I N S T I T U T O
ENXAQUECA
Profilaxia das Crises
Getúlio Daré Rabello
Doutor em Neurologia. Chefe do Ambulatório
de Cefaléias do HC-FMUSP.
ENXAQUECA
Profilaxia das Crises
Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)
(Câmara Brasileira do Livro, SP, Brasil)
Rabello, Getúlio Daré.
En...
Índice
APRESENTAÇÃO _____________________________________________ 7
INTRODUÇÃO____________________________________________...
ÍNDICE
Grupo 1 – Betabloqueadores _____________________________________ 26
Grupo 2 – Antidepressivos _____________________...
Apresentação
Claudio Fernandes Corrêa
Milton K. Shibata
APRESENTAÇÃO
A profilaxia das crises de enxaqueca tem objetivos be...
Introdução
Profilaxia é um vocábulo que se refere à parte da medicina que
tem por objeto as medidas preventivas contra as ...
ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES
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Diagnóstico da enxaqueca
Dentre as afecções que afligem homens e mulheres, sendo mais
...
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existe a tendência a se considerar dor crônica qualquer uma que
tenha mais de três meses de evolução;
b. Etiologia: as ...
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Parte I - Cefaléias primárias
1. Enxaqueca
2. Cefaléia tipo tensão
3. Cefaléia em salv...
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DIAGNÓSTICO DA ENXAQUECA
para as atividades), com duração de várias horas (4 a 72 horas) e
associada a náuseas, vômitos...
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Entre essas formas, as enxaquecas sem aura e com aura são as
mais prevalentes na popul...
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Cefaléia – avaliação inicial
CEFALÉIA – AVALIAÇÃO INICIAL
Ao avaliarmos paciente com cefaléia, devemos tentar chegar ao...
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Cada padrão de cefaléia admite determinados tipos de cefaléia
como mais comuns:
Cefalé...
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CEFALÉIA – AVALIAÇÃO INICIAL
Hidrocefalia
Trauma craniano
Meningite e encefalite
Trombose venosa cerebral
Neurite óptic...
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Cefaléia associada a drogas
Infecções do sistema nervoso central
Anormalidades metaból...
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CEFALÉIA – AVALIAÇÃO INICIAL
• Cefaléia noturna de início recente;
• Cefaléia com componente miofascial importante;
• C...
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RNM é o melhor exame, já que ela consegue demonstrar processos
da sela túrcica, patolo...
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Profilaxia da enxaqueca
PROFILAXIA DA ENXAQUECA
A profilaxia da enxaqueca envolve vários objetivos: diminuir a
freqüênc...
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tradicionais para avaliação das drogas utilizadas no tratamento das
cefaléias. Pacient...
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até que os efeitos terapêuticos ou tóxicos apareçam ou a
dose máxima seja atingida (eventualmente seis meses po-
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Tabela 1. Eficácia clínica, evidências científicas de eficácia, efeitos colaterais.
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TRATAMENTO NÃO-FARMACOLÓGICO
Tratamento não-farmacológico
O Comitê Ad Hoc da Sociedade Brasileira de Cefaléia6
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Tratamento farmacológico
Vários grupos farmacológicos têm sido preconizados no trata-
...
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necessário para avaliar a ação dos betabloqueadores e sua farma-
cologia, antes que essas drogas possam ser usadas com ...
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Existem várias classes de drogas antidepressivas (Tabela 2).
Estas drogas apresentam d...
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Tabela 3. Efeitos colaterais das quatro classes de antidepressivos.
Efeito adverso Antidepressivos Atípicos IRSS I-MAO
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Amitriptilina
Trata-se da única droga bem estudada. Aparentemente, seu
efeito não se r...
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Não existe vantagem no uso associado com outras drogas
profiláticas. Apenas no caso de enxaqueca associada à cefaléia t...
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Desta forma, a utilização associada pode ser feita pela rari-
dade das complicações, p...
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Como vemos, existe uma morbidade importante associada com
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potente neste receptor, não têm ação em enxaqueca. Daí, serem
admitidos outros mecanis...
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gindo-se doses em torno de 2 a 6 mg/dia. Existem contra-indica-
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cio. Tem eficácia em 43% a 65% dos casos, em doses de 8 a 32 mg/
dia. Seus efeitos col...
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Essas drogas progressivamente passaram a ser utilizadas com
outras indicações:
• no tratamento dos transtornos de humor...
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tubo neural. Dois estudos controlados com divalproato e dois estu-
dos com medicação r...
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GRUPO 6 – MISCELÂNEA
Uma série de outras drogas pode eventualmente ser usada no
tratamento profilático da enxaqueca. As...
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Categorização das medicações
profiláticas em enxaqueca
Devido à enorme variedade de me...
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Nadolol (80 a 240 mg/dia)
Nimodipina (120 mg/dia)
Verapamil (240 mg/dia)
Ácido acetilsalicílico (1.300 mg/dia)
Naproxen...
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Grupo 4
Flunarizina (10 mg/dia)
Metisergida (6 mg/dia, sendo de uso por curto espaço
d...
43
Profilaxia em populações especiais
Existem algumas diferenças quando analisamos a profilaxia em
determinadas populações...
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44
• síndrome parkinsoniana – deve ser evitado o uso de flunarizina;
• hipertensão arteri...
45
• doenças hepáticas e renais – todas as medicações devem ser
usadas com extrema precaução. A metisergida e divalproato
...
ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES
46
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Bonucelli U, Nuti A, Lucetti C, Pavese N, Dell’Agnello G...
47
18. Lance JW. Preventive Treatment in Migraine. In: Goadsby PJ, Silberstein SD (eds.) Blue Books
of Practical Neurology...
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48
35. Storer RJ, Goadsby PJ. Topiramate Inhibits Trigeminovascular Traffic in the Cat: a...
Esta é uma publicação independente. O ponto de vista dos autores não reflete neces-
sariamente a posição do Laboratório Ab...
CÓD.:10021694
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  1. 1. I N S T I T U T O ENXAQUECA Profilaxia das Crises
  2. 2. Getúlio Daré Rabello Doutor em Neurologia. Chefe do Ambulatório de Cefaléias do HC-FMUSP. ENXAQUECA Profilaxia das Crises
  3. 3. Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP) (Câmara Brasileira do Livro, SP, Brasil) Rabello, Getúlio Daré. Enxaqueca – Profilaxia das Crises / Getúlio Daré Rabello – São Paulo: Editora Segmento Farma, 2004. Bibliografia. ISBN – 85-98353-16-7 1. Profilaxia 2. Crises 3. Enxaqueca. CDD-616.8 Índices para catálogo sistemático: 1. Profilaxia : Enxaqueca : Medicina 616.8 SEGMENTO FARMA Rua Cunha Gago, 412, 2º andar, cj. 21, Pinheiros – 05421-001 – São Paulo, SP. Fone/fax: 11 3039-5669. www.segmentofarma.com.br – e-mail: segmentofarma@segmentofarma.com.br Diretor geral: Idelcio D. Patricio Diretor executivo: Jorge Rangel Diretora comercial: Anna Maria Caldeira Diretor editorial: Maurício Domingues Coordenadora editorial: Caline Devèze Assistente editorial: Tatiana Daré Capa: Eduardo Magno Diagramação: Miguel Luis Escamez Simon Revisão: Michel Kahan Apt Produção gráfica: Francisco Eugênio Fuentes e Fabio Rangel Cód. da publicação: 0382.12.04
  4. 4. Índice APRESENTAÇÃO _____________________________________________ 7 INTRODUÇÃO_______________________________________________ 9 DIAGNÓSTICO DA ENXAQUECA __________________________________ 10 Sinonímia _________________________________________________ 10 Cefaléia __________________________________________________ 10 Enxaqueca – a doença _____________________________________ 12 CEFALÉIA – AVALIAÇÃO INICIAL __________________________________ 15 Dores agudas e crônicas são diferentes? _______________________ 15 O padrão de cefaléia pode nos dar pistas sobre a etiologia? ______ 15 Quando devemos partir para a investigação laboratorial e/ou radiológica? _________________________________________ 18 Existe um exame mais eficiente na investigação? ________________ 19 Realizada investigação de paciente com cefaléia, o achado de alterações nos exames subsidiários determina definitivamente o diagnóstico? ____________________________________________ 20 PROFILAXIA DA ENXAQUECA ___________________________________ 21 1) Indicações______________________________________________________ 22 2) Regras gerais ___________________________________________________ 22 TRATAMENTO NÃO-FARMACOLÓGICO ______________________________ 25 TRATAMENTO FARMACOLÓGICO__________________________________ 26
  5. 5. ÍNDICE Grupo 1 – Betabloqueadores _____________________________________ 26 Grupo 2 – Antidepressivos _______________________________________ 27 Amitriptilina ______________________________________________________ 30 Outros antidepressivos tricíclicos e antidepressivos atípicos (não-IRSS) __ 31 Inibidores de recaptação seletivos de serotonina (IRSS) __________________ 31 Inibidores de monoaminooxidase (IMAO) _____________________________ 32 Carbonato de lítio _________________________________________________ 32 Morbidade associada entre enxaqueca e transtornos psiquiátricos ________ 32 Grupo 3 – Bloqueadores dos canais de cálcio _______________________ 33 Grupo 4 – Drogas anti-serotonínicas_______________________________ 33 Metisergida _______________________________________________________ 34 Pizotifeno _________________________________________________________ 35 Ciproeptadina _____________________________________________________ 35 Lisurida __________________________________________________________ 36 Grupo 5 – Drogas antiepilépticas __________________________________ 36 Grupo 6 – Miscelânea ___________________________________________ 39 CATEGORIZAÇÃO DAS MEDICAÇÕES PROFILÁTICAS EM ENXAQUECA ___________ 40 PROFILAXIA EM POPULAÇÕES ESPECIAIS ______________________________ 43 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ___________________________________ 46
  6. 6. Apresentação Claudio Fernandes Corrêa Milton K. Shibata APRESENTAÇÃO A profilaxia das crises de enxaqueca tem objetivos bem determinados, todos visando à atenuação do sofrimento e incapacidade dos pacientes acometidos pela doença. Inclui medidas farmacológicas e não-farmacológicas que devem ser elaboradas e prescritas especificamente para cada paciente, levando-se em conta as características individuais. Nesta publicação, é apresentada ampla explanação atualizada do conjunto de recursos disponíveis para essa finalidade. O autor, Getúlio Daré Rabello, é Doutor em Neurologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. O texto é, evidentemente, baseado nas recomendações para o tratamento profilático das crises de migrânea elaboradas e publicadas pela Sociedade Brasileira de Cefaléia, às quais o autor adicionou a experiência própria adquirida como Chefe do Ambulatório de Cefaléias do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
  7. 7. Introdução Profilaxia é um vocábulo que se refere à parte da medicina que tem por objeto as medidas preventivas contra as enfermidades. A enxaqueca é uma doença que apresenta caráter genético, com ampla difusão na população e sem impacto na sobrevida de seus portadores. Neste contexto, profilaxia não significa evitar o surgimento da doença, mas evitar que, uma vez presente, seu impacto seja maior na vida do indivíduo. Gervil e cols.10 (1999), analisando gêmeos com enxaqueca sem aura, verificaram que ela é causada por fatores genéticos e ambientais. A taxa de concordância é maior em gêmeos monozigóticos que dizigóticos (0,43 e 0,31, respectiva- mente). A predisposição para enxaqueca sem aura depende de fa- tores genéticos (61%, IC95% 49% a 71%) e fatores ambientais especí- ficos para o indivíduo (39%, IC95% 29% a 51%). Aproximadamente metade da variação fenotípica na enxaqueca sem aura é devida a fatores ambientais. Os autores admitem que vários dos fatores ambientais, desencadeadores de crises de enxaqueca sem aura, agem aumentando a chance de expressão da predisposição genética. As- sim, a medicação profilática tenta atuar sobre essa predisposição genética aos estímulos ambientais. INTRODUÇÃO
  8. 8. ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES 10 Diagnóstico da enxaqueca Dentre as afecções que afligem homens e mulheres, sendo mais freqüente nas mulheres em relação aos homens, a enxaqueca é uma das mais importantes. Responsável por significativa perda da qualidade de vida, tem havido importantes avanços em sua compreensão nos últimos 10 a 15 anos. Atualmente, é considerada a 19ª entre as doenças incapacitantes em todo o planeta13 . SINONÍMIA O vocábulo utilizado em nosso meio para identificar essa afecção clínica é enxaqueca. Sua utilização extremamente freqüente tornou- o uma expressão “leiga”, o que levou a Sociedade Brasileira de Cefaléia e muitos estudiosos na área a preconizarem a expressão migrânea para identificá-la. Portanto, migrânea e enxaqueca são expressões sinônimas. É opinião deste autor que a expressão enxaqueca é mais adequada, pelo fato de ser um termo de amplo conhecimento das populações médica e não-médica em nosso país. Assim sendo, nas páginas seguintes esta será a expressão usada para a identificação da doença. CEFALÉIA Dor, segundo a definição da IASP (International Association for Study of Pain), é a experiência sensorial e emocional desagradável, que é associada ou descrita em termos de lesões teciduais. A cefaléia representa qualquer tipo de dor descrita no segmento mais elevado do corpo, a cabeça. Existem muitas causas de cefaléia, porém podemos tentar classificá- las em tipos específicos, utilizando várias vertentes de análise: a. Tempo de evolução: as cefaléias podem ser agudas ou crônicas. A linha divisória entre uma e outra é discutível, mas atualmente
  9. 9. 11 existe a tendência a se considerar dor crônica qualquer uma que tenha mais de três meses de evolução; b. Etiologia: as cefaléias podem ser primárias (sem lesões estruturais claras e definidas, cefaléia-doença) e secundárias (com lesões claras e definidas que as originem, cefaléia-sintoma); c. Mecanismos patogênicos do fenômeno doloroso: as cefaléias podem ser de causa nociceptiva (quando a dor é devida à inflama- ção, tração, destruição de um tecido, e tem como característica sintomatológica dor em aperto, latejante, pontada), causa neuropática (quando a dor é devida à lesão no próprio sistema nervoso, notadamente nas vias sensitivas de condução, e tem como característica sintomatológica dor em choque, queimação, ardência), causa psíquica (embora fenômenos psicológicos estejam intimamente ligados ao domínio afetivo do fenômeno doloroso de qualquer natureza, dor como manifestação de psicopatia, representando verdadeiro fenômeno alucinatório, é causa rara na prática clínica); d. Foco de origem do fenômeno doloroso: as cefaléias podem ter origem por afecção de estruturas cranianas (e a maior parte das cefaléias primárias são de localização craniana), estruturas faciais (até prova em contrário, dor de localização facial é secundária) e focos a distância (expressando o fenômeno denominado dor referida, no qual foco de alteração em um ponto do corpo gera fenômeno doloroso a distância, como na chamada cefaléia cervi- cogênica, dores faciais associadas com fenômenos de isquemia coronária etc.). A enxaqueca é doença crônica, primária, com dor tipo nociceptiva e eminentemente craniana na sua expressão álgica. Usando essas várias características, a IHS (International Headache Society) criou sistema de classificação que permite, por meio da força da análise conjunta de vários critérios clínicos, definir de forma bastante precisa, na maior parte das vezes, as várias modalidades de cefaléia. A primeira classificação foi publicada em 198812 , porém em 2003, no Congresso em Roma, a IHS estabeleceu bases da nova classificação internacional das cefaléias13 . De acordo com esse sistema classificatório, as cefaléias são classificadas em três grandes grupos: DIAGNÓSTICO DA ENXAQUECA
  10. 10. ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES 12 Parte I - Cefaléias primárias 1. Enxaqueca 2. Cefaléia tipo tensão 3. Cefaléia em salvas e outras cefalalgias trigêmino- autonômicas 4. Outras cefaléias primárias Parte II - Cefaléias secundárias 5. Cefaléia atribuída a trauma cefálico e/ou cervical 6. Cefaléia atribuída a doença vascular craniana ou cervical 7. Cefaléia atribuída a transtorno intracraniano não-vascular 8. Cefaléia atribuída a uma substância ou à sua retirada 9. Cefaléia atribuída a infecção 10. Cefaléia atribuída a transtorno da homeostase 11. Cefaléia ou dor facial atribuída a transtorno do crânio, pescoço, olhos, ouvidos, nariz, seios da face, dentes, boca ou outras estruturas faciais ou cranianas 12. Cefaléia atribuída a transtorno psiquiátrico Parte III - Neuralgias cranianas, dor facial primária e central e outras cefaléias 13. Neuralgias cranianas e causas centrais de dor facial 14. Outras cefaléias, neuralgias cranianas, dor facial primária ou central Não é o escopo dessa revisão o estudo de todas as formas de cefaléias. Analisaremos exclusivamente a enxaqueca e alguns aspectos que nos parecem importantes no sentido de estabelecer o diagnóstico diferencial das cefaléias. Ressalte-se a importância do conhecimento de todas as modalidades de cefaléia, já que o diagnóstico na área baseia-se eminentemente em aspectos clínicos, e é pela correta anamnese que poderemos ter pistas de qual tipo de dor está presente num caso em particular. ENXAQUECA – A DOENÇA Pela nova classificação da IHS13 , a enxaqueca é modalidade de cefaléia primária, caracterizada por episódios recorrentes de dor, de moderada a forte intensidade (dor que interfere ou incapacita
  11. 11. 13 DIAGNÓSTICO DA ENXAQUECA para as atividades), com duração de várias horas (4 a 72 horas) e associada a náuseas, vômitos, fotofobia, fonofobia e osmofobia. Eventualmente, associados ao fenômeno doloroso, certos fenômenos podem ocorrer: • Sintomas premonitórios: fadiga, alegria, depressão, fome, desejo por certos alimentos ocorrendo num período entre 2 e 48 horas previamente à aura da enxaqueca com aura ou à dor na enxaqueca sem aura; • Aura: manifestações indicando disfunção encefálica focal, por período geralmente de 20 a 30 minutos (5 a 60 minutos), geralmente precedendo a dor na enxaqueca com aura. Existem várias formas de enxaqueca: • Enxaqueca sem aura • Enxaqueca com aura ♦ Aura típica com cefaléia enxaquecosa ♦ Aura típica com cefaléia não-enxaquecosa ♦ Aura típica sem cefaléia ♦ Enxaqueca hemiplégica familiar (FHM) ♦ Enxaqueca hemiplégica esporádica ♦ Enxaqueca do tipo basilar • Síndromes periódicas da infância comumente precursoras da enxaqueca ♦ Vômitos cíclicos ♦ Enxaqueca abdominal ♦ Vertigem paroxística benigna da infância • Enxaqueca retiniana • Complicações da enxaqueca ♦ Enxaqueca crônica ♦ Estado enxaquecoso ♦ Aura persistente sem infarto ♦ Infarto enxaquecoso ♦ Crise epiléptica desencadeada por enxaqueca • Enxaqueca provável ♦ Enxaqueca sem aura provável ♦ Enxaqueca com aura provável ♦ Enxaqueca crônica provável
  12. 12. ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES 14 Entre essas formas, as enxaquecas sem aura e com aura são as mais prevalentes na população e são as que merecem sua caracterização clínica num texto ligado ao tratamento preventivo das crises de enxaqueca. Os critérios diagnósticos de ambas são bastante claros: • Enxaqueca sem aura a. Pelo menos cinco crises preenchendo os critérios B a D b. Cefaléia durando de 4 a 72 horas (sem tratamento ou com tratamento ineficaz) c. A cefaléia preenche ao menos duas das seguintes características: ♦ localização unilateral ♦ caráter pulsátil ♦ intensidade moderada ou forte ♦ exacerbada por ou levando o indivíduo a evitar atividades físicas rotineiras (por exemplo: caminhar ou subir degraus) d. Durante a cefaléia, pelo menos um dos seguintes: ♦ náuseas e/ou vômitos ♦ fotofobia e fonofobia e. Não atribuída a outro transtorno • Enxaqueca com aura Transtorno recorrente que se manifesta na forma de crises de sintomas neurológicos focais reversíveis, que geralmente se desenvolvem gradualmente entre 5 e 20 minutos e que duram menos de 60 minutos. Uma cefaléia com características de enxaqueca sem aura geralmente sucede os sintomas da aura. Menos comumente, faltam à cefaléia as características da enxaqueca ou esta se encontra completamente ausente. a. Pelo menos duas crises preenchendo o critério B b. Aura da enxaqueca preenchendo os critérios B e C para uma das subformas da enxaqueca com aura (vários tipos de enxaqueca com aura) c. Não atribuída a outro transtorno
  13. 13. 15 Cefaléia – avaliação inicial CEFALÉIA – AVALIAÇÃO INICIAL Ao avaliarmos paciente com cefaléia, devemos tentar chegar ao diagnóstico etiológico mais preciso possível, e algumas perguntas devem ser feitas para que tal objetivo seja atingido. DORES AGUDAS E CRÔNICAS SÃO DIFERENTES? Freqüentemente, médicos que atendem pacientes com dor crônica sentem-se frustrados, irritados e muitas vezes têm incerteza, irritação e rejeição em relação àqueles. É necessário entender que, embora estas reações sejam normais, elas podem interferir na relação médico- paciente e, evidentemente, comprometer o tratamento. A perfeita compreensão dessas reações pode ajudar a guiar o médico no manejo de pacientes com dor crônica. Pacientes com dor crônica, mesmo com algumas manifestações agudas, normalmente não têm aspecto de sofrimento evidente. Isso não significa que estejamos frente a quadro de simulação. Até prova em contrário, paciente com dor, e cefaléia é simplesmente uma modalidade de dor, deve ser corretamente avaliado, e diagnóstico preciso deve ser feito. O fato de haver resposta da dor a medicações tipo placebo não significa necessariamente que a dor não seja real, pois efeito placebo ocorre freqüentemente em qualquer modalidade de dor e principalmente nas cefaléias. O PADRÃO DE CEFALÉIA PODE NOS DAR PISTAS SOBRE A ETIOLOGIA? As cefaléias podem ser classificadas, em relação à sua evolução temporal, em vários tipos: cefaléia aguda emergente, cefaléia aguda recorrente, cefaléia crônica progressiva e cefaléia crônica não progressiva. No gráfico a seguir, podemos observar como a dor evolui nestes vários tipos (Figura 1).
  14. 14. ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES 16 Cada padrão de cefaléia admite determinados tipos de cefaléia como mais comuns: Cefaléia aguda emergente – neste caso uma cefaléia não habitual ocorre em paciente não portador de cefaléia crônica. Os principais diagnósticos diferenciais são: Primeira crise de enxaqueca Hemorragia intracraniana aguda Hipertensão arterial severa aguda Infecção sistêmica Sinusite e celulite Glaucoma agudo Dissecção arterial aguda AGUDA (EMERGENTE) CRÔNICA PROGRESSIVA CRÔNICA NÃO PROGRESSIVA 60 DIAS30 DIAS I N T E N S I D A D E AGUDA RECORRENTE Figura 1. Classificação temporal das cefaléias.
  15. 15. 17 CEFALÉIA – AVALIAÇÃO INICIAL Hidrocefalia Trauma craniano Meningite e encefalite Trombose venosa cerebral Neurite óptica Doença cerebrovascular isquêmica Arterite Cefaléia aguda recorrente – nesta situação, uma cefaléia aguda ocorre em paciente que já apresentou episódios semelhantes no passado. Evidentemente, toda cefaléia aguda recorrente foi em determinado momento uma cefaléia aguda emergente. Os principais diagnósticos diferenciais são: Enxaqueca Cefaléia em salvas (rara em crianças) Neuralgia trigeminal (rara em crianças) Hemorragia subaracnóidea (principalmente nas malformações arteriovenosas) Doença cerebrovascular isquêmica Hidrocefalia intermitente (neurocisticercose, cisto colóide do III ventrículo) Feocromocitoma (podendo determinar crises de cefaléia episódica de curta duração) Cefaléia crônica progressiva – aqui, cefaléia com intensidade crescente ocorre, indicando geralmente grave patologia associada. Os principais diagnósticos diferenciais são: Hematoma subdural Tumor Abscesso cerebral Pseudotumor cerebral Arterite temporal Doenças da coluna cervical Doenças da transição occipitocervical Sinusite Hipotensão liquórica
  16. 16. ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES 18 Cefaléia associada a drogas Infecções do sistema nervoso central Anormalidades metabólicas Hemicrania contínua (cefaléia primária) Cefaléia crônica não-progressiva: neste caso, a cefaléia tem duração de semanas, meses ou anos, com flutuações na sua intensidade. Embora raramente possa indicar patologia estrutural, de forma geral não apresenta patologia grave associada, embora represente o maior problema nos serviços especializados em cefaléia. Os principais diagnósticos diferenciais são: Estados psiquiátricos Cefaléia tipo tensão Enxaqueca transformada Uso abusivo de analgésicos Cefaléia persistente e diária desde o início (CPDI) Tumor Problema oftalmológico? Espondilose cervical? Pseudotumor cerebral QUANDO DEVEMOS PARTIR PARA A INVESTIGAÇÃO LABORATORIAL E/OU RADIOLÓGICA? Evidentemente, a avaliação clínica pode permitir um diagnóstico e orientação segura na maioria das situações. Porém, temos utilizado como critério de investigação as seguintes situações: • História não sugestiva de cefaléia primária; • Alterações no exame clínico e/ou neurológico; • Cefaléia de início agudo, recente e de forte intensidade (cefaléia aguda emergente); • Mudança de característica de cefaléia crônica; • Cefaléia de esforço; • Cefaléia com componente facial de dor; • Cefaléia associada à infecção pelo vírus HIV; • Cefaléia em salvas;
  17. 17. 19 CEFALÉIA – AVALIAÇÃO INICIAL • Cefaléia noturna de início recente; • Cefaléia com componente miofascial importante; • Cefaléia com início após os 50 anos (as cefaléias na infância eram consideradas como de investigação obrigatória, mas hoje sabe- se que a prevalência das cefaléias primárias nessa faixa etária é significativa; assim, caso se obtenha história adequada, a investigação muitas vezes é desnecessária); • Estado enxaquecoso resistente à medicação (principalmente no sentido de afastar patologias inflamatórias ou infecciosas do espaço subaracnóideo). Certos pacientes apresentam crises de dor de cabeça com características que lembram enxaqueca, porém com alguns aspectos atípicos, a saber: • Sintomas de aura sempre do mesmo lado do corpo; • Aura de início agudo e sem progressão; • Aura muito breve (< 5 minutos) ou muito longa (> 60 minutos); • Alteração súbita das características da enxaqueca; • Importante aumento da freqüência das crises; • Início após os 50 anos; • Aura sem cefaléia; • Febre alta associada; • Exame neurológico anormal; • Estado enxaquecoso resistente à medicação. Nessa situação, algumas entidades devem ser aventadas, que podem determinar crises de cefaléia com características enxaque- cosas: aneurismas, malformações arteriovenosas, dissecção arterial, epilepsia, MELAS, CADASIL. EXISTE UM EXAME MAIS EFICIENTE NA INVESTIGAÇÃO? A investigação vai depender da hipótese diagnóstica formulada. Assim, se suspeitamos de arterite temporal, a avaliação da velocidade de hemossedimentação é mais importante que uma ressonância magnética (RNM) de crânio. Porém, naquelas situações em que não temos nenhuma hipótese clara e o exame do paciente é normal, a
  18. 18. ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES 20 RNM é o melhor exame, já que ela consegue demonstrar processos da sela túrcica, patologias de seios venosos intracranianos e alterações da transição occipitocervical de forma mais eficiente. REALIZADA INVESTIGAÇÃO DE PACIENTE COM CEFALÉIA, O ACHADO DE ALTERAÇÕES NOS EXAMES SUBSIDIÁRIOS DETERMINA DEFINITIVAMENTE O DIAGNÓSTICO? Após a verificação de alterações, temos de tentar estabelecer correlações entre elas e o quadro clínico do paciente. Assim, o achado de espessamento de mucosa nos seios da face não significa neces- sariamente que sinusite seja a causa da cefaléia, assim como a pre- sença de calcificações intracranianas não necessariamente diagnos- tica neurocisticercose como a causa da cefaléia.
  19. 19. 21 Profilaxia da enxaqueca PROFILAXIA DA ENXAQUECA A profilaxia da enxaqueca envolve vários objetivos: diminuir a freqüência, a intensidade e a duração das crises; melhorar a eficiência das medicações de ataque; melhorar a funcionalidade do paciente; e reduzir a incapacidade provocada pela doença30 . A profilaxia da enxaqueca não teve o mesmo desenvolvimento dos assim chamados tratamentos de ataque, que são aqueles que visam ao tratamento sintomático da crise aguda daquela. Apenas mais recentemente houve certo incremento de procedimentos farmacológicos e não-farmacológicos com esse intento. Uma série de drogas é utilizada com essa finalidade, porém faltam estudos amplos, randomizados e controlados para comprovar a eficácia de tais terapêuticas. A utilização dessas drogas, na maior parte das vezes, baseia-se em opiniões pessoais e em séries pequenas, geralmente obtidas a partir de estudos abertos. Scarani e cols.28 , em 1987, estudando 500 pacientes portadores de cefaléia vascular (11%), cefaléia tipo tensão (39%) e cefaléias mistas (48%), observaram que era utilizada uma enorme variedade de drogas. Em relação às classicamente indicadas na profilaxia da enxaqueca, as mais utilizadas foram: flunarizina, pizotifeno, amitriptilina, metisergida, cinarizina e ciproeptadina. Nesse estudo, ficou clara a pouca utilização de betabloqueadores e o uso extremamente freqüente de benzodiazepínicos, que são hoje drogas consideradas de pouca eficácia no tratamento da dor de forma geral, e da cefaléia em particular, além de serem fatores responsáveis pela eclosão da cefaléia crônica diária. Embora esse estudo já tenha mais de 20 anos, a falta de informação entre os profissionais da área médica pouco se modificou, reforçando as suas conclusões: “Em conclusão, nosso levantamento mostra que o tratamento da cefaléia é bem menos esquemático e eficaz que o esperado da literatura. Dados coletados de documentos que refletem prática clínica podem ser considerados reflexo da percepção acumulada pelos médicos dos achados de pesquisa e o uso prático dos critérios de eficiência das drogas. Nossos dados indicam os defeitos dos métodos
  20. 20. ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES 22 tradicionais para avaliação das drogas utilizadas no tratamento das cefaléias. Pacientes portadores de cefaléia parecem ser expostos à prescrição errônea e particularmente ‘casual’, que é associada com discreta eficácia. Para avaliar melhor se e por quanto tempo esses pacientes ‘órfãos’ podem esperar por um futuro terapêutico mais feliz, devem ser preparados ensaios clínicos mais apropriados, incluindo grandes grupos de pacientes não-selecionados, de forma randomizada, com avaliações por tempo superior aos existentes na literatura, e fazendo análises estratificadas no sentido de identificar subgrupos potencialmente diferentes em suas respostas”. Em 2002, a Sociedade Brasileira de Cefaléia reuniu uma gama de especialistas e elaborou um documento denominado “Recomen- dações para o tratamento profilático da migrânea”6 . Muitas das orien- tações a seguir explicitadas referem-se a este documento. Ao preconizarmos o tratamento profilático para enxaqueca, algumas regras são fundamentais: 1) Indicações • Freqüência de crises superior a duas ou três por mês; • Crises intensas que interferem com a vida normal, mesmo que com freqüência de crises inferior à anteriormente referida; • Incapacidade psicológica de conviver com as crises; • Medicações de ataque contra-indicadas ou ineficientes; • Crises de enxaqueca com características especiais: enxaque- ca basilar, hemiplégica, com aura prolongada, com auras fre- qüentes e atípicas e infarto enxaquecoso. 2) Regras gerais • Devemos avaliar se existe abuso de analgésico/cafeína associa- do. No caso de crises muito freqüentes – superiores a oito cri- ses/mês – devemos pesquisar e tratar conjuntamente o quadro de abuso de analgésico, já que a eficácia das drogas profiláticas diminui significantemente com este fator associado; • O uso de múltiplas medicações deve ser evitado, premiando- se a monoterapia; • A escolha da droga deve ter alta taxa de benefício/risco; • Aumento gradual das doses das medicações escolhidas,
  21. 21. 23 até que os efeitos terapêuticos ou tóxicos apareçam ou a dose máxima seja atingida (eventualmente seis meses po- dem ser necessários); • Informe o paciente sobre efeitos colaterais; • Avaliação sistemática de outras medicações em uso; • Tempo de tratamento: seis meses no mínimo, porém com dura- ção ideal de pelo menos um ano. Deve-se tentar retirar a dro- ga, mesmo que tenha havido sucesso; • Uso prolongado eventualmente necessário; • Mudança de medicação apenas com oito semanas de obser- vação da droga; • Dar atenção especial a situações particulares, como gravidez, intenção de engravidar, amamentação, alergias e idade (crian- ças e idosos). Ao optarmos por uma medicação profilática, devemos levar em consideração uma série de fatores: a. Perfil clínico do paciente – evidentemente, um paciente portador de asma brônquica não deve ter o propranolol ou qualquer outro betabloqueador como opção para profilaxia; b. Efeitos colaterais previsíveis – em paciente obeso, o uso de drogas que aumentem o peso deve ser desaconselhado (pizotifeno, ciproeptadina, antidepressivo tricíclico, flunarizina). Nesta situação, os betabloqueadores e o topiramato são boas opções. Portanto, é fundamental uma correta avaliação clínica e o conhecimento de todos os potenciais efeitos colaterais das drogas utilizadas; c. Morbidade associada – freqüentemente, pacientes portadores de enxaqueca apresentam outras doenças associadas (hiper- tensão arterial, depressão, transtorno obsessivo-compulsivo, vestibulopatia, epilepsia, pânico). Nestes casos, a escolha do medicamento deve levar em consideração estes aspectos, a fim de que um mesmo fármaco atue nos vários aspectos patológi- cos do paciente. As várias drogas utilizadas na profilaxia estão apresentadas na Tabela 1, feita por Tfelt-Hansen P.37 , baseada em séries da literatura. Nos últimos anos, uma série de novas opções tem surgido, envol- vendo tratamentos farmacológicos e não-farmacológicos, que ire- mos discutir seqüencialmente. PROFILAXIA DA ENXAQUECA
  22. 22. ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES 24 Tabela 1. Eficácia clínica, evidências científicas de eficácia, efeitos colaterais. Droga Eficácia Evidências Potencial de Efeitos clínica científicas de efeitos colaterais (contra- eficácia colaterais indicações) Betabloqueadores Propranolol, ++++ ++++ ++ Cansaço, metoprolol, atenolol, extremidades frias, nadolol, timolol pesadelos, depressão (asma, diabetes, condução alterada no nodo AV) NSAIDs Naproxeno ++ +++ ++ Dispepsia, úlcera Ácido tolfenâmico +++ +++ ++ péptica (úlcera péptica ativa) Antagonistas de cálcio Flunarizina +++ ++++ +++ Sedação, ganho de peso, depressão (depressão,D.Parkinson) Verapamil + + + Obstipação (bradicardia, condução alterada no nodo AV) Droga anti-serotonínica Metisergida ++++ ++ ++++ Fibrose no uso crônico (doenças cardiovasculares) Pizotifeno ++ ++ +++ Ganho de peso, sedação (obesidade) Miscelânea Valproato +++ +++ ++ Tremor, queda de cabelo, ganho de peso, hepatotoxicidade (hepatopatia) Amitriptilina ++ ++ +++ Sedação, boca seca, ganho de peso (glaucoma) Clonidina + + + Boca seca Diidroergotamina + + ++ Náusea, diarréia (coronariopatia)
  23. 23. 25 TRATAMENTO NÃO-FARMACOLÓGICO Tratamento não-farmacológico O Comitê Ad Hoc da Sociedade Brasileira de Cefaléia6 estabele- ceu algumas recomendações para o tratamento não-farmacológico da enxaqueca: a. Dieta – restrição dietética específica e individualizada está indicada apenas para pacientes com desencadeantes alimentares compro- vados. O estabelecimento, a priori, de uma série de restrições ali- mentares não tem nenhuma base científica e de bom senso. Assim, apenas aqueles desencadeantes alimentares que, repetitiva e indubitavelmente, deflagram crises devem ser evitados. Existem mui- to mais mitos do que verdades quando analisamos deflagradores alimentares como importantes no tratamento da enxaqueca; b. Biofeedback e técnicas de relaxamento – trata-se de técnica que utiliza certas variáveis biológicas, como temperatura e contração muscular, no sentido de condicionar um relaxamento do indiví- duo, inicialmente em condições de condicionamento e, posterior- mente, durante uma crise. O biofeedback necessita de um treina- mento feito nos intervalos intercríticos por profissional habilitado, geralmente da área de psicologia; c. Acupuntura – trata-se de procedimento utilizado geralmente em associação com os outros procedimentos, mostrando eficácia li- mitada, porém indubitável; d. Terapia cognitivo-comportamental – nos casos em que existe ele- vado estresse e forte motivação para tal tratamento, pode ser útil; e. Psicoterapia – principalmente nos casos em que existe psicopa- tologia associada; f. Fisioterapia – quando existe associadamente uma cefaléia de con- tração muscular, pode ser útil; Certos procedimentos mostraram-se totalmente ineficientes. Den- tre estes, ressaltamos a homeopatia, sobre a qual não existem evi- dências científicas de funcionalidade. Em certas situações, essas técnicas podem ser de utilidade maior. Ressaltamos as situações de gravidez e amamentação30 .
  24. 24. ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES 26 Tratamento farmacológico Vários grupos farmacológicos têm sido preconizados no trata- mento profilático da enxaqueca. GRUPO 1 – BETABLOQUEADORES Aqueles que apresentam eficácia comprovada na profilaxia da enxaqueca são: propranolol (40 a 240 mg/dia), atenolol (25 a 150 mg/dia), nadolol (40 a 120 mg/dia) e metoprolol (100 a 200 mg/dia). Ressaltamos que, com exceção do propranolol, que deve ter sua dose total diária dividida em pelo menos duas toma- das, os outros podem ser utilizados em dose única diária. A utilização dessas drogas já é bastante antiga. Friedman9 , em 1972, já afirmava sobre as propriedades dos betabloqueadores: “A resposta, no século XX, para a necessidade de profilaxia para a enxaqueca de forma alguma se parece com a exploração espacial, o tratamento das infecções, os avanços da cirurgia cardíaca etc. De fato, uma visão minuciosa de nossos resultados em tratar cefaléia indica que nossos antepassados dos últimos séculos, em muitos casos, obtiveram os mesmos resultados sem o armamento químico ou habilidades em psicoterapia que nós temos. Fothergill, em 1778, já havia enfatizado os aspectos dietéticos da enxaqueca, incluindo a eliminação do chocolate da dieta, da mesma forma que alguns de nossos colegas o fazem hoje. Luke, o Médico, reconheceu os aspectos psicológicos dos ataques de enxaqueca e tratou seus pacientes com psicoterapia. Brometos e outros sedativos foram usa- dos na última metade do século XIX. O propranolol (Inderal® ), um bloqueador betadrenérgico, tem sido usado, sem efeitos colaterais, em pacientes com enxaqueca e angina, que são incapazes de tole- rar drogas vasodilatadoras. Um grande esforço de investigação é
  25. 25. 27 necessário para avaliar a ação dos betabloqueadores e sua farma- cologia, antes que essas drogas possam ser usadas com compreen- são de seus mecanismos e avaliadas em pacientes com enxaqueca. Em casos selecionados, a medicação é efetiva como agente profilático. Em nossa experiência com o uso da droga, não ficamos tão impressionados com os resultados, mas, em um caso ocasional, ela parece ter sido efetiva.” As primeiras referências foram de Rabkin e cols.25 , ao observarem que um paciente com angina, usando betabloqueador, melhorou de suas crises de enxaqueca. O mecanismo de ação dos betabloqueadores não é claro. Po- rém, estudos com variação contingente negativa mostram que aque- les alteram a onda de expectativa que é mais evidente nos indiví- duos enxaquecosos. Existem algumas regras na prescrição de betabloqueadores: • Não existe um com a eficácia maior que a do outro; • Falha de um não indica necessariamente falha de outro. Desta forma, na vigência de falha terapêutica de um, outro pode ser usado; • Efeitos colaterais ocorrem em 10% a 15% dos pacientes; • São contra-indicados em pacientes com asma, doença pulmo- nar obstrutiva, insuficiência cardíaca congestiva, bloqueios car- díacos, síndrome de Raynaud, Diabetes mellitus e doença vascular periférica; • Não usar em casos de abuso de ergóticos, pois pode precipi- tar ergotismo; • Iniciar com doses pequenas e ir aumentando progressivamen- te (atenção para princípios de farmacocinética). GRUPO 2 – ANTIDEPRESSIVOS As drogas antidepressivas foram desenvolvidas para o trata- mento dos transtornos do humor, porém, com o tempo, passaram a ser utilizadas no tratamento de outras doenças, principalmente quando acompanhadas de dor. Em relação à cefaléia de maneira geral, e enxaqueca em particular, têm importante papel no trata- mento profilático. TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
  26. 26. ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES 28 Existem várias classes de drogas antidepressivas (Tabela 2). Estas drogas apresentam diferentes efeitos colaterais, que podem ser importantes quando da opção para sua utilização (Tabela 3). Tabela 2. Classes de antidepressivos. Classe Nome comercial Apresentação Dose diária comercial Antidepressivos tricíclicos Amitriptilina Tryptanol® 25, 75 mg 25 a 150 mg Amytril® 25 mg 25 a 150 mg Imipramina Tofranil® 10, 25, 75 mg 25 a 150 mg Imipra® 10, 25 mg 25 a 150 mg Clomipramina Anafranil® 10, 25, 75 mg 25 a 150 mg Nortriptilina Pamelor® 10, 25, 50, 75 mg 25 a 150 mg Maprotilina Ludiomil® 25, 75 mg 25 a 150 mg Antidepressivos atípicos (heterocíclicos) Trazodona Desyrel® (EUA) 50, 100, 150, 300 mg 50 a 600 mg Antidepressivos atípicos (heterocíclicos) – inibidores de recaptação seletivos de serotonina – IRSS Fluoxetina Prozac® , Eufor® , 20 mg 20 a 80 mg Verotina® Daforin® , Deprax® , Nortec® Paroxetina Aropax® 20 mg 20 a 50 mg Sertralina Zoloft® 50 mg 50 a 200 mg Citalopram Cipramil® 20 mg 20 a 60 mg Antidepressivos inibidores de monoaminooxidase (IMAO) IMAO – Irreversíveis Tranilcipromina Parnate® 10 mg 20 a 30 mg Fenelzina Nardil® (EUA) 15 mg 15 a 90 mg IMAO – Reversíveis Moclobemida Aurorix® , Mocloxin® 100, 150, 300 mg 100 a 600 mg Outros Carbonato de lítio Carbolitium® 300 mg 300 a 900 mg Carbolim® (controle com litemia) Inibidores da recaptação da serotonina e da noradrenalina Venlafaxina Efexor® , Venlift® 37,5, 50, 75 mg 75 a 375 mg
  27. 27. 29 Tabela 3. Efeitos colaterais das quatro classes de antidepressivos. Efeito adverso Antidepressivos Atípicos IRSS I-MAO tricíclicos (não-IRSS) Hipotensão ortostática +++ ++ — +++/—a Efeitos cardíacos muscarínicos +++ ++ — — Efeito semelhante a quinidina ++ + — — Efeito tiramina — — — +++/—b Efeitos antimuscarínicos (boca seca, retenção urinária, obstipação, distúrbios de movimento, fadiga, mioclonia, deficit de memória, delírio) +++ ++ — — Efeito switch e +++ +/- — — Sedação +++ ++ —c +/—c Diminuição do limiar convulsígeno + ++ — — Náusea e vômitos + + ++ + Tremor ++ ++ ++ ++ Ganho de peso ++ + + — Hepatotoxicidade — — — ++d /— a - significantemente menor para os IMAO-Reversíveis b - não se aplica para os IMAO-Reversíveis c - insônia com ISRS e IMAO-Reversíveis d - exclusivamente com IMAO hidrazina e - capacidade da droga de induzir mudanças bruscas de humor, da depressão para a mania — = observação ausente +/- = observação rara + = observação infreqüente ++ = observação freqüente +++ = observação muito freqüente IRSS – Inibidores de recaptação seletivos de serotonina TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
  28. 28. ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES 30 Amitriptilina Trata-se da única droga bem estudada. Aparentemente, seu efeito não se relaciona à ação antidepressiva, já que é eficaz em doses bem inferiores àquelas usadas nos transtornos do humor7,11,34 . Além disso, sua ação se inicia em torno do quarto ao quinto dia, diferentemente da ação antidepressiva, que se inicia apenas após a terceira semana. A amitriptilina tem ação inibidora da recaptação da 5-HT um pouco superior à sua capacidade de inibir a recaptação da noradrenalina. Seus mecanismos de ação são variados: • Ação antagonista em receptores 5-HT2 , tendo ação semelhan- te à metisergida; • Ação inibidora sobre o aumento da atividade neuronal da alça que une o córtex orbitofrontal e o tálamo, potencial mecanismo de desencadeamento das crises de enxaqueca. Welch39 sugeriu que as crises de enxaqueca se devem à alteração vascular se- cundária ao processo que se origina no córtex frontal. Esta teo- ria, biocomportamental, explica por que fatores como estresse, menstruação e idade podem desencadear as crises. O córtex orbitofrontal ativado desinibe o tálamo, que facilita nova ativa- ção do córtex frontal. Isso vai levando à progressiva ativação da área, até que, a partir desta, existe ativação de centros no tronco encefálico (locus ceruleus), determinando a liberação de noradrenalina no manto cortical, pelas projeções difusas desse sistema. Esta liberação induz uma onda de despolarização no manto cortical, especialmente no córtex occipital (depressão alastrante de Leão). Esta despolarização pode ser produto do aumento de K+ extracelular, causado pela redução mediada por receptores betaadrenérgicos da recaptação de K+ pela glia. Os efeitos colaterais mais importantes da amitriptilina são: sonolên- cia, boca seca, ganho de peso, reações cutâneas, hipotensão ortostática, náusea e obstipação. Excepcionalmente, pode causar insônia. É con- tra-indicadaemcasosdeglaucomadeângulofechado,retençãourinária, gravidez, amamentação e uso concomitante de IMAO. Devemos iniciar com doses baixas (10 a 12,5 mg/noite), com aumento gradual da dose. Doses acima de 100 mg/dia normal- mente não são úteis no tratamento da enxaqueca.
  29. 29. 31 Não existe vantagem no uso associado com outras drogas profiláticas. Apenas no caso de enxaqueca associada à cefaléia tipo tensão, a combinação amitriptilina e propranolol parece ser eficiente. Segundo Bonucelli e cols.1 , a melhor indicação para a amitriptilina é em pacientes portadores de enxaqueca e cefaléia tipo tensão (even- tualmente com o uso associado de propranolol), pacientes com psicopatologia e pacientes portadores de enxaqueca transformada com abuso de analgésicos. Neste último caso, estes autores utiliza- ram a dexametasona em associação por duas semanas. OUTROS ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS E ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS (NÃO-IRSS) Não existem estudos adequados dessas drogas em enxaqueca. Podem eventualmente ser utilizadas quando os efeitos colaterais da amitriptilina são importantes. A imipramina e a nortriptilina são as mais utilizadas. Inibidores de recaptação seletivos de serotonina (IRSS) Desse grupo farmacológico, a fluoxetina é a que tem alguns estu- dos controlados. Os resultados são controversos, com alguns estu- dos mostrando eficácia e outros não, em doses em torno de 20 a 40 mg/dia. É importante frisar que os IRSS podem ser úteis para cefaléia em alguns pacientes. Porém, podem desenca- dear cefaléia em alguns e agravar o quadro em ou- tros. Em pacientes com cefaléia de difícil controle e uso desses inibidores de recaptação seletiva de serotonina, devemos ter isto em mente. Fraqueza, hiper-reflexia, incoordenação, tremores, hemibalismo, ansiedade, taquicardia, sudorese e febre têm ocorrido em alguns pacientes utilizando sumatriptano e IRSS. Essa síndrome é denomi- nada síndrome serotoninérgica. Foi observado, eventualmente, au- mento da freqüência das crises de enxaqueca e diminuição da eficá- cia do sumatriptano quando associado com fluoxetina. Por outro lado, existem vários ensaios em que houve utilização simultânea sem nenhuma alteração clínica. TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
  30. 30. ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES 32 Desta forma, a utilização associada pode ser feita pela rari- dade das complicações, porém, sempre com observação atenta do paciente. Inibidores de monoaminooxidase (IMAO) Existem vários grupos dessas drogas: 1) Inibidores irreversíveis da MAO-A – neste grupo, incluem-se a fenelzina e a tranilcipromina. Existem alguns estudos mos- trando eficácia desta medicação. Devido aos efeitos colaterais, só devem ser utilizadas em casos extremamente resistentes; 2) Inibidores irreversíveis da MAO-B – neste grupo, existe a selegilina, utilizada no tratamento da doença de Par- kinson. Provavelmente, devido à sua ação predominante em vias dopaminérgicas, ativando-as, não deve ter ação na enxaqueca. 3) Inibidores reversíveis da MAO – neste grupo, existe a moclobemida. Não existem estudos controlados sobre sua eficácia na enxaqueca. Carbonato de lítio A utilização do carbonato de lítio tem sido preconizada no tra- tamento das assim chamadas enxaquecas cíclicas (Raskin27 ). Nes- ses casos, crises de enxaqueca quase que diárias ocorrem por uma média de seis semanas e então desaparecem por várias semanas. Os ciclos se repetem em torno de cinco vezes ao ano. Em estudo de Medina e Diamont23 , 22 dentre 27 pacientes responderam ao car- bonato de lítio. Morbidade associada entre enxaqueca e transtornos psiquiátricos A utilização de drogas antidepressivas no tratamento da enxa- queca independe, como já frisamos, do quadro psicopatológico do paciente. Existem, porém, vários estudos na literatura mostrando morbidade associada entre enxaqueca e distúrbios mentais. Na Ta- bela 4, mostramos os resultados de um estudo feito na área de Detroit, citado por Breslau e cols.2 .
  31. 31. 33 Como vemos, existe uma morbidade importante associada com transtornos depressivos. Nessa situação, a utilização de drogas com melhor ação nos distúrbios psicopatológicos, principalmente se tive- rem também uma ação na enxaqueca, deve ser preconizada. Stewart e cols.34 observaram morbidade associada com distúrbios do pâni- co. Neste caso, valproato, por exemplo, que tem ação nas duas entidades, pode ser utilizado. GRUPO 3 – BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO Trata-se de grupo heterogêneo de substâncias, das quais apenas a flunarizina tem atividade antienxaquecosa bem comprovada (5 a 10 mg/dia, tendo como efeitos colaterais sonolência, ganho de peso, depressão, parkinsonismo notadamente em pacientes acima dos 50 anos, astenia, dores musculares, parestesias). Outros bloqueadores utilizados, porém sem comprovação definida são: diltiazem, verapamil, nimodipina. GRUPO 4 – DROGAS ANTI-SEROTONÍNICAS Foram as primeiras utilizadas na profilaxia da enxaqueca e ain- da são bastante prescritas. Seu mecanismo de ação é discutido. Durante muito tempo, admitiu-se que sua ação bloqueadora sobre receptores 5-HT2 centrais seria o principal mecanismo de ação. Po- rém, drogas como a mianserina (Tolvon® ), com ação muito mais TRATAMENTO FARMACOLÓGICO Tabela 4. The Detroit Area Study. Idade = 21 a 30 anos Amostra inicial = 1.200 pacientes Pacientes entrevistados = 1.007 Prevalência de enxaqueca = 128/1.007 (12,8%) – Mulheres = 16,3% Homens = 7% Prevalência (%) durante a vida de distúrbios afetivos em pessoas com e sem enxaqueca Enxaqueca (n = 128) Controle (n = 879) Odds ratio (95% CI) Depressão maior* 26,6% 9% 3,7 (2,3 – 5,8) Distimia 9,4% 2,3% 4,4 (2,1 – 9,3) Episódio maníaco 4,7% 0,9% 5,4 (1,8 – 15,7) Doença bipolar 3,9% 0,8% 5,1 (1,5 – 16,2) * Total de 73,4% dos pacientes com depressão maior e enxaqueca preencheu critérios para um ou mais distúrbios ansiosos (pânico, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio ansioso generalizado, fobia). Nos pacientes sem enxaqueca, esta proporção é de 63,1%.
  32. 32. ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES 34 potente neste receptor, não têm ação em enxaqueca. Daí, serem admitidos outros mecanismos, que serão expostos de acordo com as drogas citadas. Metisergida É ativa por via oral, tendo meia-vida de eliminação muito rápida (três horas), o que nos leva a admitir que o seu principal produto de metabolização, a metilergometrina, seja importante no perfil terapêutico. A metisergida tem ação inibidora em receptores 5-HT2 , porém também age agonisticamente em receptores 5-HT2 , tendo ação vasoconstritora sobre artérias cranianas. A metilergometrina tem ação mais intensa, além de agir em receptores dopaminérgicos. Ambas inibem a liberação de CGRP (peptídeo relacionado ao gene calcitonina), importante nos mecanismos responsáveis pela fase álgica da crise de enxaqueca. Curran e Lance8 estudaram a ação da metisergida em 320 pacien- tes e obtiveram os seguintes resultados: • abolição completa das crises – em 20% (2 a 6 mg/dia); • melhora importante das crises – em 36%; • nenhuma alteração – em 30%; • abandono do tratamento – em 14%, devido a: ♦ efeitos colaterais iniciais – 8%; ♦ efeitos colaterais tardios – 2%; ♦ recorrência das crises – 4%. Existem estudos em que ocorreram melhoras em até 76% dos pacientes, principalmente portadores de enxaqueca sem aura. Até 20% dos pacientes têm de abandonar o tratamento por alguns dos efeitos colaterais: tonturas, náuseas, vômitos, ganho de peso, dor epigástrica, reações psíquicas, insuficiência arterial periférica e edema. Em cerca de 1:5.000 pacientes em uso crônico, podemos ter fenôme- nos de fibrose (pleural, retroperitoneal, cardíaca). Em estudos experi- mentais, isso ocorre em animais submetidos à lesão associada da glândula adrenal. Não existem, porém, evidências de que isto tam- bém ocorra no homem, ou seja, que os fenômenos fibróticos ocorram apenas em pacientes com lesões prévias da glândula adrenal. Dessa forma, sua utilização deve ser apenas em casos resistentes a outras medicações. Inicia-se com meio comprimido de 1 mg, atin-
  33. 33. 35 gindo-se doses em torno de 2 a 6 mg/dia. Existem contra-indica- ções: hipertensão arterial intensa, cardiopatias, pneumopatias, nefropatias, hepatopatias, úlcera péptica (a metisergida dobra a secreção de ácido clorídrico no estômago), doença de Dupuytren e gravidez. Se o paciente utiliza ergóticos, devemos diminuir a dose pela metade. A droga deve ser utilizada por quatro meses e substi- tuída por outra. Em casos de necessidade de manutenção prolonga- da, devemos, a cada seis meses, fazer pausas de um mês, além de realizarmos dosagem de uréia e creatinina a cada três meses. Exa- mes de imagem devem ser feitos rotineiramente para se detectar eventuais complicações fibróticas. Tem efeito potencializante vasoconstritor no uso concomitante com tartarato de ergotamina, DHE (diidroergotamina), pizotifeno, adrenalina, drogas alfa-adrenérgicas, particularmente em pacien- tes com doença vascular periférica e hipertensão arterial grave, nas quais é contra-indicada. Pizotifeno Possui vários mecanismos de ação: antagonismo em receptores 5-HT2 , ação anti-histamínica, ação anticolinérgica e bloqueio de ca- nais de cálcio. Vários ensaios clínicos apontam para eficácia levemente menor que a metisergida. As doses utilizadas foram de 1,5 a 3 mg/dia. Tem, como efeitos colaterais: sonolência, aumento de apetite e ga- nho de peso. Deve ser iniciada com 0,5 mg/noite, aumentando-se gradualmente a dose até em torno de 1,5 mg/noite. A eficácia de uma tomada ao dia é igual à do uso fracionado, já que sua meia- vida de eliminação é de 23 horas. Pelos efeitos sedativos, pode potencializar ações centrais de drogas como os hipnóticos, benzodiazepínicos, outros anti- histamínicos e álcool. Não é recomendável seu uso com IMAO, inclusive no período de três semanas após a suspensão deste (Speight, Avery, 197232 ). Ciproeptadina Tem ação antagonista 5-HT2 , ação anti-histamínica H1 , ação anticolinérgica muscarínica e ação bloqueadora em canais de cál- TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
  34. 34. ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES 36 cio. Tem eficácia em 43% a 65% dos casos, em doses de 8 a 32 mg/ dia. Seus efeitos colaterais são semelhantes aos do pizotifeno e tem como contra-indicação o glaucoma. Como tem efeito sedativo, pode potencializar outras drogas sedativas como os barbitúricos, diazepínicos, fenotiazínicos e álcool. Pode também potencializar efeitos do amantadina, haloperidol e procainamida (Stone e cols., 196133 ). Lisurida Trata-se de alcalóide derivado do ergot, que tem seu uso mais importante como agonista dopaminérgico D2 na doença de Parkinson. Parece ter ação agonista em receptores 5-HT centrais, porém sua ação antienxaquecosa ainda não é clara. Tem mostrado ação eficaz em 34% a 61% dos pacientes na dose de 0,025 mg três vezes ao dia. Náuseas, sintomas gastrointestinais, tonturas e alucinações po- dem ocorrer. Doença vascular periférica, coronariopatia e psicose são contra-indicações ao uso da droga. Na Tabela 5, resumimos este grupo de drogas. Tabela 5. Drogas anti-serotonínicas. Droga Nome comercial Apresentação Doses diárias Metisergida Deserila® cp 1 mg 2 a 6 mg Pizotifeno Sandomigran® cp 0,5 mg 0,5 a 3 mg Ciproeptadina Periatin® cp 4 mg 8 a 32 mg Elixir – 2 mg/5 mL Lisurida Dopergin® cp 0,2 mg 0,25 a 0,75 mg GRUPO 5 – DROGAS ANTIEPILÉPTICAS Anticonvulsivantes são drogas que, por meio de vários meca- nismos de ação, interferem nos fenômenos cíclicos neurológicos que determinam as crises de epilepsia. Existem os anticonvulsivantes clássicos (difenil-hidantoína, benzodiazepínicos, fenobarbital, valproato, carbamazepina) e os novos (vigabatrina, gabapentina, topiramato, lamotrigina, tiagabina, felbamato, oxcarbazepina, zonisamida, divalproato, levetiracetam).
  35. 35. 37 Essas drogas progressivamente passaram a ser utilizadas com outras indicações: • no tratamento dos transtornos de humor, estabilizando-o e evitando a ciclagem; • no tratamento da dor, nas suas formas nociceptiva e neuropática; • no tratamento da obesidade, diminuindo a compulsão para comer (como é o caso do topiramato, estando tal indicação ainda em estudos). O motivo pelo qual essas drogas são eficientes em condições tão diferentes não é conhecido. A resposta pode ser que disfunções neuronais subjacentes a essas condições são simila- res no seu mecanismo, mas se manifestam em diferentes popula- ções neuronais – relacionadas, portanto, a diferentes funções –, ou que essas drogas possuam vários mecanismos de ação que contribuem em diferentes formas para os efeitos favoráveis so- bre a condição estudada31 . Analisando-se a classificação das cefaléias, os anticonvulsivantes têm sido utilizados no tratamento de: enxaqueca22 , cefaléia em sal- vas19,22,26,39 e várias formas de dor neuropática (neuralgias cranianas essenciais, neuralgia pós-herpética). Além disso, têm sido utilizados no tratamento de outras situações, algumas essenciais, ainda não premiadas na Classificação Internacional das Cefaléias: cefaléia crô- nica diária (enxaqueca transformada)22 , síndrome SUNCT, hiperten- são intracraniana benigna (especificamente o topiramato, devido à sua ação bloqueadora de anidrase carbônica)5 . Foi demonstrado que a combinação valproato de sódio com áci- do valpróico (divalproato) é efetivo como profilático da migrânea em ensaios randomizados, duplo-cegos e controlados com placebo. As doses preconizadas foram de 500 a 1.500 mg/dia. Tais substân- cias devem ser usadas cautelosamente em pacientes medicados com ácido acetilsalicílico ou varfarina, porque também podem afetar a coagulação. Os efeitos colaterais dessas drogas são sonolência, ataxia, epigastralgia, náusea, alopecia, hepatopatia, tremor e ganho de peso. Seu uso foi associado com hepatotoxicidade, particular- mente em crianças. Tampouco devem ser usados em grávidas ou com possibilidade de engravidar, pois podem causar defeitos no TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
  36. 36. ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES 38 tubo neural. Dois estudos controlados com divalproato e dois estu- dos com medicação relacionada a valproato de sódio mostraram significativa eficácia quando comparados com placebo14-16,20,30 . Divalproato tem eficácia em aproximadamente 50% dos pacientes. A gabapentina, outro anticonvulsivante, em doses de 300 a 2.400 mg/dia, pode ser utilizada no tratamento profilático da enxaqueca. Seu principal efeito colateral é sonolência. Mais recentemente, o topiramato também tem-se mostrado útil. Não se esquecer da possibilidade de perda de peso quando do uso deste fármaco. No caso do uso do topiramato, recomenda-se a prescrição inicial em doses de 25 mg, com incremento gradual até 100 mg, duas vezes ao dia. Como droga de segunda opção no tratamento profilático da enxaqueca, tem a vantagem de não provo- car aumento de peso38 . As contra-indicações ao uso do topiramato são: hipersensibi- lidade à droga, insuficiência hepática e idade inferior a 2 anos. Como efeitos colaterais, devemos citar: a. efeitos colaterais graves – nefrolitíase (daí a recomendação de ingestão freqüente de água), glaucoma secundário de ângulo fechado, miopia aguda; b. efeitos colaterais comuns – parestesias (que podem ser comba- tidas com o uso de suplementação de potássio via oral), tontu- ras, sonolência, fadiga, deficit de concentração, transtornos de memória, lentidão psicomotora, ansiedade, ataxia, nistagmo, depressão, diplopia, alterações do humor, tremor, perda de peso, confusão, dor abdominal em geral e epigástrica em par- ticular, agitação. Discute-se o mecanismo pelo qual o topiramato agiria na profilaxia das crises de enxaqueca. Estudos experimentais em gatos têm de- monstrado a inibição da ativação de neurônios trigêmino-cervicais em resposta à estimulação do seio sagital superior. O núcleo do trato espinal do trigêmeo é uma importante estação retransmissora de estímulos da periferia que se dirigem aos níveis de percepção e integração corticais do fenômeno doloroso. Inibição do complexo trigêmino-cervical diretamente, ou ação sobre a rede neural que controla a aferência sensitiva, deve ser o mecanismo de ação da droga na profilaxia da enxaqueca e da cefaléia em salvas35 .
  37. 37. 39 GRUPO 6 – MISCELÂNEA Uma série de outras drogas pode eventualmente ser usada no tratamento profilático da enxaqueca. Assim, temos: • antiinflamatórios não-hormonais – notadamente por períodos cur- tos, na assim chamada enxaqueca menstrual (naproxeno, rofecoxib, tenoxican etc.); • riboflavina, na dose de 400 mg/dia; • coenzima Q10, na dose de 100 mg, 3 vezes ao dia; • magnésio, notadamente na enxaqueca menstrual; • produtos naturais, como a feverfew, que corresponde à nos- sa camomila; • mais recentemente, aplicação tópica de toxina botulínica tem mostrado certa eficácia no tratamento profilático da enxaqueca. TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
  38. 38. ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES 40 Categorização das medicações profiláticas em enxaqueca Devido à enorme variedade de medicações utilizadas na profilaxia da enxaqueca, a opção da melhor medicação envolve a avaliação das morbidades associadas, os efeitos colaterais e as evidências cien- tíficas existentes sobre a sua eficácia. Silberstein e Freitag30 publicaram os resultados de avaliação da American Academy of Neurology, que classificou as medicações em cinco grupos, baseando-se em vários aspectos: Grupo 1 – eficácia média a alta, evidências científicas fortes, efei- tos colaterais toleráveis; Grupo 2 – menor eficácia que o Grupo 1, ou limitada força de evi- dências, mas ausência de provas científicas de eficácia; Grupo 3 – eficácia clínica baseada em consenso e experiência clíni- ca, porém ausência de evidências científicas de eficácia; Grupo 4 – eficácia média a alta, boa força de evidências, porém com efeitos colaterais consideráveis; Grupo 5 – não existem evidências de eficácia quando compara- das com placebo. As drogas alocadas a cada grupo são as seguintes: Grupo 1 Divalproato (500 a 1.500 mg/dia) Valproato de sódio (800 a 1.500 mg/dia) Amitriptilina (30 a 150 mg/dia) Propranolol (80 a 240 mg/dia) Timolol (20 a 30 mg/dia) Grupo 2 Atenolol (100 mg/dia) Metoprolol (200 mg/dia)
  39. 39. 41 Nadolol (80 a 240 mg/dia) Nimodipina (120 mg/dia) Verapamil (240 mg/dia) Ácido acetilsalicílico (1.300 mg/dia) Naproxeno e naproxeno sódico (1.100 mg/dia) Ácido mefenâmico (1.500 mg/dia) Cetoprofeno (150 mg/dia) Fenoprofeno (1.800 mg/dia) Flurbiprofeno (200 mg/dia) Fluoxetina (20 a 40 mg/dia) Gabapentina (900 a 2.400 mg/dia) Guanfacina (1 mg/dia) Feverfew (50 a ~82 mg/dia) Magnésio (400 a 600 mg/dia) Vitamina B2 (400 mg/dia) Grupo 3 Nortriptilina Protriptilina Doxepina Imipramina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Bupropiona Mirtazapina Trazodona Venlafaxina Diltiazem Ibuprofeno Ciproeptadina Metilergonovina Tiagabina Topiramato (25 a 325 mg/dia) – que teve recentemente sua categorização elevada para o Grupo 1 CATEGORIZAÇÃO DAS MEDICAÇÕES PROFILÁTICAS EM ENXAQUECA
  40. 40. ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES 42 Grupo 4 Flunarizina (10 mg/dia) Metisergida (6 mg/dia, sendo de uso por curto espaço de tempo) TR-DHE (10 mg/dia) – DHE de liberação programada Grupo 5 Clonidina Carbamazepina Vigabatrina Nifedipina Indometacina Diidroergocriptina
  41. 41. 43 Profilaxia em populações especiais Existem algumas diferenças quando analisamos a profilaxia em determinadas populações: a. enxaqueca menstrual – a enxaqueca menstrual verdadeira é aquela na qual crises de enxaqueca ocorrem, exclusiva e regu- larmente, dois dias antes do início do fluxo menstrual e três dias após o início deste. Nessa situação, utilizam-se profilaticamente antiinflamatórios não-hormonais (naproxeno, rofecoxib etc.) e/ ou triptanos (sumatriptano, naratriptano), apenas nesse perío- do. Na ausência de eficácia, pode ser tentada a terapêutica hormonal (estrógenos). Este último tratamento, porém, deve ser feito com a anuência e orientação do ginecologista; b. enxaqueca com exacerbação na fase menstrual – nesse caso, o aumento da medicação profilática durante o período menstrual é a opção preconizada; c. enxaqueca na gravidez – nesse caso, o uso de técnicas não- farmacológicas de profilaxia é a melhor opção. Temos dado pre- ferência à acupuntura; d. enxaqueca nos idosos – cuidados devem ser redobrados, conside- rando a maior sensibilidade aos efeitos colaterais das medica- ções. Assim, os antidepressivos tricíclicos podem piorar quadros de glaucoma, bloqueios cardíacos e predispõem os pacientes a quedas. Os betabloqueadores podem determinar síncopes e esta- dos confusionais. Quanto à flunarizina, contra-indicamos seu uso em pacientes idosos pelo risco de parkinsonismo e depressão; e. enxaqueca no caso de doenças associadas; • epilepsia – não se recomenda o uso de antidepressivos tricíclicos, e tem sido preconizado o valproato de sódio ou divalproato. Outras opções seriam a gabapentina e o topiramato; • asma: devem ser evitados os betabloqueadores e os antiinfla- matórios não-hormonais; • diabetes melito: deve ser evitado o uso de betabloqueadores; PROFILAXIA EM POPULAÇÕES ESPECIAIS
  42. 42. ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES 44 • síndrome parkinsoniana – deve ser evitado o uso de flunarizina; • hipertensão arterial sistêmica: deve ser preconizado o uso de betabloqueadores. A metisergida e os triptanos devem ser evi- tados. Os antiinflamatórios não-hormonais devem ser utiliza- dos com moderação; • hipotensão arterial – recomenda-se o uso da metisergida. Os betabloqueadores devem ser evitados, e os antidepressivos tri- cíclicos, usados com moderação; • angina e infarto agudo do miocárdio – recomendável o uso de betabloqueadores; • insuficiência cardíaca congestiva – devem ser evitados os anti- depressivos tricíclicos, betabloqueadores e triptanos; • outras cardiopatias – devem ser evitados os betabloqueadores, antidepressivos tricíclicos e metisergida; • doença vascular periférica – devem ser evitados os betabloquea- dores e a metisergida; • processos fibróticos – devem ser evitados o pizotifeno, metiser- gida e betabloqueadores; • tremor essencial – recomenda-se o uso de betabloqueadores, topiramato e gabapentina. Devem ser usados com cuidado a flunarizina, valproato e antidepressivos tricíclicos; • discrasias sangüíneas e púrpura – devem ser evitados o divalproato, topiramato e antiinflamatórios não-hormonais. A gabapentina pode ser utilizada com precaução; • glaucoma – devem ser evitados os antidepressivos tricíclicos, o pizotifeno e a ciproeptadina; • hipertrofia prostática – devem ser evitados os antidepressivos tricíclicos, o pizotifeno e a ciproeptadina; • úlcera péptica e colite ulcerativa – devem ser evitados a metisergida e os antiinflamatórios não-hormonais; • obesidade – recomendado o uso do topiramato. Devem ser evitados a flunarizina, pizotifeno e ciproeptadina. Podem ser usados com precaução os antidepressivos tricíclicos, betablo- queadores e divalproato; • síndromes dolorosas (neuralgias) – recomendam-se os anti- depressivos tricíclicos, topiramato, gabapentina e antiinflama- tórios não-hormonais;
  43. 43. 45 • doenças hepáticas e renais – todas as medicações devem ser usadas com extrema precaução. A metisergida e divalproato devem ser evitados; • transtornos psicoafetivos – recomenda-se o uso de antide- pressivos tricíclicos para a depressão e ansiedade, betablo- queadores para ansiedade e transtorno do pânico e divalproato para ansiedade e mania. Devem ser evitados os tricíclicos na mania e usados com precaução nas psicoses. Devem ser evita- dos a flunarizina e betabloqueadores na depressão. Getúlio Daré Rabello Rua Conselheiro Brotero, 1505, cj. 52 – Higienópolis – São Paulo – CEP 01232-011. E-mail: grabell@globo.com PROFILAXIA EM POPULAÇÕES ESPECIAIS
  44. 44. ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES 46 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Bonucelli U, Nuti A, Lucetti C, Pavese N, Dell’Agnello G, Muratorio A. Amitriptyline and Dexamethasone Combined Treatment in Drug-induced Headache. Cephalalgia 1996; 16:197-200. 2. Breslau N, Merikangas K, Bowden CL. Comorbidity of Migraine and Major Affective Disorders. Neurology 1994; 44(suppl 7):S17-22. 3. Carvey PM. Pharmacology of Headache. In: Carvey PM (ed.) Drug Action in the Central Nervous System. 1st. Edition, 1998, pp. 105-122. 4. Carvey PM. Antidepressant Drugs. In: Carvey PM (ed.) Drug Action in the Central Nervous System. 1st. Edition, 1998, pp. 279-315. 5. Chan JW. Topiramate as Monotherapy for Headaches in Pseudotumor Cerebri. 55th Annual Meeting of the American Academy of Neurology, March 29 - April 5, 2003. 6. Comite Ad Hoc da Sociedade Brasileira de Cefaléia. Recomendações para o tratamento profilático da migrânea. Arq Neuropsiquiatr 2002; 60(1):159-69. 7. Couch JR, Ziegler DK, Hassanein R. Amitriptyline in the Prophylaxis of Migraine - Effectiveness and Relationship of Antimigraine and Antidepressant Effects. Neurology 1976; 26:121-7. 8. Curran DA, Lance JW. Clinical Trial of Methysergide and other Preparations in the Management of Migraine. J Neurol Neurosurg Psychiat 1964; 27:463-9. 9. Friedman AP. Reflections in the Treatment of Headache. Headache 1972; 11(4):148-55. 10. Gervil M, Ulrich V, Kaprio J, Olesen J, Russel MB. Genetic and Environmental Factors in Migraine. Neurology 1999; 53(5):995-9. 11. Gomersall JD, Stuart A. Amitriptyline in Migraine Prophylaxis. Changes in Pattern of Attacks during a Controlled Clinical Trial. J Neurol Neurosurg Psychiat 1973; 36:684-90. 12. Headache Classification Committee of the International Headache Society. Classification and Diagnostic Criteria for Headache Disorders, Cranial Neuralgias and Facial Pain. Cephalalgia 1988; 8:1-96 (Suppl.7). 13. Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders; 2nd . Edition. Cephalalgia 2004; 24:1-151 (Suppl. 1). 14. Jensen R, Brinck T, Olesen J. Sodium Valproate has a Prophylactic Effect in Migraine without Aura: a Triple-blind, Placebo-controlled Crossover Study. Neurology 1994; 44:647-51. 15. Kaniecki RG. A Comparison of Divalproex with Propranolol and Placebo for the Prophylaxis of Migraine without Aura. Arch Neurol 1997; 54:1141-5. 16. Klapper J. Divalproex Sodium in Migraine Prophylaxis: a Dose-controlled Study. Cephalalgia 1997; 17:103-8. 17. Lance JW. Migraine: Treatment. In: Lance JW (ed.) Mechanism and Management of Headache. Fifth Edition, Butterworth-Heinemann, 1993, p.p. 116-43.
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  47. 47. Esta é uma publicação independente. O ponto de vista dos autores não reflete neces- sariamente a posição do Laboratório Abbott. Para informações adicionais, leia Infor- mações para Prescrição, disponíveis para a classe médica mediante solicitação.
  48. 48. CÓD.:10021694

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