O documento discute os principais conceitos da toxicologia, incluindo o estudo dos efeitos adversos de substâncias químicas, áreas da toxicologia como a toxicologia descritiva, regulatória e ocupacional, avaliação e gestão de riscos toxicológicos e testes em animais.

1. “TOXICOLOGIA É O ESTUDO DOS EFEITOS ADVERSOS DAS
SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS SOBRE ORGANISMOS VIVOS”
TOXICOLOGIA
FÍSICA
QUÍMICA
BIOQUÍMICA
BIOLOGIA
MOLECULAR
PATOLOGIA
FARMACOLOGIA
SAÚDE
FISIOLOGIA
IMUNOLOGIA

2. ÁREAS DA TOXICOLOGIA
“MECANÍSTICA” – “DESCRITIVA” –
“REGULATÓRIA”
Outras áreas:
Toxicologia Forense
Toxicologia Clínica
Toxicologia Ambiental
Toxicologia Ocupacional
Avaliação de Risco: Caracterização científica e sistemática do potencial dos efeitos adversos
para a saúde resultantes da exposição do homem a agentes perigosos ou situações.

3. PERIGOS/RISCOS
Físicos
Químicos
Biológicos
Ergonômicos
Acidentes
“Acidentes são causados”
Fonte: Manual de Segurança USP, 2004
Ato Inseguro – não cumprimento das normas de
segurança durante o trabalho. Os acidentes
ocorrem por imperícia, negligência e por
imprudência dos profissionais. Ex: O não uso de
EPI, cabelos soltos, fumo no laboratório etc.
Condição Insegura – deficiência ou
irregularidade técnica existente no local de
trabalho.Ex: armazenamento incorreto, falta de
ordem, etc.

4. Peerriiggoo ee Riissccoo
Risco
Perigo Risco
Risco (R) = Perigo x Exposição
Risco (risk): Probabilidade da ocorrência de um efeito indesejável à saúde ou ao
ambiente e da gravidade deste efeito (magnitude).
Perigo (hazard): Situação de exposição a um agente de risco.

5. Risco Aceitável: Corresponde a
aceitabilidade de um risco a
partir dos benefícios que possam
ser gerados.
A EPA utiliza como risco aceitável a possibilidade de 1
em 100.000 indivíduos adquirir câncer durante a
exposição crônica a contaminantes.

6. CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS
•Órgãos-alvo (ex: fígado , rins, SNC, etc.)
•Uso (ex: pesticidas, solventes, aditivo alimentar, etc.)
•Fonte (ex: toxinas animais ou vegetais, antropogênico, etc.)
•Efeitos (ex: câncer, irritante, injúria hepática, etc.)
•Estado físico (ex. gás, líquido, etc.)
•Normas de rotulação (explosivo, inflamável, corrosivo, etc.)
•Potencial Tóxico (extremamente tóxico, muito tóxico, tóxico e levemente tóxico).
•Mecanismo de ação (inibidores enzimáticos, bloqueadores de canais iônicos,
produtor de metahemoglobina, etc.)
•Química (amina aromática, hidrocarbonetos aromáticos);

7. Na avaliação de risco no uso
de substâncias químicas
Toxicidade Quantidade
manipulada
Propriedades
Físico-Químicas
Freqüência
de manipulação
Xi
Irritante
X
Nociva
T T+
Tóxico Muito
tóxico
E I C
Explosivo Inflamável
Corrosivo
N O
Comburente
F
F+
Extremamente
Inflamável
Facilmente
Inflamável
Nociva ao
Meio ambiente

8. Estrutura da Avaliação e Gerenciamento de Risco

9. Análise de Risco
Avaliação de
Risco
Gerenciamento
de Risco
Comunicação
de Risco

12. PRINCIPAIS ROTAS DE EXPOSIÇÃO
o

13. Vulnerável Tolerante
Concentration
Normal
Mutante
Time
Concentration Time
GCCCGCCTC
GCCCACCTC
CYP450
CYP450
Ativação Metabólica

14. Dose e
Concentração

15. Algumas Doenças Ocupacionais e Agentes Causadores
Órgãos/Sistemas ou
Grupo de Doença
Pulmões/Vias aéreas
Câncer
Pele
Sistema Nervoso
Sistema Imunológico
Doença Renal
Doença Cardiovascular
Doença Hepática
Agentes
Óxido de nitrogênio, CO,
diisocianato de tolueno,
arsênico,Cl, sílica, Amianto,
benzeno, óxido de etileno,
clorometil, PAHs, UV,
NaOH, bifenilas policloradas,
dioxinas, organofosforados e
outros pesticidas,
metilmercúrio, hexano,
tricloroetileno, acrilamida,
diclorometano, acetona,
eteno,, tetraclorometano,
chumbo, dimetilformamida.
Doenças
Edema Pulmonar, asma, bronquite,
enfisema, fibrose pulmonar,
pneumonia.
Pele, fígado, gastrointestinal,
leucemia, pulmões, renal.
Dermatite, queimaduras, alergias.
Neuropatias, parkinson, inibição das
ChE.
Autoimunidade, hipersensibilidade,
imunosupressão.
Nefropatia, falência renal.
Arritimia, aterosclerose, doença
coronária, arritmia.
Cirrose, esteatose, morte dos
hepatócitos.

16. ESPECTRO DE EEFFEEIITTOOSS IINNDDEESSEEJJAADDOOSS
* Reações alérgicas (ex.: dermatites e conjuntivite)
* Reações idiossincráticas
* Toxicidade imediata X toxicidade tardia
* Efeitos reversíveis X irreversíveis
* Toxicidade sistêmica X toxicidade local
Eritemas, Pápulas, Vesículas e Edemas
Leucemia: petéquias e equimose (Fonte: INCA) Conjuntivite Queimadura

17. TOXICOLOGIA DESCRITIVA
Primeiro princípio:“Os efeitos de um determinado composto em animais de
laboratório, quando devidamente qualificado, são aplicáveis aos humanos”
Segundo princípio: “A exposição de animais experimentais è um método
necessário e válido para se descobrir possíveis efeitos tóxicos em humanos”.
Extrapolação
Testtes
Ex. CYP1A1,
CYP1A2 e CYP2E1
são homólogas em
seres humanos e
ratos e validam
resultados de testes
de mutagenicidade.

18. Exposição em Experimentos Animais
Aguda 24h geralmente 1 dose
Sub-aguda 1 mês doses repetidas
Sub-crônica 1-3 meses doses repetidas
Crônica 3 meses doses repetidas
Exposição Ambiental e Ocupacional: Acidentes (aguda), algumas
semanas ou meses (sub-crônica) e muitos meses ou anos (crônica)

19. TOXICOLOGIA DESCRITIVA
LD50 LD ou DL50 de Algumas Agente (mg/kg)
Álcool etílico 10.000
Cloreto de sódio 4.000
Sulfato ferroso 1.500
Morfina 900
Fenobarbital sódico 150
Picrotoxina 5
Sulfato de estriquinina 2
Nicotina 1
d-tubocuranina 0,5
Hemicolina-3 0,2
Tetrodotoxina 0,10
Dioxina (TCDD) 0,001
Toxina botulínica 0,00001
Substâncias
Estudos em Animais
Carcinogênese
Mutagênese
Toxicidade Reprodutiva
Teratogênese
Neurotoxicidade
Imunotoxicidade
Desregulação endócrina
Ecotoxicológicos

20. Relação Dose-Resposta
DL50=8mg/kg
A=B

21. TOXICOLOGIA DESCRITIVA –– DDoosseess ddee RReeffeerrêênncciiaa
NOAEL = Dose onde não se observa efeito adverso
LOAEL = Dose mais baixa onde se observa efeito adverso

22. Custos de testes em
toxicologia descritiva.
Teste Custo (US$)
Toxicidade Aguda
Toxicidade aguda (rato; duas vias) 6500
Toxicidade aguda dérmica (coelho) 3500
Toxicidade aguda por via inalatória (rato) 10000
Irritação dérmica (coelho) 2000
Irritação ocular (coelho) 1500
Teste de sensibilização dérmica (guinea pig) 5000
Toxicidade de dose repetida
14 dias de exposição (rato) 45000
90 dias de exposição (rato) 110000
1 ano de exposição (ração, rato) 250000
1 ano de exposição (oral, rato) 300000
2 anos de exposição (ração, rato) 685000
2 anos de exposição (oral, rato) 860000
Reprodutivo
Segmento I (rato) 90000
Segmento II (rato) 63500
Segmento II (coelho) 72500
Segmento III (rato) 160000
Fonte: Casarett and
Doull´s: Toxicology of
Poisons (2008)

23. Exposição a Agentes Químicos e Respostas dos Sistemas Biológicos
Molecular
Organelas
Célula
Tecidos
Órgãos / Sistemas
Organismo
População
Comunidade
Ecossistema
Efeitos precoces
Exposição
Efeitos tardios
BIOMARCADORES
BIOENSAIOS
BIOINDICADORES
INDICADORES
ECOLÓGICOS

24. Parâmetros que podem ser
avaliados em estudos toxicológicos

26. Edema Eritema
Irritação Dérmica e
Ocular
Corrosão Dérmica
Sensibilização
Cutânea

27. Testes de Toxicidade Reprodutiva e do Desenvolvimento

28. Exoencefalia Lábio leporino
Ciclopia
Costela extra na lombar Atlas com forma irregular Costela fundida

29. TALIDOMIDA
Teratogênese
Camundongos -
Ratos -
Coelhos +/-
Rhesus +
Isotretinoína: Introduzido em 1982

30. Toxicologia Regulatória
Elaboração de legislação pertinente para o minimizar os efeitos tóxicos de
substâncias químicas sobre a saúde humana e meio ambiente.
FDA : Food and Drug Administration (EUA)
EPA: Environmental Protection Agency’s; (EUA)
FIFRA: Federal Insecticide, Fungicide and Rodenticide Act (EUA)
OSHA: Occupational and Safety and Health Administration (EUA);
ASTDR: Agency for Toxic Substances and Disease Registry; (EUA)
CONAMA; ANVISA, INCQS.
NRs

31. NR’s
Normas regulamentadora relativas à
segurança e medicina do trabalho
NR 5 - Comissão Interna de Prevenção de Acidentes - CIPA
NR 6 - Equipamento de Proteção Individual - EPI
NR 7 – Programa de Controle Médico e Saúde Ocupacional (PCMSO)
NR -15 - Atividades e Operações Insalubres
Objetivo Prevenção de acidentes e doenças
decorrentes do trabalho
TRABALHO
Saúde do
trabalhador
Preservação da
vida

32. http://www.epa.gov/ncea/bmds/htm

34. Toxicologia Ocupacional

36. LEGISLAÇÃO
NR-7: Programa de Controle Médico da Saúde Ocupacional ( PCMSO)
Estabelece os parâmetros biológicos para o controle da exposição a agentes
químicos.
Determina a exposição global diretamente no indivíduo
Detecta efeitos precoces e reversíveis, diminuindo a estimativa de risco.
Índice Biológico Máximo Permitido (IBMP): valor máximo do indicador
biológico para o qual se supõe que a maioria das pessoas expostas não corre
risco de dano à saúde.
Valor de Referência da Normalidade (VR)
NF: Não Fumantes

37. Parâmetros de Controle da Exposição Ocupacional – NR 7
Agente Químico Material Análise VR IBMP Método
Diclorometano Sangue Carboxihemoglobina Até 1% (NF) 3,5% (NF) Espectrofotometria
Metanol Urina Metanol Até 5 mg/L 15 mg/L Cromatografia Gasosa
Nitrobenzeno Sangue Metahemoglobina Até 2% 5% Espectrofotometria
Cromatografia Gasosa
ou HPLC
2,5g/g
creatinina
Até 1,5g/g
creatinina
Tolueno Urina Ácido Hipúrico
1,5 g/g CG ou HPLC
creatinina
Xileno Urina Ácido Metilhipúrico -
300mg/g Espectrofotometria
creatinina
Triclorocompostos -
Totais
Tricloroetano Urina
Cromatografia Gasosa
ou HPLC
2 mg/g
creatinina
Pentaclorofenol Urina Pentaclorofenol -
Cromatografia Gasosa
ou HPLC
250mg/ g
creatinina
20 mg/g
creatinina
Fenol Urina Fenol
25 a 50% Espectrofotometria
depressão da
atividade inicial
Atividade pré-ocupacional
Organofosforados Sangue AChE ou BChE
Espectrofotometria de
absorção atômica
100ug/g
creatinina
Até 50ug/g
creatinina
Chumbo Urina Chumbo

38. NR -15 : Atividades e Operações Insalubres
• Limite de Tolerância“ - a concentração ou
intensidade máxima ou mínima, relacionada com a
natureza e o tempo de exposição ao agente, que não
causará dano à saúde do trabalhador, durante a sua
vida laboral.

39. Threshold Limit Values (TLVs)
A) Curta duração (“Short Time
Exposure Lever” – TLV/STEL):
Concentração que os trabalhadores
podem estar expostos continuamente
por um período curto de tempo sem
sofrer: irritação,lesão tissular ou
narcose, por exemplo.
A) Média Ponderada ( “Time
Weighed Average - TLV/TWA):
Concentração média por uma jornada
normal de 8 horas diárias e 40
semanais. Aplicada a substâncias que
promovem efeitos nocivos a médio e
longo prazo.
C) Valor Teto (TLV-C/ ceiling):
Concentração que não pode ser
excedida em nenhum momento da
exposição do trabalhador.

40. NR -15 : Atividades e Operações Insalubres
TABELA DE LIMITES DE TOLERÂNCIA

41. Fim !!!
Dr. Renato Matos Lopes
renatoml@fiocruz.br