1. Artigo
WIERSINGA, W,M.
J Clin Endocrinol Metab, August 2011, 96(8):2386–2394

2. Acadêmicos:
 Igor Rodrigues
 Ivah Avner
 Maurivan Carneiro
 Thiago Henrique
 Volnei Vinicius
 Wanessa Carvalho

3. OBJETIVOS
 Explicar a patogenia da imunidade envolvida na
oftalmopatia da doença de graves;
 Comparar as assertivas do artigo com a literatura
referenciada em “KUMMAR ABBAS FAUSTO” e artigos
pré-selecionados sobre o tema;

4. Metodologia do artigo
 Foram selecinados atigos no banco de dados PubMed
relacionados ao tema e escrutínio
de suas listas de referências.
 Além disso, foram selecionados resumos de
Oftalmopatia de Graves apresentados no 14th
International Thyroid Congress 2010 in Paris, France.

5. INTRODUÇÃO
É um distúrbio auto-imune caracterizado por uma
combinação variável de hipertireoidismo, oftalmopatia e
dermatopatia. (GOLDMAN, 2009)
A prevalência varia entre as populações, refletindo
fatores genéticos e a ingestão de iodo. (LONGO, 2013)
Afeta mais mulheres que homens, frequentemente
entre os 30 e 60 anos de idade.

6. Tríade Clínica
1. Hipertireodismo devido ao aumento difuso e
hiperfuncional da tireóide;
2. Oftalmopatia infiltrativa resultando em exolftalmia;
3. Dermatopatia infiltrativa localizada, algumas vezes
chamada de mixedema pretibial.
KUMMAR, ABBAS, 2005

7. OFTALMOPATIA
Constitui um distúrbio distinto, caracterizado
pela inflamação e edemaciação da musculatura
extraocular e da gordura orbital, retração
palpebral, edema periorbital, injeção vascular
epiescleral, quemose e proptose. (GOLDMAN,2009)

8. Papel do HLA e das Células T
 1º Células T CD8 retrobulbar dos pacientes vão reconhecer
os fibroblastos oculares (FO) autólogos;
 2º, celulas T retrobulbares de pacientes com Oftalmopatia
de Graves (OG) proliferam-se em resposta a proteínas
autólogas a partir do FO (mas não a partir de mioblastos
orbitais)
 3º, Fibroblastos Orbitais proliferam em resposta a células T
autólogas dependente MHC ClassII e da sinalização de
CD40-CD40L;
 4º, A expressão de (HLA)-DR é observada nas células
intersticiais do FO, mas não sobre as fibras musculares dos
olhos.

9. Outras literaturas
ARDLEY, 2012 KUMMAR, ABBAS, 2005
Confirma e identifica a Evidencia a importância da presença de
susceptibilidade genética e o papel do determinados haplótipos do complexo
HLA-DR e do T – CD4 na gênese da OG de histocompatibilidade,
especificamente o HLA-B8 e DR-3.
Afirma que o HLA são componentes
críticos para apresentação de antígenos
às células T, enquanto o CTLA-4 é um
receptor de inibição que impede que as
células T reajam aos antígenos do
hospedeiro.

10. Fisiopatologia da OG
 O inchaço dos músculos oculares e gordura orbital / tecido
conjuntivo é devido a edema inflamatório e acumulação de
glicosaminoglicanos (GAG), que os compostos hidrofílicos
osmoticamente capazes de atrair e vincular grandes
quantidades de água.
 Fibroblastos Orbitais são, portanto, também importantes
células efetoras em Oftalmopatia de Graves, capazes de
secreção de ácido hialurônico substancial através da
regulação por ácido hialurônico sintases específicas sobre
estimulação adequada, por exemplo por citocinas pró-
inflamatórias, tais como IL-1β.

11. Outras literaturas
SMITH, 2011 KUMMAR, ABBAS, 2005
Acrescenta algumas outras informações Aborda apenas que a GAGs, aumentam
a cerca das citocinas envolvidas no a expressão do receptor de TSH na
processo: tais como a expressão de superfície, perpetuando a resposta
CD45, CD11b, CD16/32; auto-imune, o resultado é a infiltração
Não expressam CXCR4, CD34 ou CD115, progressiva do espaço retro-orbital e
os mesmos não foram citados no artigo oftalmopatia.
em estudo.

12. Fisiopatologia da OG

13. SMITH, 2010

14. Fisiopatologia da OG - Esquema
Absorção de TSH-
Reação autoimune é iniciada no
R e/ou IGF-IR
nódulo linfático de drenagem
pelas APC
Recrutamento produção Células especifica T e
de fibroblastos de citocinas células B são geradas
diferenciação de Estimula a secreção  da carga
fibroblastos de Ác. Hialuronico e osmótica
em adipócitos glicosaminoglicana tecidual
Proliferação da Fibrose e edema
gordura orbitária periorbital

15. TSHR como autoantígeno na OG
 A prevalência de OG em pacientes não tratados com
Hipertiroidismo de Graves aumenta com a maior
ligação inibitória de imunoglobulina TSH (TBII) níveis
superior a 38% em TBII superiores a 40 U/litro.
 Anticorpos TSHR (TSHR-Ab) podem ser detectados
no soro da maioria, se não de todos os pacientes com
OG.
 TSHR-Ab tem valor prognóstico para o curso de OG,
níveis mais elevados pode ser associada com pior
evolução e maior gravidade.

16. Outras literaturas
SMITH, 2011 KUMMAR, ABBAS, 2005
Vide figura Falam que o TSH-R são expressados
pelos fibroblastos pré-adípócitos
orbitais, tornan-se alvos de um ataque
imunológico.
As células T que reagem contra os
fibroblastos secretam citosinas que
estimulam sua proliferação e aumentam
a expressão de TSH-R na superfície,
perpetuando a resposta auto-imune.

17. SMITH, 2011

18. TED – doença ocular da tireóide WALL, 2010

19. IGF-I como receptor autoantígeno em OG
 Os primeiros estudos relatam a capacidade de TSHR-Ab
para imunoprecipitar receptores da tirosina
quinase, mais especificamente que o IGF-1R
 Os efeitos podem ser bloqueados por IGF-1R
monoclonal, sugerindo essas ações de IgG Graves são
mediados através de vias independentes do TSHR.

20. Continuação
 As interações entre o IGF-1R receptor de fator de
crescimento epitelial, a qual pode ser mediada em
vários níveis, seja através de uma associação direta
entre os dois receptores, mediando a disponibilidade
de uns dos outros ligantes.
 As células sanguíneas T que expressam IGF-1R maior
em pacientes com doença de Graves do que nos
pacientes com a doença em controle.

21. Continuação
 Baixa expressão de IGF-I / IGF-1R está associada com
pior evolução;
 IGF-1R, não são específicos para doença de Graves em
vista dos resultados semelhantes na artrite reumatóide
e possíveis outras doenças auto-imunes;
 a produção local de IGF-I, na qualidade de uma forma
autócrina ou parácrina, está envolvida na auto-imune
reacções;
 Após a lesão de tecido ou célula, existe uma onda de
IGF-I para estimular a síntese de replicação reparativa
as células;

22. Comparativos
SMITH, 2011 KUMMAR, ABBAS, 2005
O Receptor IGF-1 (IGF-1R), é expresso Mencionam apenas que a mesma estão
pelos fibroblastos orbitais, células T e as direcionadas contra o receptor de TSH,
B em pacientes com a doença. IGF-1R as mesmas foram implicadas na
representa um patogênico e proliferação do epitélio folicular
potencialmente o segundo tireoidiano.
autoantígeno que pode explicar a
tireóide anormal.

23. Fibroblastos e gordura orbital
 Fibroblastos Orbitais têm a capacidade de se diferenciar em adipócitos
maduros, associados a um aumento expressão TSHR e ação da IL-6 e
seus produtos.
 O processo de adipogênese aumenta o volume de
gordura, contribuindo proptose:
 1) polimorfismos no gene PPAR
 2) Os diferentes perfis de citocinas no músculo e gordura (tais como
citocinas Th1 predominam em músculos extra-oculares, com ampla
variação interindividual em Th1-Th2 e citocinas derivadas de gordura)
 3) Modulação de citocinas do 11β-hidroxiesteróide-desidrogenase uma
atividade (a enzima aumenta a biodisponibilidade de cortisol e tem
maior atividade no fibroblasto Orbital de pacientes com OG;
 4) a exposição de fumar (o fumo do cigarro aumenta muito
adipogênese de uma maneira dependente da dose)

24. Considerações finais
 Foi possível explicar a patogenia da imunidade
envolvida na oftalmopatia da doença de graves através
do artigo em estudo e mais elucidada com o auxílio das
referencias consultadas.
 Os Fibroblastos orbitais são reconhecidos como as
células alvo principal do ataque auto-imune em OG no
artigo em estudo e nas referencias consultadas.

25. Considerações finais (Continuação)
 A existência de IGF-1R anticorpos estimuladores no
soro permanece questionável, e nenhuma das
literaturas consultadas elucida fielmente sua interação
na oftalmopatia de Graves.
 O artigo fala que expressão de IGF-1R em linfócitos T e
B podem contribuir para a auto-imunidade contra
fibroblastos, e abordou mais profundo o tema do que
as referencias consultadas .
 A autoimunidade contra TSHR é mais provável de
iniciar a resposta imune em GO, tal assertiva é
contemplada em todas as literaturas consultadas.

26. REFERÊNCIAS
 ARDLEY, M. et al: Eye findings and immunological markers
in probands and their euthyroid relatives from a single family
with multiple cases of thyroid autoimmunity, Thyroid Research
2012, 5:4
 FUKAO et al. The thyroid function of Graves’ disease
patients is aggravated by depressive personality during
antithyroid drug treatment. BioPsychoSocial Medicine
5:9, 2011.
 GOLDMAN, Lee; AUSIELLO, Dennis. Cecil Medicina. 23 ed.
Rio de Janeiro: Elsevier, 2009. 1766p.
 Kumar V; Abbas AK; Fausto N: Robbins e Cotran: Patologia
– Bases Patológicas das Doenças. 7ª Ed, Elsevier – 2005

27. Referências (Continuação)
 LONGO,Dan et al. Medicina Interna de Harrison. 18 ed. São
Paulo: AMGH, 2013. 3610P.
 Rubin E: Patologia - Bases Clinicopatológicas da Medicina. 4ª
Ed, Guanabara Koogan – 2006
 SMITH, T. J; Potential role for bone marrow-derived fibrocytes
in the orbital fibroblast heterogeneity associated with thyroid-
associated ophthalmopathycei, j Clinical and Experimental
Immunology 1365-2249.2010.
 WALL, J.K; Pathogenesis of thyroid eye disease — does
autoimmunity against the TSH receptor explain all
cases?, Polish Journal of Endocrinology, Volume 61;
Numer/Number 2/2010