar
o funcionamento do corpo a longo prazo.
EPIGENÉTICA
Fenômeno Epigenético

14. EPIGENÉTICA
Mecanismos

15. • Em 1905- Wiliam Bateson (1861-1926) cunhou o termo da genética como o termo
relacionado à hereditariedade e variação dos organismos, baseado nos trabalhos de
Gregor Mendel (1822-1884)
• Em 1942 - Conrad Hal Waddington (1905-1975) definiu "epigenética" como "o ramo da
biologia que estuda as interações causais entre genes e seus produtos, que trazem o
fenótipo a ser".
EPIGENÉTICA
Histótrico

16. • Dois pontos anteriores são interessantes para aprofundar nas teorias de Waddington, que
incluem a canalização e a assimilação genética.
EPIGENÉTICA
Histótrico

17. • Em 1975, Robin Holliday definiu epigenética como "o
estudo dos mecanismos de controle temporal e espacial da
atividade dos genes durante o desenvolvimento de
organismos complexos“
• Estabeleceu que a metilação do DNA podia ser um
importante mecanismo para o controle da expressão gênica
em organismos superiores.
EPIGENÉTICA
Histórico

18. • O DNA contém as quatro unidades de informação: A, G, C e T, porém, uma quinta base é
produzida através de alteração química, que é a metil-citosina.
• Holliday acreditava que a citosina metilada ou metil-citosina podia ter um papel
importante no controle da atividade do gene.
• Também foi proposto que o padrão de citosina metilada poderia ser herdado através de
divisões celulares.
• Na época não haviam evidências diretas sobre este controle da expressão gênica via
metilação de citosinas e hoje isso tornou-se documentado como um mecanismo básico
da epigenética para o silenciamento de genes
EPIGENÉTICA
Conceitos

19. • Organismos interagem entre si e com seu ambiente abiótico, e através dessas interações
adquirem informação epigenética, algumas das quais são herdadas
• Ao contrário da variação genética, as mudanças epigenéticas, que geram fenótipos novos e
herdáveis, podem representar alterações genômicas reversíveis que permitem colonizar
ambientes variáveis e novas paisagens durante um processo evolutivo a longo prazo.
EPIGENÉTICA
Conceitos

20. • A parcela de 99% do genoma que não codifica proteínas - se propaga durante a divisão
celular e como esse processo é subvertido no câncer
• Todas as células de um organismo têm o mesmo DNA, mas cada uma delas é especializada
para uma função específica.
• Isso ocorre porque as alterações epigenéticas garantem essa diferenciação.
EPIGENÉTICA
Eventos Epigenéticos

21. • A metilação é o principal mecanismo epigenético, sendo uma modificação química no DNA
que pode ser herdada e subsequentemente removida, sem alterar a sequência original da
molécula.
• Na epigenética, um grupo metil é transferido para algumas bases de citosina do DNA, sendo
esse processo fundamental para "desligar" os genes que provocam alterações na transcrição
genética. Duas enzimas são responsáveis por controlar o mecanismo de metilação:
• DNMT3A e DNMT3B.
EPIGENÉTICA
Metilação no DNA

22. EPIGENÉTICA
“Prós e Contras”

27. Nutrigenética e carcinogênese

28. O que é
cancer?
▶ Câncer ou tumor maligno:
▶ Conjunto de + de 100 doenças, que têm em comum o crescimento desordenado de
células;
▶ perda do controle da divisão celular;
▶ Tendem a invadir tecidos e órgãos vizinhos (metástases).
▶ A OMS estimou, para 2030, 27 milhões de novos casos de câncer e 75 milhões de
pessoas vivendo com a doença.

29. Tipos mais incidentes no
Brasil
▶ Câncer de próstata
▶ Câncer de mama
▶ Câncer de pulmão
▶ Câncer de cólon e reto (intestino)
▶ Câncer de estômago
▶ Câncer do colo do útero
▶ Câncer da cavidade oral (boca)
▶ Câncer de esôfago
▶ Leucemias
▶ Câncer de pele não melanoma
▶ Câncer de pele do tipo melanoma

31. Tipos por faixa
etária
O câncer apresenta um padrão biológico diferente quando ocorre em
crianças e em adultos:
Adultos  envolve predominantemente tecido epitelial (por ser de alta
proliferação e assim mais suscetível à mutações)
Crianças e adolescentes  maior suscetibilidade a mutações em tecidos
em crescimento, como ósseo, muscular, sistema nervoso, medula, sistema
linfocitário.

32. Por que vem aumentando os
números de casos no Brasil?
▶ Maior exposição a agentes cancerígenos  industrialização,
alimentação, agrotóxicos, fatores ambientais (agentes químicos, físicos e
biológicos)
▶ Prolongamento da expectativa de vida (envelhecimento pop.);
▶ Aprimoramento dos métodos para diagnosticar o câncer.
▶ Melhoria da qualidade e do registro da informação.

34. Tipos de cancer x condições
socioeconômicas
↑ incidência de cânceres associados ao melhor nível socioeconômico –
mama, próstata e cólon e reto
↑ incidência de tumores associados a condições sociais menos favorecidas
– colo do útero, estômago, cabeça e pescoço.

36. Carcinogênese
O mecanismo de carcinogênese é resultado de diversas alterações nos
genes que atuam direta ou indiretamente no controle do ciclo celular:
Oncogenes e supressores de tumor  Controlam diretamente a proliferação
celular;
Genes de Reparo  Controlam as taxas de mutações (ex: p53 – apoptose
celular);

38. Carcinogênese
▶ Acontece lentamente, podendo levar vários anos para que uma célula
cancerosa se prolifere e dê origem a um tumor visível.
▶ Determinada pela exposição a agentes cancerígenos, em uma dada
frequência e período de tempo, e pela interação entre eles. Devem ser
consideradas, no entanto, as características individuais, que facilitam ou
dificultam a instalação do dano celular.
Esse processo é composto por três estágios:
▶ Iniciação
▶ Promoção
▶ Progressão

39. Iniciação
É o primeiro estágio da carcinogênese.
As células sofrem o efeito dos agentes cancerígenos ou carcinógenos que
provocam modificações em alguns de seus genes.
As células se encontram geneticamente alteradas, porém ainda não é
possível se detectar um tumor clinicamente.
Encontram-se "preparadas", ou seja, "iniciadas" para a a ç ã o de um segundo
grupo de agentes que atuará no próximo estágio.

40. Iniciação
▶ Agente oncoiniciador - é c a p a z de provoca r direta mente o dano
genético das células, iniciando o processo de carcinogênese. Exemplo:
benzopireno, um dos componentes da fumaça do cigarro e alguns vírus
oncogênicos, entre outros.
▶ Agente oncopromotor - atua sobre as células iniciadas, transformando-as
em malignas.
▶ Agente oncoacelerador - caracteriza-se pela multiplicação
descontrolada e irreversível das células alteradas. Atua no estágio final
do processo.

41. Promoção
▶ É o segundo estágio da carcinogênese.
▶ As células geneticamente alteradas, ou seja, "iniciadas", sofrem o efeito
dos agentes .
▶ A célula iniciada é transformada em célula maligna, de forma lenta e
gradual. Para que ocorra essa transformação, é necessário um longo e
continuado contato com o agente cancerígeno promotor.
▶ A suspensão do contato com agentes promotores muitas vezes
interrompe o processo nesse estágio.

42. Progressão
▶ É o terceiro e último estágio e se caracteriza pela multiplicação
descontrolada e irreversível das células alteradas.
▶ Nesse estágio o câncer já está instalado, evoluindo até o surgimento das
primeiras manifestações clínicas da doença.
▶ O fumo é um agente carcinógeno completo, pois possui componentes
que atuam nos três estágios da carcinogênese.

44. Evolução do
tumor
▶ A evolução do tumor maligno depende:
▶ Da velocidade do crescimento tumoral.
▶ Do órgão onde o tumor está localizado.
▶ De fatores constitucionais de c a d a pessoa.
▶ De fatores ambientais etc.
▶ Os tumores podem ser detectados em diferentes fases:
▶ Fase pré-neoplásica (antes da doença se desenvolver).
▶ Fase pré-clínica ou microscópica (quando ainda não há sintomas).
▶ Fase clínica (apresentação de sintomas).

45. Fatores Epigenéticos
▶ Hormônios;
▶ Poluição;
▶ Vírus;
▶ radiação(Raios X, raios gama,
radiação ionizante e ultravioleta(UV));
▶ Substâncias químicas (bromouracila,
acridina, brometo de etídio,
benzopireno...);
▶ Tabaco...
▶ Aflatoxina
 Aminas aromáticas (produção de
corantes orgânicos)
 Tricloroetileno (desengordurar peças
metálicas)
 Arsênio e cádmio
 Benzopireno (fumaça de cigarro)
 Carbamatos (pesticidas, espumas,
fármaco utilizado na Doença de
Alzheimer)
 Naftilamina (fumaça de cigarro e
indústria de corantes)

46. Atividade
1:
▶ Qual a diferença entre tumor maligno e benigno?
▶ Por que mesmo o tumor benigno deve ser tratado na maioria
dos casos?
▶ Como ocorre, resumidamente o processo de carcinogênese
▶ Identifiquem, individualmente, a quais fatores epigenéticos
você está exposto diariamente.

47. Introdução
▶ A maioria dos cânceres (90%) está relacionada às mutações somáticas e fatores
ambientais.
▶ Novas tecnologias (genômica, a proteômica e a nanotecnologia), permitem monitorar
milhares de moléculas envolvidas em vias-chave e avaliar a influência de certos
nutrientes e alimentos sobre este processo
▶ A atividade e expressão de algumas células do sistema imunológico, que tem função de
reconhecimento e destruição de células malignas, como linfócitos, macrófagos e células
destruidoras naturais (natural killer) podem ser moduladas por fatores nutricionais.

48. Alterações
epigenéticas
▶ Alterações epigenéticas que contribuem para “defeitos” celulares:
▶ silenciação de enzimas de detoxificação
▶ genes supressores de tumor
▶ reguladores do ciclo celular
▶ genes de reparo do DNA
▶ indutores de apoptose, receptore nucleares, fatores de transcrição
▶ modificação de histonas e acetilação ou metilação de proteínas não histonas
como a p53, NF-kB, e a chaperona HSP90

49. Nutrição x
epigenética
▶ Embora a Nutrição tenha tido avanços significativos nesta área,
ainda pouco se sabe sobre a influência dos nutrientes sobre o
desenvolvimento do câncer.
▶ Muitos fatores podem influenciar neste processo, por exemplo,
o perfil genético de c a d a indivíduo, fatores epigenéticos, como
a metilação do DNA e modificações em histonas (acetilação,
metilação, fosforilação, ubiquitinação...)

50. Tópicos a serem
abordados
Recapitulação de conceitos em genética
Estresse oxidativo
Nutrigenética
Atividade

51. Recapitulação de
conceitos
▶ Célula humana: 23 pares de cromossomos homólogos (1 da mãe e 1 do pai)
▶ Gene: unidade funcional do cromossomo
▶ Expressão gênica: síntese proteica a partir do gene (transcrição  tradução)
▶ Introns:regiõs que não devem ser traduzidas, removidas através de splicing. Éxons:
regiões que permanecem.
▶ Mecanismos epigenéticos acetilação e metilação de DNA (controle da expressão
gênica)

53. Conceitos
▶ Nutrigenômica:
▶ estuda os efeitos dos nutrientes e compostos bioativos de alimentos (CBA)
sobre a expressão gênica.
▶ Nutrientes e CBAs:
▶ ligação direta a fatores de transcrição (receptores) ativação de vias de
sinalização celular; modificações epigenéticas (metilação e acetilação de
histonas).
▶ SNP: polimorfismo de um único nucleotídeos (uma mudança de base)

54. Estresse
oxidativo
▶ Espécies reativas que reagem com DNA e RNA  envelhecimento, DCV
e câncer.
▶ Antioxidantes endógenos e exógenos
▶ Compostos antioxidantes da dieta
▶ Polimorfismos nos genes que codificam as enzimas antioxidantes
▶ Variações genéticas  absorção, metabolismo, distribuição e eliminação
de antioxidantes exógenos

56. Nutrientes
▶ Nutrientes e CBA  atuam em diversas vias de sinalização que estão
desreguladas no processo carcinogênico, interferindo na
metabolização de carcinógenos, nas vias de reapro do DNA, na
progressão do ciclo celular e apoptose.
▶ Vitaminas, folato, selênio, zinco, w-3 e w-6...

57. Vitamina
C
▶ Absorvida no instestino delgado através do transportador tipo 1, codificado pelo gene
SLC23A1, expresso em túbulos renais.
▶ O transportador tipo 2, codificado pelo gene SLC23A2 é encontrados em vários tecidos
(cérebro, pulmão, fígado e músculo).
▶ Polimorfismos no gene SLC23A1 foram encontrados na população, e isso pode explicar
as diferentes concentrações de vitamina C circulante entre indivíduos em resposta a
vitamina C da dieta e com isso maior sucetibilidade a determinados tipos de câncer.
▶ Em metanálise recente foi mostrado que quanto maior a concentração de vitamina C,
menor o risco de câncer de esôfago.
Association between dietary vitamin C intake and
risk of esophageal cancer: A dose–
response meta-
analysis, 2016

58. Vitamina E
• ▶ Grande variãção nos níveis de vitamina E
circulante entre indivíduos. Há uma correlação fraca
entre ingestão e concentrações circulantes.
• ▶ Aproximadamente 22% da variabilidade encontrada se
deve a genes-chave. Uma mutação no gene TTPA está
associada a deficiência de Vitamina E.
• ▶ Estudo dessas variações podem identificar quem
melhor se beneficiaria de uma suplementação.
• ▶ Em crianças com leucemia, a suplementação
de vitamina E associada a N- acetilcisteina reduziu
complicações hematológicas.
• ▶ A suplementação com vitamina E também mostrou-se eficaz
contra o câncer gástrico.

59. Vitamina
D
▶ Sintetizada na pele (sol) ou adquirida pela dieta. No fígado é convertida
a 25(OH)D3, que por sua vez é convertida a calcitriol no rim (regula
transporte de cálcio e mineralização óssea)
▶ O calcitriol exerce sua atividade por meio da modulação da transcrição
gênica pela ligação com o receptor de vitamina D, formando um
dímero. Este complexo migra para o núcleo e liga-se na região
promotora de genes específicos.
▶ Principais polimorfismos do receptor: FokI e BsmI  maior risco de
desenvolvimento de câncer (mama e próstata)

60. Folato
▶ baixa ingestão de folato pode aumentar o risco de câncer 
diminuição no número de grupamentos metila, causando a
incorporação de uracila ao DNA. A deficiência de
nucleotídeos adequados compromete o sistema de reparo do
DNA.
▶ Indivíduos com deficiência de folato tem maior chance de
desenvolver câncer. Polimorfismo no gene MTHFR C677T está
associado ao câncer de pulmão.
Folate pathway gene MTHFR C677T polymorphism
and risk of lung cancer in Asian populations, 2014

61. Folato
Sabe-se que existem de 50 a 100 genes envolvidos direta ou indiretamente no
metabolismo do folato, incluindo os de receptores, de proteínas ligantes e de
enzimas.
O polimorfismo na metilenetertrahidrolato redutase (MTHFR), que substitui
C por T no nucleotídeo 677, é o mais comum nas vias metabólicas do folato.
Este polimorfismo, que ocorre em 5-20% da população, resulta na redução nos
níveis de folato circulante no plasma, e consequentemente no aumento do risco
de câncer.

62. Selênio
▶ Cofator da GPx (manutenção do estado redox);
▶ Indivíduos que tiveram sua dieta suplementada com selênio
apresentaram menor incidência de câncer de pulmão, cólon e
próstata.
▶ Metilselenol, produto do seu metabolismo, é sugerido como
principal responsável pelo efeito anticarcinogênico.
▶ Em células de câncer de mama, o tratamento com ácido
metilselenínico, causou inibição da proliferação celular ao
diminuir a expressão de genes relacionados a progressão do
ciclo (cdk4 e ciclina A e B), e aumentar a expressão de
GADD153 (induz apoptose).

63. Selênio
Revisão recente sobre selênio e câncer de próstata sugere que este efeito esteja relacionado à
dependência da GPX a este mineral.
Ao analisar a frequência de polimorfismos do gene da GPX (leucina ou prolina no códon 198),
verificou-se que o alelo que continha leucina é menos responsivo à suplementação de selênio.
polimorfismos no gene da p53 e da glutationa S transferase (GSTP1) predispõe o indivíduo a
maior risco de câncer de esôfago, principalmente aos que tem baixo consumo deste mineral.
Estudos populacionais indicam que a maior concentração de Se a menor incidência de câncer
epiteliais.

64. Zinco
▶ Perda da homeostase desse nutrientes tem sido
relacionada ao desenvolvimento e progressão de
alguns tipos de câncer. Compõe a enzima SOD
(manutenção do estado redox).
▶ Liga-se também ao fator de transcrição MTF-1,
induzindo a expressão de metalotioneína,
responsável por detoxificar radicais livres.
▶ Altos níveis séricos pode ser protetor para câncer
gástrico.
Dietary intake of Zinc, serum levels of Zinc and risk of
gastric cancer: A review of studies, 2015.

65. Ômega 3 e
6
▶ O ômega 3 apresenta papel crucial nas fases de iniciação,
progressão e metástase do câncer, por modular a
replicação, controle de ciclo e morte celular.
▶ Sua propriedade anti-inflamatória controlam a expressão de
genes de receptores inflamatórios, como os PPARs, e genes
da ciclo-oxigenase-2.
▶ Em associação com o zinco, o DHA aumenta desacetilação,
metilação e fosforilação de histonas. A utilização de w-3 tem
sido associado a efeitos benéficos na terapêutica de diversos
tipos de câncer, incluindo câncer de pele não melanoma.
▶ Lembrando do balanço que deve existir entre w-3 e w-6 (4:1).
Potential Benefits of Omega-3 Fatty Acids in Non-
Melanoma Skin Cancer. 2016.

66. Probióticos
Os probióticos, prebióticos e simbióticos também têm
sido apontados como possíveis fatores protetores contra o
câncer de colon.
Uma revisão publicada recentemente descreve a ação de
alguns metabólitos da microbiota intestinal, como ácidos
orgânicos, bacteriocinas e peptídeos sobre a regulação da
proliferação e diferenciação celular, apoptose,
inflamação, angiogênese e metástases, e considera estas
interações alvos promissores na prevenção do câncer de
colon.

67. Conclusão
Ainda há pouca evidências com base populacional.
Para o futuro, espera-se que a suplementação e a
ingestão dietética adequada possam ser baseadas no
genótipo individual, e que esta possa servir como
tratamento e prevenção de vários tipos de câncer.
Alimentos e câncer:
atualidades

68. Atividade de
fixação
▶ Como a nutrigenética pode auxiliar na prevenção do
cancer futuramente?
▶ Como um nutriente pode prevenir a carcinogênese?
▶ Faça uma tabela resumida com os alimentos ou
nutrientes, gene alvo e tipo de cancer que já se tenha
alguma associação.