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Artigo
                                   WIERSINGA, W,M.
J Clin Endocrinol Metab, August 2011, 96(8):2386–2394
Acadêmicos:
 Igor Rodrigues
 Ivah Avner
 Maurivan Carneiro
 Thiago Henrique
 Volnei Vinicius
 Wanessa Carvalho
OBJETIVOS
 Explicar a patogenia da imunidade envolvida na
 oftalmopatia da doença de graves;



 Comparar as assertivas do artigo com a literatura
 referenciada em “KUMMAR ABBAS FAUSTO” e artigos
 pré-selecionados sobre o tema;
Metodologia do artigo
 Foram selecinados atigos no banco de dados PubMed
 relacionados        ao       tema   e      escrutínio
 de suas listas de referências.

 Além   disso, foram selecionados resumos de
 Oftalmopatia de Graves apresentados no 14th
 International Thyroid Congress 2010 in Paris, France.
INTRODUÇÃO
    É um distúrbio auto-imune caracterizado por uma
combinação variável de hipertireoidismo, oftalmopatia e
dermatopatia. (GOLDMAN, 2009)

     A prevalência varia entre as populações, refletindo
fatores genéticos e a ingestão de iodo. (LONGO, 2013)

    Afeta mais mulheres que homens, frequentemente
entre os 30 e 60 anos de idade.
Tríade Clínica
1.   Hipertireodismo devido ao aumento difuso e
     hiperfuncional da tireóide;

2. Oftalmopatia infiltrativa resultando em exolftalmia;


3. Dermatopatia infiltrativa localizada, algumas vezes
     chamada de mixedema pretibial.


                                        KUMMAR, ABBAS, 2005
OFTALMOPATIA
      Constitui um distúrbio distinto, caracterizado
 pela inflamação e edemaciação da musculatura
 extraocular e da gordura orbital, retração
 palpebral, edema periorbital, injeção vascular
 epiescleral, quemose e proptose. (GOLDMAN,2009)
Papel do HLA e das Células T
 1º Células T CD8 retrobulbar dos pacientes vão reconhecer
  os fibroblastos oculares (FO) autólogos;
 2º, celulas T retrobulbares de pacientes com Oftalmopatia
  de Graves (OG) proliferam-se em resposta a proteínas
  autólogas a partir do FO (mas não a partir de mioblastos
  orbitais)
 3º, Fibroblastos Orbitais proliferam em resposta a células T
  autólogas dependente MHC ClassII e da sinalização de
  CD40-CD40L;
 4º, A expressão de (HLA)-DR é observada nas células
  intersticiais do FO, mas não sobre as fibras musculares dos
  olhos.
Outras literaturas
ARDLEY, 2012                             KUMMAR, ABBAS, 2005
Confirma e identifica a                  Evidencia a importância da presença de
susceptibilidade genética e o papel do   determinados haplótipos do complexo
HLA-DR e do T – CD4 na gênese da OG      de histocompatibilidade,
                                         especificamente o HLA-B8 e DR-3.
                                         Afirma que o HLA são componentes
                                         críticos para apresentação de antígenos
                                         às células T, enquanto o CTLA-4 é um
                                         receptor de inibição que impede que as
                                         células T reajam aos antígenos do
                                         hospedeiro.
Fisiopatologia da OG
 O inchaço dos músculos oculares e gordura orbital / tecido
  conjuntivo é devido a edema inflamatório e acumulação de
  glicosaminoglicanos (GAG), que os compostos hidrofílicos
  osmoticamente capazes de atrair e vincular grandes
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  células efetoras em Oftalmopatia de Graves, capazes de
  secreção de ácido hialurônico substancial através da
  regulação por ácido hialurônico sintases específicas sobre
  estimulação adequada, por exemplo por citocinas pró-
  inflamatórias, tais como IL-1β.
Outras literaturas
SMITH, 2011                             KUMMAR, ABBAS, 2005
Acrescenta algumas outras informações   Aborda apenas que a GAGs, aumentam
a cerca das citocinas envolvidas no     a expressão do receptor de TSH na
processo: tais como a expressão de      superfície, perpetuando a resposta
CD45, CD11b, CD16/32;                   auto-imune, o resultado é a infiltração
Não expressam CXCR4, CD34 ou CD115,     progressiva do espaço retro-orbital e
os mesmos não foram citados no artigo   oftalmopatia.
em estudo.
Fisiopatologia da OG
SMITH, 2010
Fisiopatologia da OG - Esquema
  Absorção de TSH-
                             Reação autoimune é iniciada no
  R e/ou IGF-IR
                             nódulo linfático de drenagem
  pelas APC


 Recrutamento        produção          Células especifica T e
 de fibroblastos     de citocinas      células B são geradas


diferenciação de      Estimula a secreção          da carga
fibroblastos          de Ác. Hialuronico e        osmótica
em adipócitos         glicosaminoglicana          tecidual


 Proliferação da                               Fibrose e edema
 gordura orbitária                             periorbital
TSHR como autoantígeno na OG
 A prevalência de OG em pacientes não tratados com
  Hipertiroidismo de Graves aumenta com a maior
  ligação inibitória de imunoglobulina TSH (TBII) níveis
  superior a 38% em TBII superiores a 40 U/litro.
 Anticorpos TSHR (TSHR-Ab) podem ser detectados
  no soro da maioria, se não de todos os pacientes com
  OG.
 TSHR-Ab tem valor prognóstico para o curso de OG,
  níveis mais elevados pode ser associada com pior
  evolução e maior gravidade.
Outras literaturas
SMITH, 2011     KUMMAR, ABBAS, 2005
Vide figura     Falam que o TSH-R são expressados
                pelos fibroblastos pré-adípócitos
                orbitais, tornan-se alvos de um ataque
                imunológico.
                As células T que reagem contra os
                fibroblastos secretam citosinas que
                estimulam sua proliferação e aumentam
                a expressão de TSH-R na superfície,
                perpetuando a resposta auto-imune.
SMITH, 2011
TED – doença ocular da tireóide   WALL, 2010
IGF-I como receptor autoantígeno em OG

  Os primeiros estudos relatam a capacidade de TSHR-Ab
   para   imunoprecipitar      receptores   da  tirosina
   quinase, mais especificamente que o IGF-1R
  Os efeitos podem ser bloqueados por           IGF-1R
   monoclonal, sugerindo essas ações de IgG Graves são
   mediados através de vias independentes do TSHR.
Continuação
 As interações entre o IGF-1R receptor de fator de
  crescimento epitelial, a qual pode ser mediada em
  vários níveis, seja através de uma associação direta
  entre os dois receptores, mediando a disponibilidade
  de uns dos outros ligantes.
 As células sanguíneas T que expressam IGF-1R maior
  em pacientes com doença de Graves do que nos
  pacientes com a doença em controle.
Continuação
 Baixa expressão de IGF-I / IGF-1R está associada com
  pior evolução;
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  vista dos resultados semelhantes na artrite reumatóide
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 a produção local de IGF-I, na qualidade de uma forma
  autócrina ou parácrina, está envolvida na auto-imune
  reacções;
 Após a lesão de tecido ou célula, existe uma onda de
  IGF-I para estimular a síntese de replicação reparativa
  as células;
Comparativos
SMITH, 2011                                   KUMMAR, ABBAS, 2005
O Receptor IGF-1 (IGF-1R), é expresso         Mencionam apenas que a mesma estão
pelos fibroblastos orbitais, células T e as   direcionadas contra o receptor de TSH,
B em pacientes com a doença. IGF-1R           as mesmas foram implicadas na
representa um patogênico e                    proliferação do epitélio folicular
potencialmente o segundo                      tireoidiano.
autoantígeno que pode explicar a
tireóide anormal.
Fibroblastos e gordura orbital
 Fibroblastos Orbitais têm a capacidade de se diferenciar em adipócitos
    maduros, associados a um aumento expressão TSHR e ação da IL-6 e
    seus produtos.
   O     processo    de     adipogênese    aumenta      o    volume    de
    gordura, contribuindo proptose:
   1) polimorfismos no gene PPAR
   2) Os diferentes perfis de citocinas no músculo e gordura (tais como
    citocinas Th1 predominam em músculos extra-oculares, com ampla
    variação interindividual em Th1-Th2 e citocinas derivadas de gordura)
   3) Modulação de citocinas do 11β-hidroxiesteróide-desidrogenase uma
    atividade (a enzima aumenta a biodisponibilidade de cortisol e tem
    maior atividade no fibroblasto Orbital de pacientes com OG;
   4) a exposição de fumar (o fumo do cigarro aumenta muito
    adipogênese de uma maneira dependente da dose)
Considerações finais
 Foi possível explicar a patogenia da imunidade
  envolvida na oftalmopatia da doença de graves através
  do artigo em estudo e mais elucidada com o auxílio das
  referencias consultadas.
 Os Fibroblastos orbitais são reconhecidos como as
  células alvo principal do ataque auto-imune em OG no
  artigo em estudo e nas referencias consultadas.
Considerações finais (Continuação)
  A existência de IGF-1R anticorpos estimuladores no
   soro permanece questionável, e nenhuma das
   literaturas consultadas elucida fielmente sua interação
   na oftalmopatia de Graves.
  O artigo fala que expressão de IGF-1R em linfócitos T e
   B podem contribuir para a auto-imunidade contra
   fibroblastos, e abordou mais profundo o tema do que
   as referencias consultadas .
  A autoimunidade contra TSHR é mais provável de
   iniciar a resposta imune em GO, tal assertiva é
   contemplada em todas as literaturas consultadas.
REFERÊNCIAS
 ARDLEY, M. et al: Eye findings and immunological markers
in probands and their euthyroid relatives from a single family
with multiple cases of thyroid autoimmunity, Thyroid Research
2012, 5:4
 FUKAO et al. The thyroid function of Graves’ disease
patients is aggravated by depressive personality during
antithyroid drug treatment. BioPsychoSocial Medicine
5:9, 2011.
 GOLDMAN, Lee; AUSIELLO, Dennis. Cecil Medicina. 23 ed.
Rio de Janeiro: Elsevier, 2009. 1766p.
 Kumar V; Abbas AK; Fausto N: Robbins e Cotran: Patologia
– Bases Patológicas das Doenças. 7ª Ed, Elsevier – 2005
Referências (Continuação)
 LONGO,Dan et al. Medicina Interna de Harrison. 18 ed. São
Paulo: AMGH, 2013. 3610P.
 Rubin E: Patologia - Bases Clinicopatológicas da Medicina. 4ª
Ed, Guanabara Koogan – 2006
 SMITH, T. J; Potential role for bone marrow-derived fibrocytes
in the orbital fibroblast heterogeneity associated with thyroid-
associated ophthalmopathycei, j Clinical and Experimental
Immunology 1365-2249.2010.
 WALL, J.K; Pathogenesis of thyroid eye disease — does
autoimmunity against the TSH receptor explain all
cases?, Polish Journal of Endocrinology, Volume 61;
Numer/Number 2/2010

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Análise da patogenia da imunidade na oftalmopatia da doença de Graves

  • 1. Artigo WIERSINGA, W,M. J Clin Endocrinol Metab, August 2011, 96(8):2386–2394
  • 2. Acadêmicos:  Igor Rodrigues  Ivah Avner  Maurivan Carneiro  Thiago Henrique  Volnei Vinicius  Wanessa Carvalho
  • 3. OBJETIVOS  Explicar a patogenia da imunidade envolvida na oftalmopatia da doença de graves;  Comparar as assertivas do artigo com a literatura referenciada em “KUMMAR ABBAS FAUSTO” e artigos pré-selecionados sobre o tema;
  • 4. Metodologia do artigo  Foram selecinados atigos no banco de dados PubMed relacionados ao tema e escrutínio de suas listas de referências.  Além disso, foram selecionados resumos de Oftalmopatia de Graves apresentados no 14th International Thyroid Congress 2010 in Paris, France.
  • 5. INTRODUÇÃO É um distúrbio auto-imune caracterizado por uma combinação variável de hipertireoidismo, oftalmopatia e dermatopatia. (GOLDMAN, 2009) A prevalência varia entre as populações, refletindo fatores genéticos e a ingestão de iodo. (LONGO, 2013) Afeta mais mulheres que homens, frequentemente entre os 30 e 60 anos de idade.
  • 6. Tríade Clínica 1. Hipertireodismo devido ao aumento difuso e hiperfuncional da tireóide; 2. Oftalmopatia infiltrativa resultando em exolftalmia; 3. Dermatopatia infiltrativa localizada, algumas vezes chamada de mixedema pretibial. KUMMAR, ABBAS, 2005
  • 7. OFTALMOPATIA Constitui um distúrbio distinto, caracterizado pela inflamação e edemaciação da musculatura extraocular e da gordura orbital, retração palpebral, edema periorbital, injeção vascular epiescleral, quemose e proptose. (GOLDMAN,2009)
  • 8. Papel do HLA e das Células T  1º Células T CD8 retrobulbar dos pacientes vão reconhecer os fibroblastos oculares (FO) autólogos;  2º, celulas T retrobulbares de pacientes com Oftalmopatia de Graves (OG) proliferam-se em resposta a proteínas autólogas a partir do FO (mas não a partir de mioblastos orbitais)  3º, Fibroblastos Orbitais proliferam em resposta a células T autólogas dependente MHC ClassII e da sinalização de CD40-CD40L;  4º, A expressão de (HLA)-DR é observada nas células intersticiais do FO, mas não sobre as fibras musculares dos olhos.
  • 9. Outras literaturas ARDLEY, 2012 KUMMAR, ABBAS, 2005 Confirma e identifica a Evidencia a importância da presença de susceptibilidade genética e o papel do determinados haplótipos do complexo HLA-DR e do T – CD4 na gênese da OG de histocompatibilidade, especificamente o HLA-B8 e DR-3. Afirma que o HLA são componentes críticos para apresentação de antígenos às células T, enquanto o CTLA-4 é um receptor de inibição que impede que as células T reajam aos antígenos do hospedeiro.
  • 10. Fisiopatologia da OG  O inchaço dos músculos oculares e gordura orbital / tecido conjuntivo é devido a edema inflamatório e acumulação de glicosaminoglicanos (GAG), que os compostos hidrofílicos osmoticamente capazes de atrair e vincular grandes quantidades de água.  Fibroblastos Orbitais são, portanto, também importantes células efetoras em Oftalmopatia de Graves, capazes de secreção de ácido hialurônico substancial através da regulação por ácido hialurônico sintases específicas sobre estimulação adequada, por exemplo por citocinas pró- inflamatórias, tais como IL-1β.
  • 11. Outras literaturas SMITH, 2011 KUMMAR, ABBAS, 2005 Acrescenta algumas outras informações Aborda apenas que a GAGs, aumentam a cerca das citocinas envolvidas no a expressão do receptor de TSH na processo: tais como a expressão de superfície, perpetuando a resposta CD45, CD11b, CD16/32; auto-imune, o resultado é a infiltração Não expressam CXCR4, CD34 ou CD115, progressiva do espaço retro-orbital e os mesmos não foram citados no artigo oftalmopatia. em estudo.
  • 14. Fisiopatologia da OG - Esquema Absorção de TSH- Reação autoimune é iniciada no R e/ou IGF-IR nódulo linfático de drenagem pelas APC Recrutamento produção Células especifica T e de fibroblastos de citocinas células B são geradas diferenciação de Estimula a secreção  da carga fibroblastos de Ác. Hialuronico e osmótica em adipócitos glicosaminoglicana tecidual Proliferação da Fibrose e edema gordura orbitária periorbital
  • 15. TSHR como autoantígeno na OG  A prevalência de OG em pacientes não tratados com Hipertiroidismo de Graves aumenta com a maior ligação inibitória de imunoglobulina TSH (TBII) níveis superior a 38% em TBII superiores a 40 U/litro.  Anticorpos TSHR (TSHR-Ab) podem ser detectados no soro da maioria, se não de todos os pacientes com OG.  TSHR-Ab tem valor prognóstico para o curso de OG, níveis mais elevados pode ser associada com pior evolução e maior gravidade.
  • 16. Outras literaturas SMITH, 2011 KUMMAR, ABBAS, 2005 Vide figura Falam que o TSH-R são expressados pelos fibroblastos pré-adípócitos orbitais, tornan-se alvos de um ataque imunológico. As células T que reagem contra os fibroblastos secretam citosinas que estimulam sua proliferação e aumentam a expressão de TSH-R na superfície, perpetuando a resposta auto-imune.
  • 18. TED – doença ocular da tireóide WALL, 2010
  • 19. IGF-I como receptor autoantígeno em OG  Os primeiros estudos relatam a capacidade de TSHR-Ab para imunoprecipitar receptores da tirosina quinase, mais especificamente que o IGF-1R  Os efeitos podem ser bloqueados por IGF-1R monoclonal, sugerindo essas ações de IgG Graves são mediados através de vias independentes do TSHR.
  • 20. Continuação  As interações entre o IGF-1R receptor de fator de crescimento epitelial, a qual pode ser mediada em vários níveis, seja através de uma associação direta entre os dois receptores, mediando a disponibilidade de uns dos outros ligantes.  As células sanguíneas T que expressam IGF-1R maior em pacientes com doença de Graves do que nos pacientes com a doença em controle.
  • 21. Continuação  Baixa expressão de IGF-I / IGF-1R está associada com pior evolução;  IGF-1R, não são específicos para doença de Graves em vista dos resultados semelhantes na artrite reumatóide e possíveis outras doenças auto-imunes;  a produção local de IGF-I, na qualidade de uma forma autócrina ou parácrina, está envolvida na auto-imune reacções;  Após a lesão de tecido ou célula, existe uma onda de IGF-I para estimular a síntese de replicação reparativa as células;
  • 22. Comparativos SMITH, 2011 KUMMAR, ABBAS, 2005 O Receptor IGF-1 (IGF-1R), é expresso Mencionam apenas que a mesma estão pelos fibroblastos orbitais, células T e as direcionadas contra o receptor de TSH, B em pacientes com a doença. IGF-1R as mesmas foram implicadas na representa um patogênico e proliferação do epitélio folicular potencialmente o segundo tireoidiano. autoantígeno que pode explicar a tireóide anormal.
  • 23. Fibroblastos e gordura orbital  Fibroblastos Orbitais têm a capacidade de se diferenciar em adipócitos maduros, associados a um aumento expressão TSHR e ação da IL-6 e seus produtos.  O processo de adipogênese aumenta o volume de gordura, contribuindo proptose:  1) polimorfismos no gene PPAR  2) Os diferentes perfis de citocinas no músculo e gordura (tais como citocinas Th1 predominam em músculos extra-oculares, com ampla variação interindividual em Th1-Th2 e citocinas derivadas de gordura)  3) Modulação de citocinas do 11β-hidroxiesteróide-desidrogenase uma atividade (a enzima aumenta a biodisponibilidade de cortisol e tem maior atividade no fibroblasto Orbital de pacientes com OG;  4) a exposição de fumar (o fumo do cigarro aumenta muito adipogênese de uma maneira dependente da dose)
  • 24. Considerações finais  Foi possível explicar a patogenia da imunidade envolvida na oftalmopatia da doença de graves através do artigo em estudo e mais elucidada com o auxílio das referencias consultadas.  Os Fibroblastos orbitais são reconhecidos como as células alvo principal do ataque auto-imune em OG no artigo em estudo e nas referencias consultadas.
  • 25. Considerações finais (Continuação)  A existência de IGF-1R anticorpos estimuladores no soro permanece questionável, e nenhuma das literaturas consultadas elucida fielmente sua interação na oftalmopatia de Graves.  O artigo fala que expressão de IGF-1R em linfócitos T e B podem contribuir para a auto-imunidade contra fibroblastos, e abordou mais profundo o tema do que as referencias consultadas .  A autoimunidade contra TSHR é mais provável de iniciar a resposta imune em GO, tal assertiva é contemplada em todas as literaturas consultadas.
  • 26. REFERÊNCIAS  ARDLEY, M. et al: Eye findings and immunological markers in probands and their euthyroid relatives from a single family with multiple cases of thyroid autoimmunity, Thyroid Research 2012, 5:4  FUKAO et al. The thyroid function of Graves’ disease patients is aggravated by depressive personality during antithyroid drug treatment. BioPsychoSocial Medicine 5:9, 2011.  GOLDMAN, Lee; AUSIELLO, Dennis. Cecil Medicina. 23 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2009. 1766p.  Kumar V; Abbas AK; Fausto N: Robbins e Cotran: Patologia – Bases Patológicas das Doenças. 7ª Ed, Elsevier – 2005
  • 27. Referências (Continuação)  LONGO,Dan et al. Medicina Interna de Harrison. 18 ed. São Paulo: AMGH, 2013. 3610P.  Rubin E: Patologia - Bases Clinicopatológicas da Medicina. 4ª Ed, Guanabara Koogan – 2006  SMITH, T. J; Potential role for bone marrow-derived fibrocytes in the orbital fibroblast heterogeneity associated with thyroid- associated ophthalmopathycei, j Clinical and Experimental Immunology 1365-2249.2010.  WALL, J.K; Pathogenesis of thyroid eye disease — does autoimmunity against the TSH receptor explain all cases?, Polish Journal of Endocrinology, Volume 61; Numer/Number 2/2010