Farmacotecnica 03

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  • extracon A EXTRACON ELABOROU UM PROJETO ESPECIAL. VAI USAR NESSE PROJETO 1-CALDO DE CANA 2-CORANTE DE URUCUM 3-CORANTE DE CURCUMA TODOS EM ALTAS CONCENTRAÇÕES PARA USO EM DIVERSOS SEGMENTOS NA AREA ALIMENTICIA, E INCLUSIVE EXPORTAÇÃO. PARA MAIORES ESCLARECIMENTOS ENTREM EM CONTATO PELO E-MAIL ABAIXO DESCRITO extracon.decio@gmail.com
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Farmacotecnica 03

  1. 1. Curso de Farmacotécnica em Manipulação MÓDULO III Atenção: O material deste módulo está disponível apenas como parâmetro de estudos para este Programa de Educação Continuada, é proibida qualquer forma de comercialização do mesmo. Os créditos do conteúdo aqui contido são dados aos seus respectivos autores descritos na Bibliografia Consultada.
  2. 2. 49 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores MÓDULO III 3.1.2 SUSPENSÕES São preparações líquidas obtidas pela dispersão de uma substância sólida insolúvel (mas finamente dividida) em um veículo. Essa substância é a fase dispersa (interna) e o veículo a fase dispergente (externa). Destinam-se às vias oral tópica ou parenteral, sendo que, no que diz respeito ao tamanho da partícula, as via oral e tópica permitem dimensões maiores que a oftálmica e a injetável. As suspensões destinadas ao uso injetável ou oftálmico devem ter partículas de dimensões menores que 100nm. Partículas grandes apresentam liberação mais lenta e podem provocar irritação tissular ou da mucosa. Dependendo da Farmacopéia as suspensões líquidas recebem diferentes denominações, incluindo: Misturas: soluções ou suspensões para uso oral sem agentes de dispersão (leite de magnésia). Suspensões: dispersões de partículas sólidas insolúveis, finamente divididas em meio líquido (orais, oftálmicas e injetáveis IM). Loções: suspensões ou emulsões para uso externo, geralmente contendo anti- séptico, adstringente, antiparasitário (ex. gel de calamina e loção de benzoato de benzila). Géis: suspensões em meio aquoso onde as partículas da fase dispersa têm dimensões próximas às dos colóides (0,1 a 5 m). Magmas: semelhantes aos géis, com partículas maiores e menor estabilidade física. Emulsões: orais, tópicas, microemulsões (uso injetável). Entretanto, com relação à fase dispersa e à fase dispergente, as suspensões podem assumir formas diversas. Assim temos, além das suspensões propriamente ditas (sólido/líquido), névoas (líquido/gasoso), fumos (sólido/gasoso), espumas (gasoso/líquido), emulsões (líquido/líquido), pós (sólido/sólido), inclusões (líquido/sólido) e pedra-pomes (gasoso/sólido).
  3. 3. 50 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores A classificação mais apropriada para dispersões refere-se à dimensão da fase dispersa (Quadro 5). Quadro 5 – Classificação das dispersões segundo o tamanho da partícula (∅) Tamanho Tipo de Dispersão Exemplos 10 a 50 μm grosseira suspensões e emulsões 0,5 a 10 μm fina suspensões finas de 1 nm a 0,5 μm coloidal magmas, géis e microemulsões Menor que 1 nm molecular soluções 3.1.2.1 Vantagens e desvantagens das suspensões As principais razões para se optar por suspensões são: aumento ou controle da biodisponibilidade, correção ou atenuação de sabor desagradável, preferência por forma líquida (deglutição e/ou flexibilidade de dose). Como vantagens, as suspensões permitem: • O aumento da estabilidade química em solução; • A possibilidade de administrar fármacos insolúveis na forma líquida (preparações pediátricas e geriátricas); • Uma maior facilidade na correção de sabor desagradável de certos fármacos; • Retardar o tempo de absorção de fármacos por via injetável; Entre as desvantagens, destacam-se: • Baixa estabilidade física; • Menor uniformidade; • Menor velocidade de absorção.
  4. 4. 51 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores 3.1.2.2 Pré-requisitos para uma suspensão ideal Além de estabilidade química, física e microbiológica, as características desejadas para suspensões em geral são: • Sedimentação lenta • Fácil redispersão • Fluidez adequada O tamanho da partícula pode variar dependendo do tempo de absorção desejado, sendo que quanto menor a partícula mais absorvível ela será. Entretanto, produtos de uso oftálmico ou tópico devem ser micronizados para evitar irritação. 3.1.2.3 Aspectos teóricos envolvidos na estabilidade física de dispersões Os fatores que afetam a estabilidade de dispersões farmacêuticas (suspensões e emulsões) referem-se às características da fase dispersa, da fase dispergente e dos adjuvantes utilizados, podendo envolver aspectos físicos ou físico-químicos. I) Aspectos físicos a) Tamanho da partícula O tamanho da fase dispersa afeta diretamente a estabilidade de uma suspensão. A Lei de Stokes explica o fenômeno através da equação: dx / dt = 2 g.r2 (d1-d2) / 9η Onde : dx / dt = velocidade de sedimentação; r = raio da partícula; g = aceleração da gravidade; (d1-d) = diferença de densidade entre partícula(d1) e meio(d2); η = viscosidade do meio (veículo). Portanto, com base na equação acima pode-se inferir que as dispersões grosseiras e finas apresentam em geral maior tendência sedimentação que suspensões coloidais. b) Consistência do veículo Os aspectos reológicos da fase dispergente são igualmente críticos na velocidade de separação de fases de uma suspensão ou emulsão. Segundo a Equação de Stokes, o aumento da viscosidade (η) pode reduzir a velocidade de sedimentação, sendo um dos recursos mais empregados para estabilizar suspensões.
  5. 5. 52 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores Entretanto, existem limitações referentes a redispersibilidade e ao tempo de escoamento, tais como: aumento da dificuldade no escoamento para enchimento (envase) e administração (oral ou IM); inviabilização da passagem pelas agulhas (injetáveis IM); dificuldade no espalhamento adequado (tópicos). II) Aspectos físico-químicos Incluem propriedades físico-químicas como densidade da partícula e veículo, polaridades ou cargas superficiais dos sistemas envolvidos e aspectos cristalográficos. a) Densidade da fase dispersa No que diz respeito à densidade da fase interna, as suspensões ( > densidade que o veículo) tendem à sedimentação, enquanto as emulsões (< densidade que o veículo) tendem à flutuação. Outrossim, segundo a Lei de Stokes, quanto maior a diferença entre densidade da partícula dispersa e veículo dispergente, maior será a velocidade de sedimentação. b) Tensão interfacial entre fase interna e externa No que diz respeito à baixa afinidade entre fases dispersa (interna) e dispergente (externa) em suspensões e emulsões, a tensão interfacial é um dos aspectos mais críticos. Esta tensão será tanto mais crítica quanto maior for a área superficial de contato entre as fases interna e externa. A influência da tensão no sistema pode ser expresso pela equação da Energia Livre de Gibs (ΔG). ΔG = γS-L . ΔA Onde : γS-L .é a tensão interfacial sólido- líquido e ΔA é a superfície total de contato do sólido. Embora a redução do tamanho da partícula reduza a velocidade de sedimentação, a subdivisão das partículas aumenta a área superficial total de contato. Esse aumento da área superficial aumenta a energia do sistema que idealmente deveria ser zero, resultando na instabilidade do sistema disperso. Esta instabilidade manifesta-se pela promoção da reagregação das partículas (aderência entre as partículas), que culmina novamente, com aumento da velocidade de sedimentação. Uma maneira de reduzir o
  6. 6. 53 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores tamanho da partícula sem aumentar a energia do sistema e causar instabilidade, é reduzir a tensão interfacial (γS-L) com adição de tensoativos. c) Molhabilidade das partículas suspensas Em sistemas dispersos, em que as fases dispersas e dispergentes apresentam afinidade muito baixa, ou mesmo repulsão, a molhabilidade da partícula será baixa, podendo inclusive ocorrer adsorção de gases, os quais tendem a deixar as partículas menos densas, provocando, inclusive, a flutuação. Assim sendo, quanto maior a molhabilidade em um solvente polar como a água, maior será o deslocamento de gás adsorvido nesta partícula, já que o ar é composto basicamente por moléculas apolares (ex. O2, N2, CO2, Ar). Entretanto, se a afinidade pelos gases adsorvidos na superfície da partícula for grande (repelir água) esta irá flutuar. Este fenômeno, também relacionado a tensões interfaciais, pode ser definido de acordo com ângulo de contato da partícula com o veículo, que pode ser : • De zero grau: totalmente molhável; • De 180 º : totalmente não molhável; • Entre 0 e 180o : molhabilidade intermediária. Nestes casos, a molhabilidade também pode ser aumentada com a adição de tensoativos, macromoléculas muito hidrofílicas (CMC e gomas) ou ainda substâncias hidrófilas inorgânicas insolúveis (bentonita, Veegum®, hidróxido de alumínio e Aerosil®). A adição desses componentes, de modo geral, tende a aumentar a área de contato sólido líquido. c) Crescimento de cristais O tamanho das partículas pode aumentar quando a atividade termodinâmica na fase sólida é menor do que na líquida, ou seja, a concentração do sólido em solução é maior que sua solubilidade. Essa ocorrência pode ser devida: • à variação de temperatura (armazenamento); • ao polimorfismo do sólido em suspensão; • a diferentes tamanhos de cristais; • à presença de material cristalino ou amorfo além do fármaco.
  7. 7. 54 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores d) Cargas superficiais e redispersibilidade As partículas dispersas (fase interna) tendem a se sedimentar com ação da gravidade, processo que pode ocorrer de forma isolada ou aglomerada. A sedimentação de forma aglomerada, embora em geral seja mais rápida, leva à formação de sedimento floculado, o qual é facilmente redispersível. Já a sedimentação de forma isolada leva à formação de sedimentos compactos muitas vezes irredispersíveis, devendo, portanto, ser evitada. Para entender os processos de sedimentação deve-se compreender quais os tipos de interações interpartículas envolvidos. As forças que atuam sobre partículas podem ser atrativas (Van der Waals) ou repulsivas (eletrostáticas). Quando as forças atrativas predominam, há em geral a formação de sedimento frouxo e de fácil redispersão; no caso oposto, há a tendência de formação de sedimento compacto. Para evitar a sedimentação de forma isolada deve-se atuar sobre as forças repulsivas, as quais são resultantes de eventuais cargas superficiais das partículas. As cargas eletrostáticas (positivas ou negativas) na superfície são decorrentes da ionização das moléculas na superfície da partícula ou da adsorção de íons no meio líquido. “Essas cargas são responsáveis pela formação de um potencial “Zeta”, que pode ser medido em célula eletrostática”. Quanto maior o potencial Zeta, maiores as forças de repulsão entre as partículas e maior é a tendência de um sedimento compacto (cake). A redução do potencial Zeta pode ser lograda com a adição de íons de cargas opostas até o ponto de neutralização das cargas, ou pela adição de polímeros hidrofílicos para formação de uma camada protetora sobre as partículas. 3.1.2.4 Formulação de suspensões Submete-se o fármaco insolúvel ou pouco solúvel à subdivisão (moagem, micronização). Este processo pode ser feito isoladamente, com o auxílio de coadjuvantes ou parte do veículo. Após a subdivisão das partículas se faz a incorporação ao veículo.
  8. 8. 55 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores Os componentes usualmente empregados na preparação de suspensões incluem, além dos fármacos, agentes molhantes (tensoativos não-iônicos: Tweens® e Spans®; moléculas hidrofílicas: CMC, Veegum®, bentonita, glicerina); agentes suspensores (alginatos, gomas, gelatina, bentonita, atapulgita, Veegum®, Carbopol®, Natrosol®, CMC, álcool polivinílico-kolidon®, dióxido de silicone coloidal, ceras, lanolina, óleo de rícino), agentes floculantes (fosfato monopotássico, íons em geral, bentonita), edulcorantes, flavorizantes, antioxidantes e conservantes. 3.1.3 Emulsões São formas farmacêuticas constituídas por duas fases líquidas imiscíveis, em geral água e óleo, e que podem apresentar consistência líquida ou semi-sólida. As formas líquidas são empregadas para uso interno ou externo, e as semi-sólidas para uso externo. As formas de uso externo são denominadas loções, quando líquidas, ou cremes quando semi-sólidas. Quanto à classificação das emulsões, temos os seguintes critérios: • Tamanho das gotículas: microemulsões e emulsões; • Número de fases: bifásica, trifásica e emulsões múltiplas; • Disposição das fases: emulsões água em óleo (A/O) ou óleo em água (O/A). A grande maioria das emulsões utilizadas na terapêutica constituem emulsões do tipo O/A, ou seja, a fase interna (descontínua ou dispersa) é a oleosa, e a externa (contínua ou dispergente) a aquosa. As emulsões O/A além de serem laváveis, podendo ser facilmente removidos da pele ou das roupas, apresentam, em geral, melhor biodisponibilidade. Os métodos mais simples para descobrir qual é a fase interna e qual a externa são: • Condutometria: apenas emulsões em que a fase contínua é a aquosa conduzem corrente elétrica. • Uso de corantes: corantes hidrofílicos colorem de maneira uniforme emulsões O/A, enquanto corantes lipofílicos colorem emulsões A/O. • Adição de veículo: a incorporação de veículo, seja água ou óleo, só será fácil se este corresponder à fase externa da emulsão.
  9. 9. • Microscopia: pode-se avaliar, inclusive, a uniformidade dos tamanhos das gotículas (Fig 4). Fig. 4 – Imagem microscópica de uma emulsão, FA(1) e FO (2). 3.1.3.1 Vantagens e desvantagens das emulsões Nas emulsões o fármaco pode estar dissolvido ou suspenso nas fases aquosa ou na oleosa, e esta versatilidade é uma das principais vantagens das emulsões. Como vantagens as emulsões apresentam, ainda: Aumento da estabilidade química em solução; Possibilidade de se solubilizar o fármaco na fase interna ou externa; Possibilidade de mascarar o sabor e o odor desagradável de certos fármacos através de sua solubilização na fase interna; Possibilidade de se otimizar a biodisponibilidade; Boa biocompatibilidade com a pele humana. Entre as desvantagens, destacam-se: Baixa estabilidade física ou físico-química; Menor uniformidade 3.1.3.2 Pré-requisitos das emulsões Como pré-requisitos, as emulsões devem apresentar estabilidade química e física compatíveis com seu uso, e serem formuladas de forma biocompátivel com a via de administração desejada. Assim, as emulsões devem apresentar viscosidade adequada ao uso tópico ou oral. Os tensoativos utilizados na estabilização das emulsões devem apresentar valores de EHL (Equilíbrio Hidrófilo Lipófilo) adequados (Fig. 5) e ser compatíveis com uso interno ou externo. 56 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores
  10. 10. 57 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores APPoorrççããoo PPoollaarr PPoorrççããoo AAppoollaarr Fig. 5 –Tensoativos e EHL ideal. A= Muito lipofílico; B= EHL idela e C= Muito hidrofílico. Os valores de EHL podem ser encontrados na literatura em tabelas diversas. Segundo a Tabela de Griffin estes valores variam de 0 a 40. Quanto aos valores de EHL os compostos são classificados em: Agentes antiespuma 1-3 (EHL baixo) Emulsificantes A/O 3-6 Agentes molhantes 7-9 Emulsificantes O/A 8-18 Detergentes 13-16 Agentes solubilizantes 16-40 (EHL alto) Os tensoativos, propriamente ditos, formam sobre a superfície da gotícula filmes do tipo monomolecular (micelas). Já os auxiliares de tensoativos podem formar filme multimolecular, caracterizado pela sobreposição aleatória de polímeros ou adsorção de partículas sólidas. ÓÓLLEEOO ÁÁGGUUAA A B C
  11. 11. 58 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores 3.1.3.3 Cálculo de EHL Praticamente todos os aspectos físico-químicos discutidos para suspensões são igualmente válidos para emulsões. Entretanto, no que diz respeito ao uso de tensoativos, a adequação ou aproximação dos valores de EHL em emulsões é fundamental para garantia da estabilidade física. Esta adequação é ainda mais gritante no caso de emulsões líquidas, pois do mesmo modo que o aumento da viscosidade retarda a velocidade de sedimentação das partículas, dificulta a coalescência das gotículas e, conseqüentemente, a separação de fases. No caso de derivados graxos, o equilíbrio hidrófilo-lipófilo (EHL) é determinado em função de parâmetros que incluem peso molecular, índice de saponificação (S) e índice de acidez (A). EHL 20 . (1 – S / A) Para compostos não-iônicos, tais como os polímeros hidroxilados, o índice de polaridade da molécula é dado por uma relação entre peso molecular e número de hidroxilas. O índice hidrófilo lipófilo (IHL) de derivados de polioxietileno é determinado em função do número de grupos oxietileno (O) e átomos de carbono da cadeia (C). IHL = O . 100 / C Com o valor de EHL de cada componente envolvido na formulação da emulsão O/A ou A/O, pode-se então escolher, de forma criteriosa, o sistema tensoativo ideal. A) Etapas envolvidas na escolha de sistema tensoativo ideal: a) Determinar o tipo de emulsão A/O ou O/A b) Determinar a proporção de cada componente constante na fase oleosa c) Multiplicar cada valor obtido na fase 2 pelo valor dado de EHL (em geral tabelado). d) Somar os valores obtidos na fase 3 e determinar o valor de EHL requerido e) Escolher dentre o(s) tensoativo(s) disponíveis aquele(s) que mais se adequa(m) ao valor de EHL requerido. Obs: quando os valores de EHL requerido são distintos dos valores dos tensoativos disponíveis, em geral trabalha-se com dois tensoativos, sendo que, obviamente, um
  12. 12. 59 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores deverá apresentar valor superior e o outro inferior ao valor de EHL requerido. As proporções são calculadas conforme Esquema B, a seguir. B) Cálculo dos percentuais de tensoativos a) Escolher o par de tensoativos que irá compor o sistema tensoativo. b) Atribuir a um tensoativo (A) valor algébrico (x) e ao outro tensoativo (B) valor de (1-x) e aplicar a fórmula abaixo: EHLreq = x . EHLA + (1-x) . EHLB c) O valor obtido para x corresponderá à proporção de tensoativo A, que multiplicado por 100 nos dá o valor em percentual. O valor (1 – x) nos dá por sua vez, a proporção necessária de tensoativo B, assim como 100 – (%A) igual (%B). d) Os valores em gramas podem ser obtidos multiplicando-se a proporção determinada de cada tensoativo pela quantidade em gramas previamente estipulada na formulação. Obs: em geral as formulações empregam de 3 a 7% de emulsificante. Valores superiores resultariam em desperdício, e inferiores seriam insuficientes para recobrir adequadamente a superfície de todas gotículas. C) Exemplo de cálculos envolvendo EHL Calcule as quantidades em gramas de tensoativos para o sistema emulsificante mais adequado às formulações abaixo: a) Loção hidratante Cera branca .............................. 5,0 g Óleo mineral ........................... 26,0 g Óleo de amêndoas ................... 18,0 g Lactato de amônia ..................... 4,0 g Emulsificante(s) ........................ 5,0 g Água destilada .......... qsp ...... 100 mL b) Creme emoliente Cera branca .................... 40 g Lanolina .......................... 10 g Óleo de amendoim .......... 57 g Óleo de ricíno..................... 5 g Emulsificante(s) ................ 3 % Água ................................. 20 g Dados (EHL A/O e EHL O/A): cera branca (4 e 11); óleo mineral (5 e 12); óleo de amêndoas (6 e 14); lanolina (8 e 11), óleo de rícino (6 e 14). Com base nas formulações acima pode-se inferir, sem a necessidade de qualquer método de análise, que a fórmula a) é uma emulsão O/A, e a b), A/O. Esta conclusão se
  13. 13. 60 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores baseia no fato de que sempre que a fase aquosa for superior em proporção será a fase externa. Outrossim, formulações com cerca de 31 % ou mais de água já tornam possível sistemas O/A. Em contrapartida, sempre que a FO for superior a 75 % será a fase externa. Assim sendo, os valores a serem utilizados na emulsão a) serão os correspondentes à EHL O/A, enquanto para emulsão b) EHL A/O. Estes valores, por sua vez, são multiplicados pelas respectivas proporções de cada componente da fase oleosa. A somatória nos dará o EHL requerido para cada emulsão. Cera branca ............ 5,0 / 49 . 11 = 1,12 Óleo mineral .......... 26,0 /49 . 12 = 6,36 Óleo de amêndoas.18,0 / 49 . 14 = 5,18 FO = 5 + 26 + 18 = 49 EHLreq = 1,12 + 6,36 + 5,18 = 12,66 Cera branca ............ 40 / 112 . 4 = 1,43 Lanolina .................. 10 / 112 . 8 = 0,71 Óleo de amêndoas ... 57 / 112 . 6 = 3,05 Óleo de ricíno............ 5 / 112 . 6 = 0,27 FO = 40 + 10 + 57 + 5 = 112 EHLreq = 1,43 + 0,71 + 3,05 + 0,27 = 5,45 Com base no EHL requerido, consulta-se na literatura qual o tensoativo ou sistema tensoativo mais adequado (Quadro 7). Quadro 7 – Valores de EHL para alguns agentes emulsificantes Nome químico Nome Comercial EHL Sequioleato de sorbitano Arlacel® 3,7 Monoestearato de sorbitano Span 60® 4,7 Monopalmitato de sorbitano Span 40® 6,7 Monolaurato de sorbitano Span 20® 8,6 Éter láurico de polioxietileno Bryj30® 9,7 Monooleato de polioxietilenosorbitano Tween 81® 10,0 Monoestearato de polioxietileno Myrj 45 ® 11,1 Monolaurato de polioxietilenossorbitano Tween 21® 13,3 Monoleato de polioxietilenossorbitano Tween 80® 15,0 Lauril Sulfato de sódio (LSS) Crodalan AWS 40,0
  14. 14. 61 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores Como nenhum dos tensoativos apresenta EHL exatamente igual aos EHLs requeridos que são encontrados nos cálculos, utiliza-se dois cujos valores estejam imediatamente superior e inferior ao determinado. Por exemplo, para emulsão a (EHL req = 12,2), os tensoativos Myrj 45 e Tween 21 podem, nas devidas proporções, resultar num sistema tensoativo de EHL exatamente igual a 12,2. Para tanto se aplica a fórmula: EHLreq = x . EHLA + (1-x) . EHLB Assim, assumindo-se que tensoativo A seja o Myrj 45 e B o Tween 21, substitui-se e determina-se valor de x. 12,2 = 11,1x + 13,3 (1-x) x = 0,5 = 50% Ou seja, o sistema tensoativo será composto por 50% do tensoativo Myrj 45 e 50% de Tween 21, o que em gramas corresponderia a 2,5 g de cada. Já para a emulsão b, os tensoativos com EHL mais próximos do requerido (5,45) são o Span 60 (EHL = 4,7) e o Span 40 (EHL = 6,7). 5,45 = 4,7x + 6,7 (1-x) x = 0,625, ou seja 62,5% de Span 60 e 37,5% de Span 40. Considerando que 3% de 132 g (FO + FA) é igua a 3,96 g (~ 4,0 g), o sistema tensoativo ideal para fórmula b será composto por 1,9 g de Span 60 e 2,1 g de Span 40. 3.1.3.4 Formulação de emulsões As emulsões líquidas ou semi-sólidas possuem, necessariamente, uma fase aquosa e outra oleosa, as quais são imiscíveis de tal forma que, se faz primordial o uso de tensoativos. De modo geral, cada fase da emulsão é preparada isoladamente, incorporando-se depois uma fase em outra. A fase aquosa é preparada aquecendo-se a água e nela dissolvendo-se os compostos hidro-solúveis sem exceder a faixa de temperatura de 75-80 ºC. De modo similar, a fase oleosa é também aquecida (ou fundida). A dispersão da fase interna na externa deve ser feita com ambas as fases praticamente à mesma temperatura (em torno de 70 ºC).
  15. 15. 62 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores Esta dispersão (mistura) é feita sob agitação constante, sendo invariavelmente necessária a presença de um sistema tensoativo adequado. Ressalta-se que emulsões de uso interno, por apresentarem limitações quanto à gama de tensoativos biocompatíveis, são menos estáveis, devendo-se recomendar a agitação antes do uso. O fármaco, em geral, é incorporado depois do resfriamento e da formação da emulsão. Componentes usuais I) Fase aquosa: a água é a matéria-prima utilizada em quase todos os produtos farmacêuticos. Freqüentemente constitui o componente mais abundante da formulação em emulsões O/A. Deve ser adequadamente tratada, apresentar carga microbiana baixa ou nula, e preferencialmente ausência de eletrólitos. II) Fase oleosa: no caso de emulsões A/O a fase oleosa é, invariavelmente, superior em proporção. A fase oleosa pode ser composta por ampla variedade de substâncias lipofílicas, as quais em geral são responsáveis pela inerente ação emoliente das emulsões. Estas substâncias podem ser de origem: A) Natural: os óleos de origem vegetal, como óleo de amêndoas, óleo de soja e cera de carnaúba; têm como vantagem ser renováveis. Entre os compostos de origem animal, cada vez menos utilizados para elaboração de cosméticos e medicamentos, destacam-se: lanolina e derivados, espermacete e derivados. B) Semi-sintética: destacam-se os ácidos graxos, como o ácido esteárico; álcoois graxos superiores, como o álcool cetílico, álcool estearílico e álcool cetoestearílico (misturas comerciais 50:50 e 50:70); ésteres de ácidos graxos e álcoois de cadeia média, como éster decílico do ácido oléico (Cetiol V ®); ésteres de glicerol, como monoestearato de glicerila; ésteres de glicol, como monoestearato de etilenoglicol, o diestearato de etilenoglicol e o monoestearato de dietilenoglicol; e ésteres isopropílicos, como o miristato de isopropila, palmitato de isopropila e estearato de isopropila - que são os mais empregados, seja como espessantes ou como emulsionantes secundários. C) Sintéticas: de maior destaque temos os silicones, que são compostos orgânicos constituídos por cadeias nas quais alternam-se átomos de silício e oxigênio e que apresentam radicais, tais como metil, etil e fenil, ligados ao átomo de silício. Podem apresentar, de acordo com características estruturais, além de inércia química, baixa
  16. 16. 63 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores comedogenicidade, bom espalhamento, baixa pegajosidade e ausência de efeito brilhante quando aplicado na pele. Estas vantagens deram origem aos produtos oil free, que em função de seu aspecto não gorduroso ganham a cada dia mais destaque. Entre os principais tipos de silicones utilizados em formulações temos: • Óleos de silicone: formam uma película isolante sobre a pele, repelindo a água, agindo como lubrificante e emoliente (ex.: dimeticona e a fenilmeticona). • Silicones voláteis: evaporam-se rapidamente quando aplicados, porém são capazes de deixar sobre o local uma fina película (ex.: ciclometiona). • Silicones emulsionantes: apresentam-se sob a forma emulsionada e podem ser empregados na obtenção de preparações do tipo A/O. D) Minerais: são hidrocarbonetos extraídos do petróleo cuja inocuidade depende do grau de pureza, pois os mesmos podem conter substâncias carcinogênicas. Não são saponificáveis e são quimicamente inertes, resistindo à oxidação e à hidrólise. Não apresentam capacidade de penetração percutânea, sendo que o tamanho da cadeia determina ainda propriedades emolientes, oclusivas e espessantes. Destacam-se o óleo mineral, a vaselina e a parafina. III)Tensoativos: podem ser naturais (saponinas, colesterol, lecitina, lanolina, gomas) ou sintéticos, os quais se subdividem em: aniônico (estearato de sódio, oleato de sódio, laurilsulfato de sódio); catiônicos (cloreto de benzalcônio, cloreto de cetilpiridineo); não- iônicos (ésteres de sorbitano, alquil ésteres de sorbitano); tensoativos anfóteros (aminoácidos). Para o uso interno são permitidos os tensoativos naturais como gomas, gelatina, lecitina, ou sintéticos, como monoestearato de glicerilo, Spans® e Tweens®. Observação: a combinação de ceras e tensoativos deu origem a produtos comerciais denominados “ceras auto-emulsionantes”, cuja composição, embora varie de fabricante para fabricante, integra um ou mais tensoativos e substâncias graxas sólidas, dentre as quais destacam-se os álcoois graxos superiores. O tipo de sistema tensoativo presente na cera auto-emulsionante determina sua natureza aniônica, catiônica ou não-iônica. Outrossim, uma vez que a adição de ativos de carga contrária pode ocasionar a desestabilização da emulsão, as ceras ditas não-iônicas apresentam vantagens sobre as demais, já que o risco de incompatibilidades é menor. Em contrapartida, as ceras auto-
  17. 17. 64 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores emulsionantes à base de tensoativos catiônicos apresentam ainda a desvantagem de serem mais irritantes. IV) Outros coadjuvantes: incluem conservantes (parabenos, bronopol, imidazolidinil uréia, 2-fenoxietanol, metilcloroisotiazolinona e metilisotiazolinona), espessantes (álcool cetílico, álcool estearílico e ácido esteárico), gelificantes (Carbopol®, gomas e hidroxietilcelulose), umectantes (glicerina, sorbitol e propilenoglicol), e eventualmente edulcorantes, flavorizantes, aromatizantes e corantes. 3.2 FORMAS PLÁSTICAS OU SEMI-SÓLIDAS São formas farmacêuticas consistentes e pegajosas de aparência translúcida ou opaca, destinadas à aplicação na pele ou mucosas. As indicações dependem do grau de absorção percutâneo. Para ação tópica epidérmica destacam-se as ações emoliente, antimicrobiana, desodorizante, protetora etc. Para ação tópica endodérmica destacam-se as ações antiinflamatória, anestésica local e antimicótica. Para ação hipodérmica destacam-se antiinflamatórios, anestésicos locais, hormônios. Outras formas plásticas incluem supositórios, óvulos e velas (descritos no item 3.2.3.3), que apresentam consistência mais firme e são destinados respectivamente à mucosa retal, vaginal e uretral. 3.2.1 Penetrabilidade percutânea A penetrabilidade percutânea das formas semi-sólidas depende de fatores intrínsecos e extrínsecos. Entre os fatores intrínsecos destacam-se o coeficiente de partição, coeficiente de difusão, solubilidade e peso molecular do fármaco, todos decisivos para a penetrabilidade. No que diz respeito aos fatores extrínsecos destacam-se a temperatura, aspectos anatomo-fisiológicos (área aplicada, tipo de pele*, etc.), forma de aplicação (massagem, iontoforese etc) e forma farmacêutica.
  18. 18. 65 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores *O tipo de pele determina o grau de hidratação, espessura e constituição da emulsão epitelial, pode depender de fatores como idade, hereditariedade, dieta, medicação e patologias. No que diz respeito à forma farmacêutica, destacam-se como fatores positivos para a penetração percutânea: • O poder oclusivo das substâncias graxas ou oleosas aumenta a hidratação da pele e absorção; • Bases nas quais o fármaco é pouco solúvel aumentam a cedência do mesmo para a pele; • Uso de promotores de absorção (Dimetilsulfóxido-DMSO, dimetilformamida- DMF, dimetilacetamida-DMA, uréia, propilenoglicol, tensoativos...); • Uso de substâncias altamente higroscópicas tendem a aumentar o conteúdo de água na pele, facilitando a absorção de fármacos hidrofílicos (aniônicos, catiônicos e não-iônicos); • Uso de bases contendo óleos de origem animal (lanolina, espermacete) apresentam maior afinidade com a emulsão epidérmica e viabilizam a absorção. 3.2.2 Classificação das formas semi-sólidas As formas semi-sólidas são classificadas sob vários critérios, incluindo penetrabilidade, características físico-químicas e físicas. Quanto à penetrabilidade as formas semi-sólidas podem ser: epidérmicas, endodérmicas ou diadérmicas. Quanto às características físico-químicas as formas plásticas podem ser do tipo solução (pomadas, géis, óvulos e supositórios), suspensão (pastas) ou emulsão (cremes), características determinantes na técnica de preparo das pomadas. Quanto às características físicas, ou aspecto, as formas semi-sólidas são classificadas em: • Pomadas propriamente ditas hidrófobas: “São formas semi-sólidas translúcidas, pegajosas e consistentes que absorvem pouquíssima água , compostas de mistura de hidrocarbonetos líquidos e sólidos; ceras, silicones ou outras substâncias graxas, as quais são submetidas à fusão”.
  19. 19. 66 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores • Pomadas propriamente ditas hidrófilas: são formas miscíveis com a água, compostas por uma mistura de polímeros hidrófilos (PEG) de pesos moleculares distintos (PEG 400 + PEG 4000). São consistentes, removíveis com água e de aparência translúcida. • Pastas: são formas farmacêuticas de consistência semi-sólida, que encerram boa proporção de partículas sólidas insolúveis (~20-50%). Eficazes para absorver secreções de lesões. São formuladas com excipientes de características graxas ou aquosas e destinadas à aplicação na pele ou mucosas. • Cremes e loções: são formas emulsionadas de aparência opaca, cuja viscosidade depende da composição e do tipo de fase externa; cremes O/A (hidrófilos) são em geral menos viscosos que os A/O (hidrófobos). O = óleo e A=água. • Géis: sistemas semi-sólidos constituídos por uma matriz polimérica (natural ou sintética) dispersa em fase líquida (água ou óleo de parafina). Gel hidrófilo (água e polímeros); gel hidrófobo (óleo mineral e PEG). Gel hidrófobo pode ser classificado como pomada hidrófoba. 3.2.3 Preparação de formas plásticas As formas plásticas (semi-sólidas) podem ser obtidas por dissolução ou dispersão mecânica, com ou sem fusão dos componentes sólidos em veículos apropriados. Os princípios seguidos no preparo das diferentes formas líquidas (soluções, suspensões e emulsões) são também válidos para formas plásticas dos tipos solução, suspensão e emulsão. Assim sendo, as técnicas a serem empregadas dependerão não só das características físico-químicas dos fármacos e coadjuvantes, como também do veículo. O veículo deve ter consistência adequada (boa espalhabilidade), ser bem tolerado, não apresentar incompatibilidades, apresentar cedência adequada a cada tipo de fármaco para melhor permeação, ser estável, ser preferencialmente lavável e esterilizável. Os veículos podem ser constituídos por componentes: A) HIDRÓFOBOS Ceras: são usadas para aumentar a consistência das pomadas, e embora não laváveis, podem absorver água. Em geral, apresentam poucas incompatibilidades. Como
  20. 20. 67 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores exemplos cita-se a lanolina, cera de abelhas, cera de cacau, espermacete e palmitato de cetila. Hidrocarbonetos: são bases oclusivas, inibindo a evaporação normal da pele. Não absorvem e não são laváveis com água, apresentam muito pouca incompatibilidade e elevada estabilidade química. Parafina (derivado de hidrocarboneto de alto PM) e vaselina pastosa (derivado de PM intermediário) são emolientes e espessantes, sendo que a parafina tem emprego como endurecedora de supositórios. Já o óleo mineral, vaselina líquida ou parafina líquida possuem cadeia menor e são usados para diminuir a consistência de formas plásticas em geral (inclusive como amolecedores de supositórios e óvulos). Silicones: são bastante estáveis e fisiologicamente inertes, usados quando se pretende obter fórmulas altamente hidrófobas. B) HIDRÓFILOS Polietilenoglicóis (PEGs): a consistência adequada é determinada pela mistura de polímeros sólidos e líquidos (PEG 4000 e PEG 400, Carbowax®). Possuem boa aderência, boa espalhabilidade, não são oclusivos, podem ser misturados a vaselinas, lanolinas e óleos vegetais. São estáveis, laváveis com água, incompatíveis com vários conservantes. Produtos minerais: são partículas inorgânicas finamente divididas que formam sistemas coloidais liofóbos (géis). Exemplos: bentonita e dióxido de silício (Aerosil®). Derivados de celulose: são polímeros orgânicos hidrofílicos utilizados como agentes doadores de consistência em géis típicos (liófilos). Ésteres de celulose como metilcelulose (MC), hidroxietilcelulose (HEC), carboximetilcelulose (CMC) e seu sal sódico (CMC-Na), bem como outros polímeros orgânicos, tais como alginato de sódio, PVA, ácido poliacrílico (Carbopol®), são exemplos de componentes utilizados em veículos para géis, que geralmente integram 80 a 98% de água. São todos laváveis com água; podem deixar resíduo sólido na pele e apresentam várias incompatibilidades. C) EMULSIONADOS Emulsões A/O: agentes espessantes e emulsificantes, como monoestearato de glicerila, colesterol e álcool cetílico podem ser adicionados para aumentar a estabilidade.
  21. 21. 68 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores Destaque para o Cold Cream, que forma um filme protetor sobre a pele diminuindo a evaporação de água. Emulsões O/A: são mais empregadas devido a vantagens como fácil remoção da água. Formam um filme na superfície da pele quando a água evapora. Destaque para diadermina, com elevado poder desengordurante. Entre os agentes espessantes temos o ácido esteárico saponificado, e ceras auto-emulsionáveis à base de álcool cetílico e estearílico associadas a tensoativos. Outros componentes usualmente empregados em formas plásticas incluem umectantes, conservantes, antioxidantes e, eventualmente, corantes e aromatizantes. 3.2.3.1 Géis Os géis são formas farmacêuticas ou cosméticas obtidas a partir da hidratação de alguns compostos orgânicos macromoleculares ou de compostos inorgânicos gelificantes. São preparações livres de gorduras (oil-free)*, cujo teor de água é bastante elevado, sendo em geral facilmente laváveis. Estas características fazem dos géis produtos de consumo em expansão. Entre as desvantagens destacam-se a baixa penetrabilidade percutânea (exceto géis transdérmicos**) e maior susceptibilidade à contaminação microbiana, fato também relacionado ao elevado teor de água (80 a 98%). Dependendo do tipo de agente gelificante os géis podem ser liófilos (polímeros hidrofílicos) ou liófobos (argilas, bentonita). Do ponto de vista físico-químico os géis são considerados dispersões coloidais, em geral liófílas, transparentes e tixotrópicas***. *OLEOGÉIS: são produtos contendo 90 a 95% de óleo, espessados por agentes gelificantes não-hidrossolúveis, como por exemplo sílicas e argilas. Assemelham-se às pastas, mas são mais fluidos. **GÉIS TRANSDÉRMICOS: são, na verdade, microemulsões de uma fase hidrossolúvel, que é o gel aquoso de polaxamer 407 (20 a 40%), e de uma fase lipossolúvel composta de uma solução de lecitina granulada e palmitato de isopropila. O Pluronic® Lecithin Organogel (PLO) é uma microemulsão lipossomal fosfolipídica empregada para administração de fármacos via transdérmica. **TIXOTROPIA: fenômeno associado à diminuição da viscosidade do sistema provocado por forças mecânicas, sendo, porém, reversível quando em repouso.
  22. 22. 69 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores I) Os componentes usuais Os principais coadjuvantes técnicos na formulação de géis são: gelificantes, umectantes, conservantes, antioxidantes e agentes quelantes entre outros. O termo gelificante refere-se aos espessantes utilizados na elaboração de géis, ou seja, os veículos hidrófilos. Em geral são polímeros que possuem a propriedade de, quando em solução aquosa, aumentar a viscosidade do sistema, quer diretamente ou após sua neutralização. Quanto à estrutura coerente de gel, os gelificantes podem formar géis de esqueleto coloidal linear (polímeros derivados de celulose), esqueleto coloidal laminar (argilas) ou esqueleto esfero-coloidal (dióxido de silício de alta dispersão). a) Gelificantes: entre os principais gelificantes destacam-se: Carbômeros: polímeros sintéticos do ácido poliacrílico solúveis em água (ex.: Carbopol®, Synthalen®). Adquirem maior consistência com a neutralização das cargas superficiais (viscosidade ideal pH 6-8). Concentração usual : 0,5-1,5%. Hidroxietilcelulose (HEC): é um polímero derivado da celulose, não-iônico (Natrosol®, Cellosize®), disponível em diversos graus de peso molecular. È compatível com eletrólitos e possui menor sensibilidade ao pH do meio. Como vantagens, destaca-se a facilidade de dispersão, a qual pode ser obtida sob agitação em água fria. Porém a formação da estrutura coerente do gel (rede) ocorre mais rapidamente com aquecimento. Como desvantagem apresenta maior risco de contaminação microbiana. Concentração usual 1,0-3,0%. b) Umectantes: são utilizados para evitar a perda de água da formulação, conferindo ao gel maior elasticidade (melhor espalhamento). Entre os mais utilizados temos a glicerina, o propilenoglicol e o sorbitol. A concentração usual gira em torno de 5%. c) Outros coadjuvantes Especialmente para géis o uso de conservantes é indispensável à formulação, principalmente de géis obtidos com geleificantes naturais, já que apresentam grande susceptibilidade ao desenvolvimento microbiano. Parabenos, imidazolidiniluréia (germal 115®) e 5-bromo-5-nitro-1,3-dioxano (Bronidox L®) são alguns dos mais utilizados.
  23. 23. 70 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores Os agentes quelantes são particularmente importantes para os géis, pois inativam por complexação metais pesados e alcalinos terrosos, bem como potencializam a ação de alguns antimicrobianos. Entre os problemas causados por estes metais nas formulações destacam-se: Reação com ânions, levando à precipitação; Oxidação de corantes e essências; Inativação de antimicrobianos. II) Produção de géis A fase mais crítica na preparação de géis refere-se à hidratação do polímero. Esta deve ser feita de modo criterioso e gradual. A adição de excesso de água pode levar à formação de grumos que dificultam a dispersão mecânica de forma a comprometer a homogeneidade ou a uniformidade da formulação. A adição de outros adjuvantes (ex.: solubilizantes), bem como o acerto de volume e pH, devem ser feitos só após a homogenização (uniformização) parcial do veículo. 3.2.3.2 Pomadas São formas farmacêuticas plásticas deformáveis, que apresentam como características boa espalhabilidade, pegajosidade, emoliência e poder oclusivo. Destinam- se à pele sadia (função de proteção) ou lesionada (função curativa) e mucosas. Dependendo da composição apresentam ação local ou sistêmica. As pomadas propriamente ditas, assim como os géis, são do tipo solução. Entretanto, empregam veículos hidrófobos (3.2.3a) ou, no caso específico das pomadas hidrófilas, polietilenoglicóis (3.2.3b). O uso de veículos minerais (vaselina, parafina) tende a diminuir a penetrabilidade, enquanto os veículos de origem animal (ex.: lanolina, espermacete) aumentam. Por não conterem água são relativamente estáveis à contaminação microbiana. Entre os agentes estabilizantes mais utilizados destacam-se os antioxidantes lipofílicos como BHT, BHA e tocoferol.
  24. 24. 71 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores I) Produção de pomadas A preparação de pomadas pode ser feita a frio (ex.: pomada amarela) ou por fusão (ex.: pomada branca). Nas preparações a frio faz-se uma simples dispersão com auxílio de espátula, pão-duro ou equipamentos industriais apropriados. Ressalta-se que a dispersão a frio só é possível para veículos pastosos e líquidos. Na preparação por fusão os componentes da base da pomada são submetidos a aquecimento. No caso de ceras sólidas, esta é a única alternativa viável. A incorporação dos demais componentes de uma pomada é, em geral, feita após a preparação da base, especialmente quando se utiliza o método da fusão. Entretanto, havendo termoestabilidade, o fármaco ou coadjuvante poderá ser solubilizado a quente durante a fusão. 3.2.3.3 Supositórios, óvulos e velas De acordo com a Farmacopéia Brasileira II, “supositórios são preparações farmacêuticas consistentes de forma cônica ou ogival, destinadas à aplicação retal e obtidas por solidificação ou compressão em moldes de massa adequada encerrando substâncias medicamentosas”. Já os óvulos seriam “preparações farmacêuticas consistentes de forma ovóide, destinadas à aplicação vaginal, obtidas por solidificação ou compressão em moldes de massa adequados encerrando substâncias medicamentosas. Em geral destinado à ação local, sendo os antibióticos, anti-parasitários, anti-sépticos, entre outros, os fármacos mais utilizados em óvulos”. Finalmente, velas “são preparações farmacêuticas consistentes de forma cilíndrica destinadas à aplicação uretral”. Enfim, embora tais formas farmacêuticas se caracterizem propriamente como formas semi-sólidas, fazem parte também do grupo das formas chamadas formas plásticas e se assemelham muito em especial a géis e pomadas, no que diz respeito aos componentes usuais e técnicas de preparação.
  25. 25. 72 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores I) Componentes usuais a) Excipientes inertes ou veículos: constituem a base do supositório; devem desintegrar-se obrigatoriamente a 37 ºC. Bases lipofílicas: manteiga de cacau, óleos hidrogenados e outros excipientes semi-sintéticos etc. Bases hidrófilas: polioxietilenoglicóis, etc. Base anfifílica: ácido esteárico saponificado + glicerina b) Tensoativos: facilitam a dispersão de matérias hidrófobas, promovendo absorção • Naturais: lecitina de soja • Sintéticos: polissorbatos c) Antioxidantes: em especial protegem os excipientes graxos de processos de rancificação. Ex.: Alfa-tocoferol, butil-hidroxianisol, ácido nor-di-hidroguairético etc. d) Endurecedores: são utilizados para aumentar a consistência e elevar o ponto de fusão. Exemplos: parafina, ceras, PEG 4000. e) Amolecedores: são substâncias empregadas para abaixar o ponto de fusão; incluem glicerina, propilenoglicol, óleos vegetais e minerais. II) Características dos excipientes base a) Manteiga de cacau: apresenta três formas polimórficas ( , e ´), sendo muito utilizada em supositórios. Funde-se aproximadamente a 30 ºC, devendo ter baixa acidez. Susceptível à rancificação. b) Óleos hidrogenados: são obtidos por hidrogenação catalítica de vários óleos vegetais (ex.: óleo de coco, de amendoim, de semente de algodão), processo este que diminui a vulnerabilidade à oxidação (rancidificação). c) Excipientes semi-sintéticos: são obtidos a partir de ácidos graxos saturados de origem vegetal, esterificados, de cadeia variando de 12 a 18 carbonos. Apresentam, entre outras vantagens, ponto de fusão mais bem definido, menor acidez, menor
  26. 26. 73 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores susceptibilidade para oxidação, maior uniformidade de lote para lote. Exemplos: Fattbase®, Witepsol®, Novata®, Estaram®. d) Polioxietilenoglicóis: são bases hidrosolúveis, também designadas polietilenoglicóis, PEG, Carbowaxes etc. São polímeros do óxido de etileno designados por números (PEG 200, PEG 400, PEG 1500 etc) que dão uma idéia aproximada do peso molecular da cadeia polimérica. Os mais utilizados são os de peso molecular 6000, 4000 e1500. III) Métodos de obtenção a) Fusão-solidificação As matérias-primas são misturadas ao(s) excipiente(s) previamente fundido(s) e em seguida a massa é vertida em moldes apropriados. Depois do resfriamento, os supositórios são retirados dos moldes, exceto no caso em que o molde é a embalagem do produto. b) Compressão O excipiente é triturado e misturado ao fármaco e depois comprimido em equipamento apropriado. Este método, devido a desvantagens como a necessidade de equipamento especializado, dificuldade de homogeneização e aspectos irregulares dos supositórios obtidos, só é usado casos específicos como, por exemplo, para fármacos termolábeis. 3.2.3.4 Pastas Pastas são suspensões semi-sólidas, cujos problemas relacionados à sedimentação são irrelevantes, dada a consistência (viscosidade) do veículo. A preparação das pastas requer subdivisão das partículas sólidas seguida por incorporação na base semi-sólida. A incorporação deve ser feita sempre de forma gradativa e progressiva. 3.2.3.5 Cremes Os cremes são emulsões semi-sólidas. Assim como para as formas líquidas, sua
  27. 27. preparação deve ser embasada na Lei dos Semelhantes e seguir as seguintes fases: 1) Agrupar os componentes de acordo com suas solubilidades em fase aquosa (FA) ou oleosa (FO). 2) Calcular o EHL requerido e selecionar o sistema tensoativo apropriado. 3) Dissolver componentes da FO, podendo-se aquecer a 5ºC acima do ponto de fusão. Por segurança deve-se evitar que ultrapasse 80ºC. 4) Dissolver componentes da fase aquosa, recomenda-se aquecer 3 a 5ºC acima da FO. 5) Incorporar sob agitação a fase interna na externa (Fig.6). Emulsão A/O Emulsão O/A Agitação Fig. 6 – Preparação de emulsões: incorporação da fase interna na fase externa. 3.3 FORMAS SÓLIDAS As formas sólidas representam mais de dois terços dos medicamentos atuais. Tal difusão deve-se a vantagens como: • Menor custo com acondicionamento, armazenamento e transporte; 74 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores
  28. 28. 75 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores • Maior estabilidade química, física e microbiana; • Boa aceitação; • Facilidade de administração; • Possibilidade de se controlar a biodisponibilidade. Entre as principais formas sólidas temos pós, granulados, cápsulas, comprimidos e drágeas. 3.3.1 PÓS Pós são formas farmacêuticas sólidas constituídas por um ou mais princípios ativos, adicionados ou não de adjuvantes, pulverizados e misturados homogeneamente. Apresentam vantagens como: • Viabilidade de obtenção de outras formas farmacêuticas (comprimidos, drágeas, cápsulas, suspensões, pomadas, soluções); • Fácil dissolução; • Fácil absorção; • Efeito mais rápido e regular. Entre as desvantagens destacam-se: • Inconveniente na ingestão; • Estabilidade; • Dificuldade de proteção da decomposição dos pós contendo materiais higroscópicos. 3.3.1.1 Classificação dos pós medicamentosos I) QUANTO À APLICAÇÃO • Uso interno: podem constituir solução no momento da administração. • Uso externo: devem possuir boa espalhabilidade e tenuidade e não devem causar irritação local. II) Quanto à constituição • Pós simples. • Pós compostos.
  29. 29. 76 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores III) Quanto ao tamanho da partícula Os pós podem se classificar de acordo com a abertura do poro do tamis em: • Pó grosseiro: malha de 850 μm (20). Tamis 20 (não mais que 60% tamis 40). • Pó medianamente grosseiro: malha de 425 μm (40). Tamis 40 (não mais que 60 % tamis 60). • Pó fino: malha de 180 μm (80). Tamis 80. • Pó muito fino: malha 125 μm (120). Tamis 120. 3.3.1.2 Parâmetros fundamentais a) Tamanho da partícula: pode interferir em processos de mistura, dissolução e biodisponibilidade. Pode variar de alguns milímetros a menos que 1 μm (coloidal). São micro-pós as partículas menores que 10 μm. A granulometria das partículas é dada em função da abertura de malha ou número do tamis (Quadro 8). Quadro 8: Abertura da malha x número Tamis Número do tamis μ malha 2 9,5 mm 4 4,75 mm 8 2,36 mm 10 2,00 mm 20 850 μm 40 425 μm 60 250 μm 80 180 μm 100 150 μm 120 125 μm 200 75 μm 400 38 μm
  30. 30. 77 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores Processos dependentes do tamanho da partícula: 1. Velocidade de dissolução; 2. Suspensibilidade; 3. Uniformidade na distribuição; 4. Tecnologia de obtenção de comprimidos e cápsulas; 5. Penetrabilidade (partículas inaladas: 1 a 5 μm); 6. Espalhabilidade (não aspereza < 100 μm) b) Características superfíciais (porosidade e cargas): podem facilitar a adsorção de gases ou vapores, interferindo na estabilidade, solubilidade, compressibilidade e aspectos reológicos. Em suspensões líquidas a presença de carga pode levar a sedimentação isolada (compacta) e o excesso de porosidade pode afetar a molhabilidade. c) Propriedades de fluxo: a escoabilidade de um pó depende do tamanho, da forma, da densidade e das características de superfície (especialmente as que estão relacionadas às forças de coesão e formação de películas em torno das partículas). 3.3.1.3 Etapas de obtenção As etapas de obtenção incluem pesagem e outras operações preliminares, como triagem e estabilização, seguido por secagem, pulverização, tamisação, mistura e se necessário nova secagem. I) Operações preliminares: triagem (ex.: matérias-primas vegetais), estabilização (inativação de enzimas, secagem para eliminar excesso de umidade). II) Pulverização: subdivisão das partículas. Em pequena escala pode ser feita por: • Contusão: almofariz de bronze ou ferro (drogas vegetais); • Trituração: almofariz de procelana e vidro (drogas cristalinas); • Intermédio: a trituração é feita com líquidos ou com outros sólidos (no caso de substâncias com estrutura amorfa); • Fricção: a trituração é feita sobre um tamis invertido (aplicada a substâncias friáveis e moles).
  31. 31. 78 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores Já em grande escala emprega moinhos, que podem basear-se em três princípios: • Atrito: fricção entre duas superfícies (moinho micronizador); • Laminagem: uso de moinhos de placas; • Impacto: uso de moinho de martelos e barras que giram em alta velocidade. III) Tamisação: processo destinado à padronização do tamanho de partículas através de passagem do pó por uma peneira de malha definida designada tamis. Entre os problemas da falta de uniformidade de tamanho de partículas estão os mecanismos de segregação, nos quais partículas maiores e mais pesadas tendem a se separar das menores, mais leves. Este fato se opõe à uniformidade mínima requerida para uma mistura medicamentosa. Por outro lado, a seleção de partículas garante a obtenção de partículas com tenuidade adequada, diminuindo riscos de irritação, promovendo estabilidade física, dissolução e absorção. IV) Mistura Para eficiência desta etapa todos os componentes devem ter o mesmo tamanho de partícula. Regras básicas de mistura: • Quantidades desiguais: inicia-se pelo de menor quantidade misturando com diluente; • Substâncias potentes: diluição geométrica com auxilio de indicador (corante); • Misturas explosivas: pulverização separadamente; • Misturas de substâncias higroscópicas, eutéticas ou voláteis: por intermédio de diluentes absorventes (ex.: sílicas); • Pós elásticos ou plásticos: mistura e trituração por intermédio de partículas duras; Pós que sofrem caking por pressão leve: mistura e trituração por intermédio de solvente volátil; • Pós tóxicos: uso de capela e Equipamentos de Proteção Individual (EPI´s); • Conservantes: são previamente solubilizados em solventes voláteis.
  32. 32. 79 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores A mistura de pós ou granulados pode ser feita em pequena escala com auxílio de gral, almofariz ou tamis. Já em grande escala, utilizam-se misturadores por tombamento (misturadores em V) para pós secos, ou masseiras para pós umedecidos. V) Secagem Antecede a mistura dos pós, realizada em estufas com sistemas blindados e captura de vapores de solventes. O controle é feito pela avaliação do teor de umidade. Parâmetros importantes: temperatura (40 a 70 ºC) e tempo (até 12 horas) 3.3.1.4 Pós para uso externo I) Requisitos • Não devem ser irritantes: tamis 40-100 (< 100 μm). • Ausência de ação sistêmica. • Boa aderência (fixação sobre a pele): quanto menor a partícula, maior a aderência. • Espalhabilidade adequada. • Boa capacidade de adsorção de líquidos. • A facilidade de fluidez depende de lubrificantes. • Boa conservação: passíveis de esterilização (calor seco a 150 ºC, óxido de etileno, radiações γ) ou combinados a sistemas conservantes eficazes. • Compatibilidade entre componentes. • Uniformidade de tamanho de partículas. II) Bases para pós de uso externo Devem apresentar características como boa aderência, capacidade de lubrificação, capacidade de adsorção de líquidos e boa fluidez. Podem ser classificadas em: orgânicas ou inorgânicas, e naturais ou sintéticas. A) Bases inorgânicas Entre as bases inorgânicas destacam-se o talco, óxido de zinco, carbonato de magnésio, dióxido de titânio e dióxido de silício.
  33. 33. 80 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores Talco: é um hidroxipolissilicato de magnésio de origem natural, quimicamente inerte, untuoso, insolúvel em água, comum nos pós de uso externo, boa aderência e boa fluidez, baixa capacidade de adsorção de água. Óxido de zinco: pó cristalino, bom adsorvente de água e óleo, boa fluidez, baixa aderência, ação anti-séptica e adstringente. Dióxido de titânio: bom poder de cobertura, boa fluidez e aderência, quimicamente inerte. Óxido de magnésio: excelente capacidade de adsorção de água e aderência. Baixa fluidez. Carbonato de magnésio: boas propriedades aderentes, boa capacidade de adsorção de água. Baixa fluidez. Dióxido de silício de alta dispersão (Aerosil®): boa aderência e fluidez, grande capacidade de adsorção de água e óleo. Uso em torno de 0,5 a 3,0%. Otimiza a formulação de pós tópicos. B) Bases orgânicas Entre as bases orgânicas temos estearatos, lactose e amido. Estearatos: são utilizados os de alumínio, magnésio e de zinco. São untuosos, não adsorvem água nem óleo, possuem bom poder aderente e efeito refrescante sobre a pele. Também são utilizados como adjuvantes para outras bases na faixa de 1-5 %. Amido: alta aderência, boa fluidez, boa capacidade de adsorção de água e óleo. Embora de baixo custo constitui, quando úmido, excelente substrato para crescimento microbiano. Lactose: baixa fluidez, baixo poder aderente. Utilizada para pós absorvíveis. III) Pós para uso externo especiais Pós refrescantes: amido ~ 95% e estearatos ~ 5%. Pós hidrorepelentes: contém 2 a 10% de substâncias graxas (lanolina, óleo mineral) incorporadas no pó. Pós adstringentes: contêm substâncias adstringentes, como taninos e sais de bismuto, incorporados em talcos ou amido. Pós antipruriginosos e analgésicos: mentol, cânfora e calamina misturados a uma base de boa aderência (amido e talco).
  34. 34. 81 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores Pós anti-sépticos: ácido salicílico, ácido bórico em bases aderentes e com boa capacidade de adsorção de água (óxido de zinco, amido e talco). 3.3.1.5 Pós para uso interno I) Requisitos • Permitir solubilização dos ativos. • Quando efervescentes (trituração de ácido e base separadamente) • Garantir sabor e odor agradáveis. • Boa conservação • Compatibilidade entre componentes. 3.3.2 GRANULADOS São formas farmacêuticas sólidas constituídas por um ou mais princípios ativos adicionados de adjuvantes, sob a forma de grânulos homogêneos, destinados à administração direta por via oral (granulados efervescentes), ou como intermediários na preparação de drágeas, cápsulas e comprimidos. Vantagens: • Possibilitam a obtenção de outras formas farmacêuticas (comprimidos, drágeas, cápsulas, suspensões e soluções); • Fácil deglutição; • Melhor fluidez. Desvantagens: custo e tempo de preparação. 3.3.2.1 Características desejáveis • Regularidade na cor e forma. • Boa fluidez. • Resistência mecânica. • 3-5% de umidade. • Boa solubilidade em água.
  35. 35. 82 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores 3.3.2.2 Processos de obtenção Os granulados podem ser obtidos por via úmida, fusão ou via seca. As etapas para obtenção de cada via são descritas a seguir. VIA ÚMIDA POR FUSÃO VIA SECA Pesagem Pulverização Tamização Mistura Umectação Granulação úmida (Tamis ou Granulador rotativo) Secagem (Estufa) Calibração (Tamis ou Granulador rotativo) Lubrificação (Gral ou misturador em V) Pesagem Pulverização Tamização Mistura Leve aquecimento Granulação úmida (Tamis ou Granulador rotativo) Secagem (Estufa) Calibração (Tamis ou Granulador rotativo) Lubrificação (Gral ou misturador em V) Pesagem Pulverização Mistura Pré-compressão (Rolos compressores, máquina de compressão) Granulação (Tamis ou Granulador rotativo) Calibração (Tamis ou Granulador rotativo) Lubrificação (Gral ou misturador em V) 3.4.3 Cápsulas São formas farmacêuticas sólidas nas quais o(s) fármaco(s) e excipientes estão contidos no interior de um invólucro solúvel, geralmente constituído de gelatina de tamanho variável, normalmente destinado ao uso oral. Em geral representam 50% da produção de farmácias de manipulação. Vantagens: • Possibilita a proteção parcial do fármaco da ação da luz e do ar. • Fácil identificação. • Precisão de dosagem. • Boa conservação.
  36. 36. 83 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores • Produção a seco. • Preparação em escala industrial ou artesanal. • Rápida liberação do(s) fármaco(s). • Necessidade de menor número de excipientes. • Versatilidade. • Mascara odor e sabor desagradável. Desvantagens: • Não oferece proteção absoluta da ação da umidade ao fármaco. • Não é passível de fracionamento. • Limitado à administração de fármacos muito irritantes, instáveis ou higroscópicos. 3.3.3.1 Classificação I) QUANTO AO INVÓLUCRO • Duras: podem constituir-se de gelatina ou amido. • Moles: compostas basicamente de gelatina e plastificantes (glicerina). II) Quanto à composição • Pós. • Granulados. • Substâncias oleosas (cápsulas moles). 3.3.3.2 Invólucros das cápsulas Tamanho: variam quanto à capacidade, sendo classificadas por diferentes números: 000, 00, 0, 1, 2, 3, 4 e 5, inversamente proporcionais ao volume interno (Quadro 9).
  37. 37. 84 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores Quadro 9 – Tamanho das cápsulas e numeração No da cápsula Diâmetro (cm) Comprimento (cm) Volume (mL) Parke Davis Eli Lilly 000 0,93 2,22 1,37 1,42 00 0,80 2,03 0,95 0,92 0 0,73 1,85 0,68 0,70 1 0,66 1,67 0,50 0,50 2 0,60 1,54 0,37 0,40 3 0,56 1,36 0,30 0,37 4 0,51 1,25 0,21 0,21 5 0,47 0,93 0,13 0,12 Matéria-prima: as cápsulas são fornecidas por empresas especializadas na sua fabricação, sendo que atualmente a matéria-prima base é a gelatina, a adicionada dos seguintes componentes: • Plastificantes: utilizados para dar consistência adequada à gelatina, bem como torná-la mais flexível e resistente (ex.: glicerina, sorbitol e propilenoglicol). • Conservantes: utilizados para prevenir problemas de contaminação microbiana, embora seja rara em cápsulas duras (ex.: parabenos). • Opacificantes: utilizados para obtenção de cápsulas opacas, conferem maior proteção à luz, estética (ex.: dióxido de titânio). • Corantes: têm função estética e de facilitar a identificação. 3.3.3.3 O conteúdo das cápsulas É composto por um ou mais fármacos combinados ou não de excipientes, com diferentes funções coadjuvantes. Os diluentes são extremamente importantes em cápsulas, especialmente quando a quantidade é muito pequena, inviabilizando manuseio. O uso incorreto da quantidade e o tipo de diluente podem interferir na biodisponibilidade (dificultar ou retardar a liberação), custo (diversidade de preços) e estabilidade do produto (especialmente devido a incompatibilidades). Exemplos de
  38. 38. 85 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores diluentes empregados em cápsulas incluem a celulose microcristalina (Microcel®, Avicel® e Unitab®), lactose (lactose malha 200), amido, manitol, derivados de cálcio (Emcompress®, Calstar®). Não devem ser utilizados como diluentes de cápsulas: talco, caulim, derivados de celulose formadores de géis viscosos, bem como outros agentes viscosificantes como carbopol®, gomas e PVP. 3.3.3.4 Preparo de cápsulas I) Cápsulas duras O conteúdo de fármaco depende de sua dose terapêutica eficaz. Quando se fizer necessária à adição de um ou mais excipientes (o que é freqüente), a mistura deve seguir as regras de mistura descritas para o preparado de pós. A escolha da cápsula depende do volume final de fármaco mais excipiente(s), sendo que o volume da cápsula (Vcap) deve ser preenchido em pelo menos 90%. O cálculo se dá pela medida da densidade aparente da mistura. Esta densidade pode ser calculada pela relação massa-volume utilizando-se uma proveta e balança. O pó exatamente pesado é transferido para a proveta e submetido à compactação (3 batidas de ~ 2 cm altura). O enchimento pode ser manual ou através de equipamentos manuais, semi- automáticos ou encapsuladores industriais. A quantidade de excipientes inertes (mexc) necessária para o preenchimento da cápsula (ideal > 90%) pode ser calculada pela fórmula abaixo: mexc = (Vcap – mp.a. / dp.a.) . dexc O acondicionamento e a embalagem devem oferecer proteção, funcionalidade e possuir adequada identificação. Recomenda-se o uso de embalagens não-transparentes, recipientes herméticos e adição de silicagel. O uso de blister é uma inovação a ser aplicada também em manipulações magistrais. II) Cápsulas moles Possuem geralmente forma ovalada ou esférica, sendo constituídas de um filme de gelatina que recebeu uma quantidade considerável de agentes plastizantes. Seu
  39. 39. 86 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores tamanho é variável e destina-se principalmente ao acondicionamento de líquidos, desde que estes não dissolvam o invólucro. Preparação e enchimento: exige equipamentos especializados, restringindo-se às preparações industriais. 3.3.4 Comprimidos São preparações farmacêuticas de consistência sólida, formas variadas, obtidas por meio de compressão, contendo substância(s) ativa(s) com ou sem adjuvantes adequados e revestidos ou não. Classificação • Uso interno: comprimidos mastigáveis, convencionais, efervescentes e sublinguais. • Uso externo: comprimidos vaginais, injetáveis (pellets), para dissolução (permanganato de potássio). Tipos diversos: multicapas (compressão por 2 ou mais etapas), revestidos (entéricos e de liberação controlada). Vantagens: • Boa estabilidade físico-química. • Simplicidade e economia na preparação (larga escala). • Precisão de dosagem. • Fácil administração. • Fácil manuseio. Por estes e outros motivos os comprimidos representam mais de 50% de toda produção industrial, sendo a mais popular forma farmacêutica de dosagem. 3.3.4.1 Processos de produção A produção de comprimidos, do ponto de vista econômico, só se aplica à escala industrial. As máquinas de compressão podem ser rotativas, contendo um número variável de punções e matrizes, ou do tipo excêntrica ou alternativa, as quais tornaram-se obsoletas por apresentarem baixo rendimento.
  40. 40. 87 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores Basicamente, três processos distintos são empregados na preparação do material a ser comprimido: Granulação úmida. Granulação seca. Compressão direta. Independentemente do processo, este sistema particulado deve apresentar reologia adequada, baixa aderência e abrasividade ao ferramental e, após comprimido, fácil ejeção. I) Granulação por via úmida Processo ainda bastante utilizado na indústria farmacêutica. Baseia-se na obtenção de granulado a partir da adição de um agente aglutinante (3.3.2.2). Vantagens do processo Produção de comprimidos com dureza e friabilidade, em geral, mais adequadas; Permite a compressão de fármacos com elevadas concentrações na formulação. Limitações Instabilidade de alguns fármacos (ex.: hidrolizáveis, termolábeis); Tempo requerido para o processo de granulação. II) Granulação via seca Processo utilizado como alternativa à granulação por via úmida. Baseia-se na produção de granulado por intermédio da compactação dos pós (3.3.2.2). Vantagens Não emprega aglutinante úmido, podendo ser utilizado a fármacos hidrolizáveis. Não é necessária a secagem, podendo ser empregada em fármacos termolábeis. Demanda menor tempo de processo. Desvantagens O aspecto dos comprimidos é esteticamente inferior. Comprimidos com friabilidade alta e dureza baixa (baixa resistência mecânica). Necessidade de equipamento específico para compactação (compactador de rolo).
  41. 41. 88 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores III) Compressão direta Processo mais moderno, tendência na indústria farmacêutica. Baseia-se na utilização de adjuvantes que permitem compressão direta de uma simples mistura de pós (eliminação da etapa de granulação). Vantagens Não emprega aglutinantes úmidos. Não é necessária a secagem (ideal para compostos termolábeis). Menor número de etapas do processo (menor tempo de processo). Obtenção de comprimidos com bom aspecto (depende da composição). Bons resultados de dissolução do fármaco. Não requer equipamentos específicos. Desvantagens O custo dos excipientes ainda é mais elevado. Adjuvantes para compressão direta: celulose microcristalina PH 102 e 200 e fosfatos dibásicos de cálcio* (Emcompress® e Calstar®). * Obs : incompatíveis com tetraciclina e indometacina. Etapas do processo: • Tamização; • Mistura; • Adição de lubrificantes; • Compressão. 3.3.4.2 Parâmetros físicos No controle de processo: aspectos reológicos, granulométricos* e físico-químicos (cargas superficiais, densidade etc.) da partícula (pó ou granulado). No controle de produto: dureza, friabilidade, peso médio, desintegração e dissolução do comprimido. Quanto à granulometria, via de regra comprimidos menores devem ser obtidos de partículas menores. Por exemplo, comprimidos menores que 5 mm devem utilizar partículas (tamis no 20); comprimidos de 5 a 7 mm (tamis no 16); comprimidos de 8 a 10 (tamis no 14) e finalmente comprimidos maiores de 11 mm (tamis no 12). Vide Quadro 7.
  42. 42. 89 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores 3.3.4.3 Principais adjuvantes em comprimidos Os ingredientes terapeuticamente inertes podem exercer influência marcante sobre a estabilidade do produto e a biodisponibilidade do fármaco em formas sólidas. Os principais coadjuvantes empregados na formulação de comprimidos e outras formas sólidas, inclusive cápsulas, são: I) Diluentes: substâncias farmacologicamente inertes, que são adicionadas ao princípio ativo para conferir peso e volume adequado, especialmente quando a quantidade é muito pequena, inviabilizando manuseio (ex.: lactose, amido, celulose microcristalina, manitol). II) Absorventes: são substâncias que se adiciona com a finalidade de absorver a água de extratos, fixar certos princípios ativos voláteis e, principalmente, impedir a umidade na formulação (comprimidos e cápsulas) - o que comprometeria a estabilidade do princípio ativo ou poderia causar fragilização de comprimidos (ex.: aerosil®: silicato que absorve 200% de água continuando no estado seco; carbonato de cálcio). São também utilizados quando a formulação é composta por substâncias higroscópicas e misturas eutéticas. III) Aglutinantes: a maioria das substâncias não se pode aglomerar solidamente, qualquer que seja a pressão exercida sobre elas. Assim, os aglutinantes agem como um adesivo, conglomerando as pequenas partículas de pó em outras maiores, irregulares e providas de reentrâncias (compressão). Podem ser empregados sob a forma de pó, em solução, ou dispersos em solução aquosa ou alcoólica. Ex.: açúcares na forma de pós ou xaropes, pasta de amido (10 a 30%), gomas arábica e adraganta (10 a 20%), gelatina (4%), derivados de celulose, entre outros. Hoje existem misturas comerciais de celulose microcristalina, fosfato tricálcico e estearato de magnésio (Avicel® e Encompress®) que visam substituir aglutinantes e lubrificantes. Podem exercer influência marcante na desintegração do comprimido, opondo-se a esta. IV) Desagregantes: são substâncias que aceleram a dissolução ou a desagregação dos comprimidos na água ou nos líquidos do organismo. Normalmente são
  43. 43. 90 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores compostos que possuem grande poder de absorção de água, inchando-se em contato com esta, ocasionando a desintegração do comprimido. São exemplos de desagregantes: amido, alginatos, gelatina, derivados de celulose, silicatos (bentonita, Veegum®, Explotabe®), amido glicolato de sódio (Explosol®), croscarmelose sódica (Explocel®) etc. V) Lubrificantes: são substâncias que permitem um melhor escoamento do pó ou granulado que será comprimido. Normalmente são adicionados sobre o granulado, após a secagem. As suas principais ações são: Diminuir a tendência do produto para aderir às punções e matrizes; Reduzir a fricção entre as partículas; Promover uma fácil ejeção dos comprimidos; Promover, quando em excesso, a impermeabilização dos comprimidos. Pela natureza apolar se opõe a desintegração. Quanto ao mecanismo de ação podem ser classificados em: • Deslizantes : talco e carbowaxes (PEG). • Anti-aderentes : estearato de magnésio e parafinas. Outros lubrificantes incluem ácido esteárico, silicones e óleos vegetais. VI) Molhantes: são substâncias tensoativas utilizadas para promover a dissolução dos fármacos no trato gastrintestinal (TGI) após a desintegração. Especialmente de formulações contendo excesso de lubrificantes ou fármacos hidrófobos, substâncias tensoativas, chamadas molhantes, as quais favorecem a penetração da água e dissolução. Ex: lauril sulfato de sódio, Spans® e Tweens®. Fármacos como: fluconazol, finasterida, azitromicina, cisaprida, paroxetina, atenolol, lanzoprazol, piroxicam, clorpropamida, nimesulida, mebendazol e extrato seco de ginseng exigem molhantes na formulação para melhor absorção. VII) Corretivos organolépticos e estabilizantes Corretivos Corantes: aspecto estético ou para auxiliar na visualização da eficiência da mistura. Ex.: eritrosina e amarelo de tartrazina.
  44. 44. 91 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores Edulcorantes: possuem sabor doce e são empregados para corrigir o gosto de uma preparação, sendo muito empregados em granulados. Ex. sacarina, ciclamatos e aspartame. Flavorizantes: complementam em geral a ação dos edulcorantes como corretivo organoléptico. Ex.; essências de cereja, limão, hortelã e canela. Estabilizantes Antioxidantes e conservantes são também comumente empregados para aumentar a estabilidade da formulação nos casos em que há risco de oxidação ou contaminação microbiana. 3.3.5 Comprimidos revestidos As formas sólidas revestidas podem ser de dois tipos: Drágeas - revestimento com açúcar Comprimidos revestidos - revestimento por película (polímeros). Vantagens • Estabilidade – proteção física e química (luz, umidade, incompatibilidades, O2). • Marketing - estética (apelo visual). • Biodisponibilidade – controle da liberação do fármaco. • Organoléptica - mascarar odor / sabor desagradável. 3.3.5.1 Fatores relevantes ao revestimento I) Propriedades dos comprimidos Uma vez que na maioria dos métodos de revestimento os comprimidos são submetidos à rolagem, onde ocorre grande atrito entre comprimidos e/ou paredes do equipamento, as seguintes propriedades são essenciais: • Resistência mecânica (dureza e friabilidade adequada). • Formato esférico. II) Tipo de revestimento As soluções de revestimento são em geral compostas por: polímeros formadores de película, solventes (em geral orgânicos), plastificantes e aditivos ou no
  45. 45. 92 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores caso de drágeas de açúcar. Quanto a espessura dos revestimentos tem-se que quando: De açúcar várias camadas, solução aquosa). Polimérico (menor número de camadas). III) Tipo de processo Depende da metodologia e equipamentos utilizados no processo. Pode ser: Drageamento - aplicado às drágeas. Revestimento pelicular – aplicação de película por aspersão (pode ser manual). Revestimento por compressão – aplicação de capas a um núcleo por compressão. (O núcleo é automaticamente centrado na matriz de uma máquina rotativa, que já recebeu o excipiente de revestimento. Após o enchimento, há a etapa de compressão). Revestimento por leito fluidizado – sistema moderno de aspersão. Revestimento eletrostático – aplicado a substâncias condutoras (via aplicação de carga eletrostática forte, reveste-se substrato). Revestimento por imersão – aplicação de película por imersão (pode ser manual). Revestimento pelicular sob vácuo – substitui-se oxigênio por azoto. 3.3.5.2 Drageamento Baseia-se na aplicação de sucessivas camadas de açúcar, na forma de xarope, à superfície dos comprimidos. Requer comprimidos lenticulares e de boa resistência mecânica. Caracteriza-se por ser um processo tecnologicamente ultrapassado, que apresenta as seguintes desvantagens: • È bastante demorado; • Dependente do operador (experiência); • Difícil validação; • Baixo grau de uniformidade (peso e tamanho); • Variação intra-lote e inter-lote; • Maior tempo de dissolução; • Não permite gravações;
  46. 46. 93 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores • A película formada é mais frágil. Em contrapartida, o aspecto estético e a boa deglutição são fatores compensadores. O drageamento envolve várias etapas: I) Isolamento Tem a função de proteger o núcleo da umidade proveniente das etapas seguintes do processo: Após a obtenção dos núcleos estes são levados à estufa para retirar a umidade residual. A seguir, são colocados na bacia e deixados sob rolamento, para aparar possíveis arestas. O isolamento é obtido aplicando-se camadas de material impermeável, como por exemplo, goma laca, PVP, acetato de polivinila, etc. O material geralmente é uma solução de solvente orgânico, aplicada aos poucos. Após um período de rolamento dos núcleos, faz-se novas aplicações, quantas forem necessárias. II) Sub-Revestimento O objetivo, nesta fase, é dar corpo ao revestimento, tornando possível o “arredondamento” do comprimido. Utiliza-se nesta fase um xarope simples que é adicionado sempre aos poucos, alternadamente a um pó fino, misturado a um lubrificante, que normalmente é o talco. O xarope simples pode conter cerca de 5% de goma arábica, a fim de se obter um revestimento mais resistente. O pó mais comumente empregado é o carbonato de cálcio, com cerca de 10 a 15% de talco, para facilitar a sua distribuição uniforme pelo lote. Todo o processo é realizado com a turbina em movimento e com a insuflação de ar quente. III) Alisamento Tem a função de eliminar superfícies rugosas e irregulares.
  47. 47. 94 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores Utiliza-se nesta fase sucessivas aplicações de xarope simples, seguidas cada uma de um espaço de tempo em que a turbina se mantém em funcionamento e é feita a insuflação de ar quente. O xarope simples deve conter menor quantidade de goma arábica (~2,5%), a fim de permitir melhor desgaste e eficiência no alisamento. Nesta fase, são aplicadas em torno de oito camadas de xarope. IV) Coloração Tem finalidade apenas estética, sendo, portanto, opcional. Para tanto basta adicionar nas últimas camadas da fase de alisamento o corante desejado à solução de xarope simples. V) Polimento Visa dar às drágeas um brilho peculiar e revesti-las com uma película fina impermeável, que protegerá as camadas de açúcar da umidade do ar. Parafina e ceras sintéticas ou naturais (ex.: cera de carnaúba) são os materiais utilizados neste processo, que pode ser : A cera ou parafina é dissolvida em solvente orgânico e misturada às drágeas na bacia de drageamento. Posteriormente são levadas à turbina de polimento e deixadas rolar, adquirindo assim o brilho final. A cera ou parafina é jogada em uma turbina de drageamento, recobrindo o seu interior. As drágeas são colocadas nesta turbina e deixadas rolar, sendo então recobertas por uma película. Recebem, ao mesmo tempo, o polimento. 3.3.5.3 Revestimento pelicular Baseia-se na aplicação de uma fina camada de solução especialmente formulada sobre a superfície dos comprimidos. • Processo tecnologicamente moderno; • Mais rápido; • Pode ser validado; • Não produz grandes alterações à superfície dos comprimidos; • Peso e tamanho dos comprimidos mais uniformes.
  48. 48. 95 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores Características Pode ser preparado em solvente aquoso (equipamento e polímeros especiais) ou solvente orgânico (custo, toxicidade e risco de explosão). A volatilidade do solvente orgânico permite melhor secagem e rápida aderência. I) Equipamentos utilizados em processos de revestimento Os processos empregados podem utilizar: - Drageadeiras: convencionais ou perfuradas (Acelacota) - Leitos fluidizados II) Materiais de revestimento Pré-requisitos: • Barato; • Biodisponível;. • Solúvel; • Produzir produtos com bom aspecto; • Estável e compatível; • Inócuo (atóxico); • Inodoro, incolor e insípido; • Mecanicamente resistente (gastro-resistente quando necessário); • Capacidade de impressão em equipamentos de alta velocidade. Sistemas solventes: - Etanol / Água. - Acetona / Água. - Cloreto de Metileno / Etanol. - Cloreto de Metileno / Acetona. - Etanol / Isopropanol. Plastificantes: melhoram as características das películas, evitando trincas, quebras e reduzindo a temperatura de transição vítrea. Podem ser: - Hidrossolúveis: PEGs e glicerina. - Insolúveis em água: tributil citrato, óleo de rícino e acetiltrietilcitrato. Corantes: são os de uso alimentício. Exemplo: amarelo de tartrazina.
  49. 49. 96 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores Opacificantes: são utilizados para proporcionar revestimento branco, mascarar a cor do comprimido e reduzir a quantidade necessária de corante. São mais baratos que os corantes. Exemplo: dióxido de titânio. Outros componentes: aromatizantes, edulcorantes, antioxidantes, conservantes, tensoativos, entre outros. -------------- FIM DO MÓDULO III --------------

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