1) O documento discute mecanismos de auto-imunidade e doenças auto-imunes, incluindo definição de doenças auto-imunes, etiologia, falhas na tolerância central e periférica, e defeitos genéticos associados a doenças auto-imunes.
2) É apresentado o papel das células dendríticas e linfócitos T reguladores no desenvolvimento da tolerância imunológica e doenças auto-imunes quando há falhas nesses mecanismos.
3) Exemplos de doenças auto-
PROJETO DE EXTENSÃO - EDUCAÇÃO FÍSICA BACHARELADO.pdf
Autoimune mecanismos
1. UNIRIO
MECANISMOS DE
AUTO-IMUNIDADE E
DOENÇAS AUTO-
IMUNES
Profa. Cleonice Alves de Melo Bento
Departamento de Microbiologia e Parasitologia
IB/UNIRIO
2001/2002 Prof.Doutor José Cabeda Imunologia
5. Doenças Auto-Imunes
UNIRIO
Definição: Distúrbios causados pela resposta
imune
Etiologia: Falha da auto-tolerância
Falha da Auto tolerância
Falha da Tolerância Central em T cell Falha da Tolerância Periférica Falha de Tolerância central em B cell
Quebra da Anergia Funcional Supressão de Células Reguladoras Defeitos na Deleção por Apoptose
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7. Doenças auto-imunes por defeitos genéticos
Figure 13-18
1- Não expressão de AIRE (reguladores de auto-imunidade) expresso nas
células dendríticas que migram para o timo ou não desenvolvimento das T
reguladoras naturais;
2-Defeitos na expressão de Fas (CD95)/Fas-L(CD95L) ou CTLA-4:
doenças auto-imunes sistêmicas;
3-Defeitos na produção de IL-2 ou IL-10: doenças auto-imunes na
trato intestinal.
4- Defeitos em C1, C2 e C4: Lupus eritematoso sistêmicos;
5- Proteína amilóide sérica: Lupus eritematoso sistêmico;
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8. Deleção clonal
As células T se formam no timo, mas a maioria morre,
UNIRIO não chegando à periferia
Timo de
ratinho
1-2 x 108
timócitos
5 x 107/dia 2 x 106/dia
98% das células morrem no timo sem induzirem inflamação,
ou aumento do tamanho do timo (os macrófagos tímicos
fagocitam os timócitos apoptóticos)
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9. Papel da expressão de diferentes proteínas periféricas pelo gene
AIRE expresso em células dendríticas que migram para o timo
Figure 13-9
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10. Doenças auto-imunes e os linfócitos T
reguladores de origem tímica
São células que demoram até 3 dias para deixar o timo do
neonato;
São fenotipicamente definidas como: T CD4+CD25+
FoxP3+ CTLA-4(intracelular)+;
Mecanismo de ação: inibem as respostas antígenos
específicas;
Especula-se: envolvimento do TGF- de membrana e/ou
liberação de IL-10 e TGF- .
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11. Doenças auto-imunes por defeitos genéticos
Figure 13-18
1- 1- Não expressão de AIRE (reguladores de auto-imunidade) expresso nas
células dendríticas que migram para o timo ou não desenvolvimento das T
reguladoras naturais;
2-Defeitos na expressão de Fas (CD95)/Fas-L(CD95L) ou CTLA-4:
doenças auto-imunes sistêmicas;
3-Defeitos na produção de IL-2 ou IL-10: doenças auto-imunes na
trato intestinal.
4- Defeitos em C1, C2 e C4: Lupus eritematoso sistêmicos;
5- Proteína amilóide sérica: Lupus eritematoso sistêmico;
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12. Deficiência na expressão do CTLA-4 ou Fas (CD95) ou no Fas-L (CD95L)
UNIRIO CTLA-4 (T cell)
B7 (APC)
Ativação do ITIM da
cauda citoplasmaática do
CTLA-4
Inibição da cascata de
ativação intracelular das
APOPTOSE
células T ativadas pelas
(AICD)
APC
ANERGIA das T cells
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13. Doenças auto-imunes por defeitos genéticos
Figure 13-18
1- 1- Não expressão de AIRE (reguladores de auto-imunidade) expresso nas
células dendríticas que migram para o timo ou não desenvolvimento das T
reguladoras naturais;
2-Defeitos na expressão de Fas (CD95) ou Fas-L(CD95L): doenças
auto-imunes sistêmicas;
3-Defeitos na produção de IL-2 ou IL-10: doenças auto-imunes na
trato intestinal e sistêmica.
4- Defeitos em C1, C2 e C4: Lupus eritematoso sistêmicos;
5- Proteína amilóide sérica: Lupus eritematoso sistêmico;
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14. Diferenciação dos linfócitos T CD4 clássicos
UNIRIO
Cortisol TH1 RIC
Estrogênio IL-12, IL-18
Progesterona IL-15, INF- IgG1
B cell IgG3
TH0 TH2 RIH
IL-4, IL-5, IL-6
IgE
B cell
MUCOSA Tr-3 (TH3) RIS
TGF- + IL-2
IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 IgA
IL-10, TNF-, INF- B cell
IL-10 Tr-1 RIR
2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia e 4
IgG2
B cell
16. MICROBIOTA E SISTEMA IMUNE
Lactobacilos e bifidobactérias
+
receptores (tipo TOLL-like) Translocação bacteriana
e/ou antígenos
TGF-
IL-10
↑ mucinas, defensinas, etc.
Linfócitos T () primitivos
diretamente ou via APC [Ags]
IL-1 e IL-8
CCL20, IL-7
SCF
Migração e ativação
de células do sistema imune T CD4+
Como as células dendrídicas (CDs) reguladoras
Maturação da mucosa
2001/2002 intestinal
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17. Síntese e transporte de IgA transmucosa
mantidas pelas células Th3
2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia
18. Envolvimento das células dendríticas no fenótipo
Th diferenciado
TGF-
IL-10
CD-1 (CD11b+) TH1, TH17
Ag
CD-2 (CD11b-) Tr1 IL-10
TH3 TGF-
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19. INDUÇÃO DAS CÉLULAS TH17: o modelo
TCD4+ CD25+ FoxP3 CTLA-4+
(Células T reguladoras naturais)
TH0
Inibição dependente Inibição via secreção
de contato de IL-10/TGF-
IL-23
APC
Th17 (IL-17, IL-22, IL-1, TNF-)
Th1 e Th2
(Doenças auto-imunes)
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* Potencializada pela IL-1
20. Doenças auto-imunes por defeitos genéticos
Figure 13-18
1- 1- Não expressão de AIRE (reguladores de auto-imunidade) expresso nas
células dendríticas que migram para o timo ou não desenvolvimento das T
reguladoras naturais;
2-Defeitos na expressão de Fas (CD95) ou Fas-L(CD95L): doenças
auto-imunes sistêmicas;
3-Defeitos na produção de IL-2 ou IL-10: doenças auto-imunes na
trato intestinal.
4- Defeitos em C1, C2 e C4: Lupus eritematoso sistêmicos;
5- Proteína amilóide sérica: Lupus eritematoso sistêmico;
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23. Fatores endógenos envolvidos no risco de
desenvolvimento de doenças auto-imunes
UNIRIO
- Fatores genéticos: MHC (seleção e células
reguladoras);
- Psiconeuroendocrinologia: maior freqüência
em mulheres
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24. 20
Figure 13-20
2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia
25. 21
Figure 13-23
2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia
26. 13
Figure 13-17
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27. Fatores exógenos envolvidos no risco de
desenvolvimento de doenças auto-imunes
UNIRIO
1- Doenças infecciosas que causam uma reação de
hipersensibilidade patológica (quebra de tolerância,
criação de neo-antígenos; liberação de antígenos
seqüestrados e reação cruzada);
2- Exposição prolongada aos raios UVA e UVB;
3- Determinados medicamentos;
4- Trauma mecânico.
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28. Quebra de tolerância na periferia
UNIRIO
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29. Células Dendríticas e DAI
UNIRIO
Células Dendríticas
versus outras APCs
Células Dendríticas
como adjuvantes
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42. UNIRIO
DIABETE MELLITUS
COMO EXEMPLO DE
DOENÇA AUTO-IMUNE
ÓRGÃO-ESPECÍFICA
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43. Diabetes Mellitus Dependente de
UNIRIO Insulina
A doença
Hipersensibilidade do Tipo IV
Infecção viral
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44. 28
Figure 13-34
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45. UNIRIO
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46. UNIRIO
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48. UNIRIO
O LUPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO E A
ARTRITE REUMATÓIDE COMO EXEMPLOS
DE DOENÇAS
AUTO-IMUNE SISTÊMICAS
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49. LUPUS ERITEMATOSO
UNIRIO SISTÊMICO
Doença auto-imune sistêmica
Fatores Genéticos
Fatores Não Genéticos
Fatores Imunológicos
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50. UNIRIO
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51. LUPUS: A DOENÇA
UNIRIO Lúpus: doença auto-imune multi-sistêmica cuja a
fisiopatogenia é caracterizada por um resposta TH2
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52. Lesão glomerular em lupus
UNIRIO
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53. Imunopatogênse do lupus
UNIRIO
Processo auto-imune:
Células dendríticas.
Células T e B auto-reativas.
Auto-anticorpos anti-DNA e anti-
nucleoproteínas.
Deposição de imunocomplexos.
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54. ARTRITE REUMATÓIDE: a imunopatogênese
UNIRIO
Artrite reumatóide
Doença auto-imune
Com base TH1
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55. TRATAMENTO
UNIRIO
Tratamentos atuais
Tratamentos promissores
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56. Tratamento de doenças autoimunes
Supressão inespecifica do S.I.
UNIRIO Corticoesteroides; azatioprina; ciclofosfamida
Ciclosporina A, FK506 (inibem apenas celulas T
activadas)
Timectomia
Plasmaferese (beneficio de curta duração)
Terapias experimentais
Indução de tolerância com antigénios orais
Terapia com anticorpos monoclonais
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57. UNIRIO
2001/2002 Prof. Doutor José Cabeda Imunologia
58. UNIRIO
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