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BIOISOSTERISMO: UMA ESTRATÉGIA DE MODIFICAÇÃOBIOISOSTERISMO: UMA ESTRATÉGIA DE MODIFICAÇÃO
MOLECULAR PARA A OTMIZAÇÃO DE UMMOLECULAR PARA A OTMIZAÇÃO DE UM
COMPOSTOCOMPOSTO--PROTÓTIPOPROTÓTIPO
Ana Paula Cunha Rodrigues
Maio – 2006
APCRodrigues©2006
2. Ferramenta utilizada pelos químicos
medicinais para a modificação
racional de um composto protótipo.
BIOISOSTERISMOBIOISOSTERISMO
Melhorar a afinidade, a
eficácia e especificidade
Melhorar as qualidades
farmacocinéticas
Variar as propriedades
fisico-químicas
?
Patani, G.A., LaVoie, E.J., Chem. Rev. 1996, 96, 3147-3176
APCRodrigues©2006
4. APCRodrigues©2006
HISTÓRICOHISTÓRICO
1925 - Grimm: Regra do hidreto
A adição de um hidreto a um átomo fornece um pseudo-
átomo, o qual apresenta as mesmas propriedades físicas
daqueles presentes na coluna imediatamente posterior da
Tabela Periódica do átomo inicial.
Lima, L.M.,; Barreiro, E.J., Curr. Med. Chemistry, 2005, 12, 23-49.
Korokolvas, A. ; Burckhalter, J.H., Química Farmacêutica, 1982, Rio de Janeiro,
RJ. Editora Guanabara Dois, p.62.
5. Erlenmeyer, H.; Leo, M. Erlenmeyer, H.; Leo, M. Helv. Chim. Acta
1932, 15, 1171-1186.
HISTÓRICOHISTÓRICO
1932 - Erlenmeyer: Amplia o conceito de isosterismo
Isósteros são átomos, íons e moléculas nos quais a camada
periférica de elétrons pode ser considerada idêntica.
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6. HISTÓRICOHISTÓRICO
1951 - Friedman: Introduz o termo bioisosterismo
Bioisosterismo: fenômeno observado entre substâncias
estruturalmente relacionadas que apresentam propriedades
biológicas similares ou antagônicas.
1970 - Burger: Classifica e subdivide os bioisósteros
Bioisosterismo
Clássico Não-Clássico
Átomos Mono, Di, Tri e
Tetravalentes e Anéis equivalentes
Grupos
interconversíveis
Lima, L.M.; Barreiro, E.J., Curr. Med. Chemistry 2005, 12, 23-49.
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7. APCRodrigues©2006
CLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃO
Bioisosterismo Clássico: Atende, de maneira geral, as
exigências preconizadas pelas definições de Grimm e
Erlenmeyer.
MonovalentesMonovalentes DivalentesDivalentes TrivalentesTrivalentes
=CH-, =N-, =P-, =As-, =Sb-CH3, NH2, OH, F -CH2-, -NH-, -O-
Equivalência de anéisEquivalência de anéisTetravalentesTetravalentes
=C=, =Si=, =N+=, =P+= S O N
H
N
O S N
H
Patani, G.A., LaVoie, E.J., Chem. Rev. 1996, 96, 3147-3176
9. Patani,, G.A.; LaVoie, E.J., Chem. Rev., 1996, 96, 3147-3176.
CLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃO
Bioisosterismo Não-Clássico: Não atende as regras
eletrônicas e estéricas dos bioisosteros clássicos, mas
produzem atividade biológica similar.
Grupos Funcionais InterconversíveisGrupos Funcionais Interconversíveis
OHOH
OH N CH3
O
H
N
S
CH3
O O
H
HalogênioHalogênio
CF3
CN
CN
CN
N
OH
O
N N
N
H
N
S
OH
O O
S
NH2
O O
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11. APCRodrigues©2006
APLICAÇÕES DO BIOISOSTERISMOAPLICAÇÕES DO BIOISOSTERISMO
N N
N
HN
N
N
CH3
Cl
HO
bioisosterismo
N N
N
HN
O
Br
N
N
HO
O
Cl
CH3
1 Losartan
2 GR-1172,89
a
a
Barreiro, E.J., Fraga, C.A.M. Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos, 1ª
Ed. Art-Med Ltda, Porto Alegre, RS, 2001, p. 166.
13. CONCLUSÕESCONCLUSÕES
O bioisosterismo é uma estratégia de modificação
molecular de sucesso, útil no planejamento de novas
substâncias farmacoterapêuticamente atraentes.
O bioisosterismo é uma estratégia de modificação
molecular de sucesso, útil no planejamento de novas
substâncias farmacoterapêuticamente atraentes.
Quando aliado a modelagem molecular e a outras
ferramentas de estratégia de modificação molecular
pode-se ampliar a margem de sucesso na síntese de
novas substâncias bioativas.
Quando aliado a modelagem molecular e a outras
ferramentas de estratégia de modificação molecular
pode-se ampliar a margem de sucesso na síntese de
novas substâncias bioativas.
APCRodrigues©2006
14. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICASREFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Barreiro, E.J., Fraga, C.A.M. Química Medicinal: As Bases
Moleculares da Ação dos Fármacos, 1ª Ed. Art-Med Ltda,
Porto Alegre, RS, 2001, p. 163-175.
Burger, A., Prog. Drug Res., 1991, 37, 287.
Erlenmeyer, H.; Leo, M. Erlenmeyer, H.; Leo, M. Helv. Chim.
Acta, 1932, 15, 1171-1186.
Korokolvas, A. ; Burckhalter, J.H., Química Farmacêutica,
1982, Rio de Janeiro, RJ. Editora Guanabara Dois, p.62.
Lima, L.M.; Barreiro, E.J., Curr. Med. Chemistry, 2005, 12, 23-
49.
Patani, G.A., LaVoie, E.J., Chem. Rev. 1996, 96, 3147-3176
APCRodrigues©2006