1. Diabetes mellitus tipo 2 (DM2)
q Cerca de 90% dos diabéticos são DM2
q Principal causa de cegueira, insufuciência renal, amputações, AVE e
coronariopatia
q Proporções epidêmicas em várias partes do mundo
q Grande impacto econômico sobre os recursos de saúde
q Necessidade urgente de novas estratégias de prevenção e tratamento
Zimmet PZ, et al. Diabetologia 1999; 42:60–68.
WHO. The World Health Report 1997; 6.
CODE-2. EASD Satellite Symposium. Brussels 27/09/99.
American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21:296–309.

2. Desenvolvimento do Diabetes Tipo 2

3. Distribuição por status metabólico entre pessoas
que tornam-se diabéticos tipo 2
Baixa secreçãode insulina;
insulina sensível
(15.9%) Insulina resistente;
baixa secreção de insulina
Nenhum (1.5%) (54%)
Insulina resistente;
boa secreção de insulina (28.7%)
82.7% São Insulino-resistentes
Insulino-
(n = 195)
Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975–980.

4. A síndrome da resistência à insulina e seus componentes
Hiperinsulinemia Obesidade central/abdominal
Aterosclerose,
Aterosclerose,
doença cardiovascular DM2
Resistência
Dislipidemia
à insulina
Hipertensão
Hipercoagulação,
Hipercoagulação,
fibrinólise reduzida Microalbuminúria
Inflamação crônica sistêmica

5. TRATAMENTO DO DM2
Dieta + exercícios
1- MET OU TZD
90%
10%
MAGROS 2- METFORMINA
+
Def. Cél. Beta 1a TZD EXC. DE PESO/
(LADA?) OBESO
Peptídeo C Orlistat
anticorpos Sibutramina
3- GLINIDAS Outros
+
1 OU 2
4- SULFONILUREIAS + 1 OU 2
INSULINA + 1 OU 2 OU 3 Godoy-Matos-2001

6. Agentes anti-diabetogênicos orais
q Sulfoniluréias – glibenclamida , gliclazida, glimepirida
q Glinidas – repaglinida , nateglinida
q Biguanidas – metformina
q Inibidores da α-glicosidase – acarbose
q Tiazolidinodionas– rosiglitazona, pioglitazona

7. Principal sítio de ação das sulfoniluréias e glinidas
Carboidrato
Tubo digestivo
Sulfoniluréias e
glinidas estimulam a Enzimas
liberação de insulina digestivas
pelo pâncreas
Pâncreas Glicemia
Insulina
Tecido adiposo
Músculo
Fígado

8. Principal sítio de ação da metformina
Carboidrato
Tubo digestivo
Enzimas
digestivas
Pâncreas
Glicemia
Insulina
Tecido adiposo
Metformina suprime a
produção hepática de
Muscle
glicose
Fígado

9. Inibidores da α-glicosidase
Carboidrato
Tubo digestivo
Enzimas
digestivas
Inibidores da α-glicosidase
retardam a digestão e
Pâncreas
absorção de carboidratos
Glicemia no trato GI
Insulina
Tecido adiposo
Músculo
Fígado

10. United Kingdom Prospective Diabetes Study
(UKPDS)
q Maior estudo realizado em DM2 para investigar o controle glicêmico a longo
prazo e o risco de complicações cardiovasculares
q Objetivava manter níveis de glicemia de jejum < 270 mg/dl através de
tratamento convencional (só dieta e exercício) ou < 108 mg/dl através de
tratamento intensivo (terapia oral ou insulina)
q 5102 pacientes recrutados entre 1977–1991
q 23 centros envolvidos
q Faixa etária: 25–65 anos (média 53 anos)
q O estudo concluído em Set/97, com acompanhamento de 53,000 pacientes-
anos
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:837–853.

11. Estudo do controle glicêmico - resumo
Controle glicêmico intensivo, manteve uma redução (0.9%) HbA1c
durante 10 anos com diminuição dos riscos em:
q 12% para riscos gerais relacionados ao DM2 P = 0.029
q 25% para eventos microvasculares P = 0.0099
q 24% para catarata P = 0.046
q 21% para retinopatia aos 12 anos P = 0.015
q 33% para albuminúria aos 12 anos P = 0.000054
q 16% para infarto do miocárdio P = 0.052
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. The Lancet 1998; 352:837–853.

12. Progressão do Diabetes tipo 2 - HbA1c (%)
9
Convencional
HbA1c (%) 8
Intensiva
7
6.2% limite superior da normalidade
6
0
0 3 6 9 12 15
Tempo a partir da randomização (anos)
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. The Lancet 1998; 352:837–853.

13. Lições aprendidas com o UKPDS
q Um bom controle glicêmico reduz significativamente os riscos de
complicações microvasculares
q Redução potencial de 35% nas complicações microvasculares
para cada redução de 1% na HbA1c
q O rígido controle glicêmico reduz os riscos de infarto do
miocárdio (P = 0.052), porém de forma menos significativa que
outros parâmetros
q A progressão do DM2 está associada à deterioração do controle
glicêmico e ao declínio da função das células β
q Nenhuma das terapias utilizadas, à época, foi capaz de retardar
a progressão da doença
UK Prospective Diabetes Study Group. The Lancet 1998; 352:837–853.
UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes 1995; 44:1249–1258.
Bretzel RG, Voigt K, & Schatz H. Experimental and Clinical Endocrinology and Diabetes 1998; 106:369–372.

14. A rosiglitazona diminui a resistência à insulina (RI)
nos tecidos alvo
Carboidrato
Tubo digestivo
Diminuição dos níveis Enzimas
de glicose plasmática digestivas
Diminuição da lipólise
excessiva e redução
Pâncreas dos ácidos graxos livres
Glicemia
Insulina
Diminuição da Tecido adiposo
produção hepática
excessiva de
glicose
Músculo
Fígado
Melhora na captação de glicose medida pela insulina

15. Rosiglitazona: efeito sobre o tecido adiposo
Pré-adipócito
Pré- Adipócito maduro
Glicose
Aumento da
diferenciação
Melhora na captação
Rosiglitazona de glicose
Transportadores
GLUT-4
GLUT-
Glicose
Aumento do número de
transportadores GLUT-4
GLUT- Glicose

16. A rosiglitazona aumenta a produção e a translocação
mediada pela insulina de GLUT-4 nos adipócitos
Captação de glicose
Insulina
Transportador GLUT-4
GLUT-
na membrana plasmática
Aumento da
translocação
de GLUT-4 para
GLUT-
a superfície
celular
Rosiglitazona
Aumento da
síntese de vesículas
contendo GLUT-4
GLUT-
Young PW, et al. Diabetes 1995; 44:1087–1092.

17. Rosiglitazona, via ativação do PPARγ, diminui a
resistência à insulina em tecidos alvo
Baixa lipotoxicidade
Restauração da função
Rosiglitazona das células β
Insulina plasmática reduzida
Ácidos
Graxos
PPAR γ Livres
diminuídos
no plasma Produção reduzida Euglicemia
de glicose
Adipócitos pequenos, insulino-
pequenos, insulino-
sensíveis
TNFα
Expressão reduzida de TNFα
Taxa de lipólise reduzida
Aumento na captação
de glicose

18. A resistência à insulina está relacionada à doença
cardiovascular
Hiperglicemia
Hiperinsulinemia
Hipertensão
Dislipidemia
Resistência Diminuição da atividade Risco de
à insulina fibrinolítica (↑PAI-1)
PAI- DCV
Disfunção endotelial
Marcadores inflamatórios
de aterosclerose
Microalbuminúria

19. Desenvolvimento da aterosclerose
Macrófagos Fatores pró-
pró- Formação do Fibrinólise
& leucócitos aterogênicos coágulo
+ +
moléculas de moléculas de
adesão & adesão &
citocinas citocinas Liberação
de PAI-1
PAI-

20. O PAI-1 elevado reduz a fibrinólise
• Níveis plasmáticos elevados de PAI-1:
• resultam em baixa atividade fibrinolítica associada a um risco
aumentado de doença coronariana
• estão associados a uma série de transtornos trombóticos
incluindo infarto agudo do miocárdio, AVE e trombose de veias
profundas
• constituem fator de risco independente para o re-infarto em
pacientes que tiveram o primeiro infarto com < 45 anos
• têm sido relacionados com o risco aumento para angina instável,
apesar desta associação parecer ser secundária à resistência à
insulina
• Tecidos ateromatosos de pacientes com diabetes contêm
níveis de PAI-1 maiores do que os de pacientes não-diabéticos
Kohler HP & Grant PJ. N Engl J Med 2000; 342:1792–1801. Francis RB Jr, et al. Am Heart J 1988; 115:776–780.
Hamsten A, et al. Lancet 1987; 2:3–9. Juhan-VagueI, et al. Circulation 1996; 24:2057–2063.

21. Aterosclerose: um transtorno inflamatório?
A aterosclerose, cada vez mais, tem sido vista como um transtorno
inflamatório crônico
O DM2 está associado a:
q ativação de fagócitos e monócitos
q níveis aumentados de uma série de mediadores inflamatórios
incluindo CRP
q disfunção endotelial, incluindo níveis aumentados de endotelina e
sVCAM
McMillan DE. Metabolism 1989; 38:1042–1046.
Pickup JC, et al. Diabetologia 1997; 40:1286–1292.
Festa A, et al. Circulation 2000; 102:42–47.

22. A importância da proteína-C reativa
q Fator de risco para doenças coronarianas
q Prediz futuro infarto miocárdico
q Prediz mau prognóstico em pacientes com angina instável
q Fator de risco para o desenvolvimento de DM2
Kuller L, et al. American Journal of Epidemiology 1996; 144: 537-547.
Ridker PM, et al. New England Journal of Medicine 1997; 336: 973-979.
Liuzzo G, et al. New England Journal of Medicine 1994; 331: 417-424.
Pradhan AD, et al. The Journal of the American Medical Association 2001; 286: 327-334.

23. Novas perspectivas no DM2 e na síndrome da
resistência à insulina (RI)
q A resistência à insulina está fortemente relacionada a doenças
cardiovasculares
q Existe uma crescente preocupação com novos componentes da
síndrome da resistência insulinica, como o PAI-1
q Boas evidências indicam que a aterosclerose é uma doença
inflamatória
q Os agonistas PPARγ como a rosiglitazona têm potenciais efeitos
benéficos sobre os riscos cardiovasculares, processos
inflamatórios e outros componentes da síndrome da resistência à
insulina

24. A Rosiglitazona melhora o perfil de risco cardiovascular
q Proporciona manutenção do controle glicêmico
q Reduz a razão entre colesterol total: HDL colesterol
q Reduz a hipertrigliceridemia
q Notadamente, mantém a redução dos ácidos graxos livres
q Reduz a insulina endógena
q Reduz a excreção urinária de albumina
q Diminui a pressão arterial diastólica
q Reduz diretamente a resistência à insulina
q Reduz níveis elevados de marcadores associados à
aterosclerose

25. Frações aproximadas de medicamentos
metabolizados pelas enzimas P450 humanas
Rosiglitazona - via de metabolização: 1A2 2A6
2C8 (principal) e 2C9 (pouco) 4% 2%
2C19
2% 2E 1
2C9/10 2%
10%
2D6
30%
3A4
50%
Pioglitazona - via de metabolização:
3A4 (principal) e 2C8 (pouco)
Michalets EL. Pharmacotherapy 1998; 18:84–112.

26. O desenvolvimento de diabetes e disfunção das células β
em camundongo db/db é equivalente ao DM2
6 – 8 semanas 4 – 6 meses
Obesidade hiperglicemia
hiperglicemia (12 – 25 mmol/l)
mmol/l) severa
TGI
hiper- ou hipoinsulinemia
hiper- (>25 mmol/l)
hiperinsulinemia
células β insulínicas reduzidas hipoinsulinemia
Resistência insulínica perda de peso
Prevenção Intervenção
Lister CA, et al. Diabetologia 1998; 41 (Supplement 1):A660.

27. A rosiglitazona, ao contrário das SU ou da metformina
aumenta as ilhas de insulina em camundongos db/db
db/db RSG
GLIB MET controle magro
Lister CA, et al. 1999. Diabetologia 42 (Supplement 1):A150.