Aula anti-histamínicos.

1. Anti-Histamínicos
Marcos Moreira
Objetivos
■ Autacoides: definição
■ Anti-histamínicos (AHs)
■ História
■ Síntese e Liberação
■ MOA
■ Indicações Clínicas
■ Efeitos Adversos
■ Perspectivas
Autacoides
■ Mediadores endógenos de curta duração
que fazem parte da resposta inflamatória.
■ Histamina.
■ Bradicinina.
■ Eicosanoides (PGs, TXs, leucotrienos).
■ Fator ativador de plaquetas (PAF).
■ 5-Hidroxitriptamina.
História dos Anti-Histamínicos
1910 Descoberta da Histamina
1937 Primeiro anti-histamínico (AH) sintetizado
1942 Anti-histamínicos introduzidos para uso clínico
1943 Primeiros efeitos sobre SNC são relatados
1955 Efeitos antialérgicos dos AHs são descritos
1981 2ª geração de AHs é introduzida
1986 Efeitos cardiotóxicos dos AHs são relatados
1991 Receptor H2 humano é clonado
1993 Receptor H1 humano é clonado
1998 Polimorfismo do receptor H1 é descrito
1999 Receptor H3 humano é clonado
2000 Receptor H4 humano é clonado
Modified from Simons FER.
Antihistamines, Chapter 51, in
Middleton's Allergy: Principles and
Practice, Mosby, 6th Edition, 2003

2. 1910-11: Histamina
Henry Dale & Patrick Laidlaw
identificaram as propriedades da
histamina (histos = tecido, com
uma amina constituinte).
1937: Modelos Animais
Etienne Fourneau
sintetizou o 1º AH
(timo-etildietilamina);
Era muito fracamente
ativo e muito tóxico
para uso clínico.
1942: Aplicações Clínicas
Bernard N. Halpern
introduz o 1º AH na
medicina humana:
Fenbenzamina
(Antergan).
Indicações: rinite alérgica &
asma; urticária;
conservação de sangue.
Histamina
■ Amina biogênica
encontrada em
tecidos.
■ sintetizada a partir
do aminoácido
histidina.

3. Síntese da histamina
■ Ocorre nos mastócitos e basófilos do
sistema imune, nas células enterocromafim-
símile (ECL) da mucosa gástrica e em
neurônios histaminérgicos.
Ações Fisiológicas da Histamina
■ ↓ resistência vascular periférica mediada por
receptores H1 e H2 (eritema, cefaleia!).
■ Dilatação das vênulas pós-capilares.
■ Dilatação das arteríolas terminais.
■ Venoconstrição.
Ações Fisiológicas da Histamina
■ ↑ permeabilidade vascular, especialmente
pós-capilar - edema local (H1).
■ Contração e separação das células endoteliais.
• Amplo espectro de ações envolvendo numerosos
órgãos e sistemas orgânicos
– Ações sobre o músculo liso, o endotélio vascular, as
terminações nervosas aferentes, o coração, o TGI e o
SNC
Efeito da Histamina IV na PA
Mediado por receptores H1 no endotélio
Mediado por receptores H2
no músculo liso vascular

4. Ações Fisiológicas da Histamina
■ Estimulação de terminações nervosas
aferentes (dor!).
■ Taquicardia, direta (H2) e reflexa.
■ ↑ secreção de ácido gástrico (H2) e
motilidade GI (H1).
■ Broncoconstrição (H1).
Ações da Histamina no SNC
■ Atua como neurotransmissor no SNC.
■ Histidina descarboxilase quanto receptores
de histamina estão expressos no hipotálamo
■ manutenção do estado de vigília.
■ supressor do apetite.
Receptores de Histamina
Golan D e cols. Princípios de farmacologia, 2009.
Receptores H1
■ Expressos primariamente nas células
endoteliais vasculares e musculares lisas.
■ medeiam reações inflamatórias e alérgicas.

5. Receptores H1
■ Respostas teciduais específicas incluem:
edema, broncoconstrição e sensibilização da
terminações nervosas aferentes primárias.
Receptores H1
■ Expressos em receptores histaminérgicos
pré-sinápticos no núcleo túbero-mamilar
do hipotálamo.
■ controle dos ritmos circadianos.
■ estado de vigília.
Mecanismo de
Ação Receptores H2
■ Expresso nas células parietais da mucosa
gástrica.
■ medeiam secreção de ácido gástrico.
■ histamina atua de modo sinérgico com a gastrina e
a acetilcolina regulando a secreção ácida.

6. Receptores H3
■ Localizados em neurônios histaminérgicos
pré-sinápticos no SNC e células ECL no
estômago.
■ nas terminações nervosas, receptores H3
ativados suprimem descarga neural e liberação
da histamina.
Receptores H4
■ Encontrados nas células de origem
hematopoiéticas, principalmente mastócitos,
eosinófilos e basófilos.
■ Compartilham homologia de 40% com
receptores H3.
Urticária
1. Circunscritas
2. Coalescentes
3. Halo de eritema inicial
4. Progressão para coloração
uniforme com edema central
Manifestações Clínicas
angioedema
Kaplan, A. Urticaria and Angioedema. Middleton's Allergy: Principles and Practice, [S.I.], 2003
angioedema de pálpebras

7. Agentes Farmacológicos
■ Primeira estratégia:
■ Administrar anti-histamínicos, que tipicamente
são agonistas inversos ou antagonistas
competitivos seletivos de receptores.
Agentes Farmacológicos
■ Segunda estratégia:
■ consiste em impedir a desgranulação dos
mastócitos induzida pela ligação de um antígeno
ao complexo IgE/receptor Fc nos mastócitos.
■ Cromoglicato dissódico na asma.
Agentes Farmacológicos
■ Terceira estratégia:
■ consiste em administrar um fármaco capaz de
neutralizar funcionalmente os efeitos da histamina.
■ adrenalina como agonista adrenérgico induz
broncodilatação (β2) e vasoconstrição (α1).
Histamina e Anafilaxia
■ Condição potencialmente fatal, causada pela
desgranulação maciça de mastócitos
sistêmicos.

8. Manifestações Clínicas
Efeito imediato da adrenalina
Kaplan A. Urticaria and Angioedema. Middleton's Allergy: Principles and Practice, [S.I.], 2003
Anti-Histamínicos
■ AH de 1ª e de 2ª gerações.
■ Podem ser denominados clássicos ou
sedantes e não-clássicos ou não-sedantes.
AH H1 de Primeira Geração
Etilenodiaminas
Pirilamina
(mepiramina)
Tripelenamina
Etanolaminas
Difenidramina
Clemastina
Carbinoxamina
Dimenidrinato
Alquilaminas
Bronfeniramina
Dexclorferniramina
Clorfeniramina
Fenotiazinas
Prometazina
Piperazinas
Ciclizina
Hidroxizina
Meclizina
Piperidinas
Ciproeptadina
Fenindamina
AH H1 de Segunda Geração
Talazinonas
Azelastina
Piperazinas
Cetirizina
Levocetirizina
Alquilaminas
Acrivastina
Piperidinas
Loratadina
Desloratadina
Levocabastina
Ebastina
Mizolastina
Fexofenadina
Rupatadina

9. PK, menores
interações
afinidade e
seletividade, eficácia
+ seguro, menor
cardiotoxicidade
Desenvolvimento
Tendência Geral: melhorar tolerabilidade e segurança (menor
sedação; reduzir efeitos colinérgicos)
Moléculas alvos para
aperfeiçoamento
Tipo de Aperfeiçoamento
Loratadina
Hidroxizina
Terfenadina
Astemizole
ObjetivoClasse
Piperidina
Piperazina
Piperidina
Piperidina
Purificação isômero
Levocetirizina
Metabólito ativo
Desloratadina
Cetirizina
Fexofenadina
Nenhuma melhoria possível
Nem mesmo concebido como AH; descoberto em
pesquisas de antagonistas de canais de cálcio
AH H1 de Primeira Geração
■ Altamente lipofílicos.
■ atravessam BHE ligando-se facilmente aos
receptores H1 cerebrais causando SEDAÇÃO.
■ são rapidamente absorvidos e metabolizados
exigindo 3-4 tomadas diárias.
AH H1 de Segunda Geração
■ Alta afinidade e seletividade pelo H1R.
■ após administração oral nas doses habituais,
ação se inicia em 1-2 horas.
■ efeito mantido por 24h (dose única diária).
AH H1 de Segunda Geração
■ Loratadina (Claritin®).
■ Cetirizina (Zyrtec®).
■ Desloratadina (Desalex®).
■ Levocetirizina (Zyxem®; Zina®).
■ Fexofenadina (Allegra®).
■ Ebastina (Ebastel®)
■ Rupatadina (Rupafin®).

10. Efeitos Anti-Inflamatórios
■ Expressão e/ou liberação de citocinas,
quimiocinas, moléculas de adesão e
mediadores inflamatórios.
Efeitos Antialérgicos
■ Relacionados à sua atividade em
mastócitos e basófilos.
■ inibe liberação de mediadores pré-formados,
como a histamina, triptase, leucotrienos ...
Usos Clínicos
■ Distúrbios alérgicos para aliviar sintomas
de RA, conjuntivite, urticária e prurido.
■ Bloqueiam fortemente a aumento da
permeabilidade capilar necessária para
formação de edemas e pápulas

11. Usos Clínicos
■ Os anti-H1, são ineficazes como medicação
única na asma, na anafilaxia ou angioedema
grave com edema de laringe.
Usos Clínicos
■ Pizotifeno: fármaco baseado em
benzocicloepteno.
■ efeito inibitório polivalente sobre aminas
biogênicas, como histamina e 5-HT.
■ profilaxia da enxaqueca.
Usos Clínicos
■ Os anti-histamínicos H1 podem ser usados
no tratamento de cinetose, vertigem, náusea
e vômitos associados à quimioterapia,
parkinsonismo e insônia.
Usos Clínicos
■ Ao inibir sinais histaminérgicos para o
centro do vômito, mostram-se úteis
como agentes antieméticos.
■ hidroxizina, dimenidrinato, difenidramina,
meclizina e prometazina.

12. Efeitos Adversos
■ Toxicidade do SNC.
■ Toxicidade cardíaca.
■ Efeitos anticolinérgicos.
■ Não há estudos de segurança de longo prazo
dos AH H1 de primeira geração a despeito de
seu uso por mais de 60 anos.
Efeitos Adversos no SNC
■ Efeitos sedativos.
■ Anti-H1 de primeira geração antagonizam
efeitos neurotransmissores da histamina sobre
receptores H1 no SNC (hipotálamo) e na
periferia.
Efeitos Adversos no SNC
■ Risco de toxicidade: baixa massa corporal;
disfunção hepática ou renal graves e uso
concomitante de drogas, como álcool, que
comprometem a ação do SNC.
Efeitos Adversos no SNC
■ Devido aos efeitos sedativos limitados, anti-
H1 de segunda geração são preferidos para
uso prolongado.
■ Loratadina, desloratadina e fexofenadina são os
únicos aprovados para uso por pilotos de
aeronaves.

13. Efeitos Adversos Anticolinérgicos
■ Praticamente todos AH H1 de 1ª geração se
ligam também a receptores muscarínicos.
■ taquicardia, dilatação da pupila, xeroftalmia,
xerostomia e retenção e hesitação urinária.
■ AH H1 de 2ª geração parecem isentos.
Antagonistas dos Receptores H2
■ Antagonistas competitivos e reversíveis da
ligação da histamina aos receptores H2 nas
células parietais gástricas.
■ reduzem secreção de ácido gástrico.
Antagonistas dos Receptores H2
■ Indicações clínicas: doença do refluxo
gástrico (pirose) e a doença ulcerosa péptica.
■ disponíveis para venda livre no tratamento
sintomático da pirose.
Estimulação & Secreção da Célula Parietal
Acetilcolina
Histamina
Gastrina
atropina
Anti-H2
Illustrations from LifeART, MediClip, © Williams & Wilkins, a Waverly Company.
Glândula Gástrica

14. Antagonistas dos Receptores H2
■ Cimetidina e a ranitidina são antagonistas H2
mais comumente utilizados.
■ famotidina e nizatidina: mais recentes.
Antagonistas dos Receptores H2
■ EA significativo da cimetidina envolve inibição
do sistema citocromo P450.
■ elevações indesejáveis dos níveis plasmáticos de
certos fármacos: anticoagulantes orais, fenitoína,
carbamazepina, quinidina, nifedipina, teofilina e
ADTs.
Perspectivas
■ Clonagem do gene para a codificação do
receptor H1 aprimorou o conhecimento
sobre as interações do ligante com o
receptor em nível molecular.
■ desenvolvimento de novos AH H1 com maior
potência, segurança e seletividade.
Perspectivas
■ Antagonistas H3 têm potencial para
aumentar estado de vigília e melhorar
atenção e aprendizagem.

15. marcosaurelio.moreira@ufjf.edu.br
Até a próxima semana!