Excipientes 29.08

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Excipientes 29.08

  1. 1. O QUE SÃO EXCIPIENTES ? <ul><li>Constituintes da formulação diferente do princípio ativo </li></ul><ul><li>INERTE  INATIVO </li></ul><ul><li>Inativo - desprovido de atividade farmacológica intrinseca </li></ul><ul><li>Jamais - inerte </li></ul>
  2. 2. Excipientes Farmacêuticos <ul><li>Funcões básicas </li></ul><ul><li>Otimizar a estabilidade </li></ul><ul><li>Modular ou incrementar a biodisponibilidade </li></ul><ul><li>Otimizar o processo de manufatura </li></ul>
  3. 3. Otimizar a estabilidade <ul><li>Anti-oxidantes - metabissulfito de sódio, BHT </li></ul><ul><li>Agentes quelantes - EDTA </li></ul><ul><li>Conservantes - ác. Benzóico, nipagin, nipazol, cloreto de benzalcônio </li></ul><ul><li>Tampões – fosfato, citrato. </li></ul><ul><li>Modificadores do pH trietilamina (ajuste de pH 6 -10 e viscosidade em formulações com Carbopol) </li></ul><ul><li>Revestimentos – HPMC, Acetoftalato de celulose, Etilcelulose </li></ul>
  4. 4. Modular ou incrementar a biodisponibilidade <ul><li>Desintegrantes </li></ul><ul><li>Matrizes de liberação modificada </li></ul><ul><li>Molhantes (lauril sulfato de sódio) </li></ul><ul><li>Bio-adesivos (CMC, carbopol) </li></ul><ul><li>Revestimentos (HPMC, Acetoftalato de celulose, Etilcelulose </li></ul>
  5. 5. Otimizar o processo de manufatura <ul><li>Diluentes </li></ul><ul><li>Aglutinantes </li></ul><ul><li>Emulsificantes (tensoativos) </li></ul><ul><li>Agentes suspensores (argilas, bentonita, aerosil, goma arábica, carbopol. </li></ul><ul><li>Lubrificantes </li></ul><ul><li>Promotores de fluxo </li></ul><ul><li>Propelentes (propano, butano) </li></ul>
  6. 6. Interesse por estas substâncias? <ul><li>Globalização da economia </li></ul><ul><li>Demanda global </li></ul><ul><li>Necessidade de se modular a biodisponibilidade </li></ul><ul><li>Maior produtividade do processo fabril </li></ul><ul><li>Custo de novos fármacos – mais barato se desenvolver novos sistemas terapêuticos </li></ul>
  7. 7. Objetivos a serem alcançados <ul><li>Via oral </li></ul><ul><li>Via transdérmica </li></ul><ul><li>Inalatórios </li></ul><ul><li>Via intra-ocular </li></ul><ul><li>Via intranasal </li></ul><ul><li>Parenterais </li></ul><ul><li>Biodisp./prop. organolépticas </li></ul><ul><li>Ef. Colaterais </li></ul><ul><li>Precisão e acurácia de dosagem </li></ul><ul><li>Desagregação e dissolução </li></ul><ul><li>Liberação prolongada </li></ul><ul><li>Absorção </li></ul>
  8. 8. Funcionalidade de excipientes <ul><li>Avaliação quantitativa das características do material que influenciarão nas propriedades finais da formulação. </li></ul><ul><li>USP, EP, JP, ICH </li></ul>
  9. 9. Tipos de excipientes mais utilizados - comprimidos <ul><li>Diluentes </li></ul><ul><li>Molhantes </li></ul><ul><li>Corantes </li></ul><ul><li>Adsorventes </li></ul><ul><li>Aglutinantes </li></ul><ul><li>Desintegrantes </li></ul><ul><li>Tampões </li></ul><ul><li>Edulcorantes </li></ul><ul><li>Lubrificantes </li></ul><ul><li>moduladores da dissolução </li></ul><ul><li>Promotores de fluxo </li></ul>
  10. 10. Diluentes <ul><li>Solúveis </li></ul><ul><li>lactose, sacarose (oxidação – reação de maillard), manitol e derivados - lactitol, o isomalt </li></ul><ul><li>Insolúveis </li></ul><ul><li>Amido, a celulose microcristalina (avicel) e o fosfato de cálcio </li></ul><ul><li>Dosagem insuficiente + melhorar propriedades (compressão direta) </li></ul><ul><li>4.5 a 12.5mm (120 – 700mg) </li></ul>
  11. 11. Adsorventes <ul><li>Fixar produtos voláteis e absorver água </li></ul><ul><li>Protegem fármacos higroscópicos ou hidrolisáveis </li></ul><ul><li>dióxido de silício coloidal, aerosil e levilite (absorvem 200 vezes) </li></ul><ul><li>derivado de silica - muito tênue e de tamanho extremamente reduzido - elevada área superficial. </li></ul>
  12. 12. Aglutinantes <ul><li>agregar substâncias não compressíveis </li></ul><ul><li>utilizados em pó ou em solução </li></ul><ul><li>açúcares como a sacarose, a glicose, a lactose, ou ainda, PVP, a pasta de amido e alguns polissacarídeos como a Acácia e a Goma Arábica. </li></ul><ul><li>Soluções entre 10 a 25% </li></ul>
  13. 13. Desintegrantes <ul><li>aceleram a desagregação do comprimido em água </li></ul><ul><li>Fazem parte da fase externa do granulado </li></ul><ul><li>inchar em contato com a água, ou dissolver-se nesta </li></ul><ul><li>Amido (5%), lactose, croscarmelose sódica (AcDiSol – 2 a 5%), Explosol (Carboxi metil amido – 1 a 8%), Explotab (Sódio amido glicolato), derivados de PVP (crospovidona) </li></ul><ul><li>derivados de açúcares - o manitol, isomalt, lactitol, sorbitol - liberação ultra-rápida </li></ul>
  14. 14. Lubrificantes <ul><li>uniformidade no enchimento da matriz, conservam o maquinário/brilho ao cps </li></ul><ul><li>Redução da adesão da mistura de pós às superfícies metálicas do equipamento </li></ul><ul><li>estearatos mg e cálcio, PEG 4000 e 6000, o talco e o Aerosil (promotores de fluxo) </li></ul><ul><li>Aerosil x Tixosil </li></ul><ul><li>fase externa nas concentrações máximas de 1,5% </li></ul><ul><li>0,5-1,0% no caso do Aerosil ou talco </li></ul>
  15. 15. Molhantes <ul><li>Minimizam a repulsão do granulado com a água </li></ul><ul><li>torna o comprimido mais friável e de dissolução inadequada </li></ul><ul><li>Empregam-se para tal, tensoativos como o lauril sulfato, o docusato de sódio e o tween 80 entre 0,1 a 1,0%. </li></ul><ul><li>Adição tanto na fase externa/ interna </li></ul>
  16. 16. Tampões <ul><li>estabilizam o pH o princípios ativos sensíveis </li></ul><ul><li>ácido acetil salicílico </li></ul><ul><li>Auxiliam no controle da difusão do fármaco em revestimentos de liberação prolongada. </li></ul><ul><li>Carbonato de magnésio, os fosfatos alcalinos e carbonatos de cálcio e sódio. </li></ul>
  17. 17. Edulcorantes <ul><li>corrigem o sabor do comprimido </li></ul><ul><li>Utilizados em comprimidos sub-linguais e bucais </li></ul><ul><li>os açúcares, seus derivados </li></ul><ul><li>a sacarina sódica e o aspartame </li></ul>
  18. 18. Moduladores da dissolução <ul><li>Substâncias capazes de retardar ou acelerar a dissolução do fármaco </li></ul><ul><li>matrizes hidrofílicas, lipídicas e inorgânicas </li></ul><ul><li>liberação do fármaco por difusão, erosão, dissolução </li></ul><ul><li>retardo na dissolução - revestimento com polímeros insolúveis ou erodíveis. </li></ul><ul><li>Aceleradores da dissolução, ciclodextrinas, o Polietilnoglicol o PVP e derivados de açúcares como o manitol, sorbitol e similares. </li></ul>
  19. 19. Incompatibilidades <ul><li>Tetraciclina + fosfato de cálcio </li></ul><ul><li>Amina + lactose + estearato metálico </li></ul><ul><li>Lactose anidra – (não dá reação de maillard) </li></ul>
  20. 20. Problemas de processamento/ controle de processo <ul><li>Laminação e descabeçamento </li></ul><ul><li>Deformação plástica elevada, ajuste do aglutinante, uso de punções menos concâvas </li></ul><ul><li>Adesão dos cps: punções da máquina (picking) ou nas matrizes (sticking) </li></ul><ul><li>aerosil ou outro promotor de fluxo de sílica coloidal, conc. de lubrificante, diluição de ativos ou excipientes de baixo ponto de fusão. Com outras de fusão mais elevado </li></ul><ul><li>Uso de maior volume de um excipiente que absorva água de (lactose) </li></ul><ul><li>Retirada do excesso de umidade (2 a 4%) </li></ul>
  21. 21. Problemas de processamento/ controle de processo <ul><li>Manchas: Corantes adequados </li></ul><ul><li>Variação de peso </li></ul><ul><li>(+ lubrificante ou promotor de fluxo) </li></ul><ul><li>Secagem do granulado com teor elevado de umidade </li></ul><ul><li>Variação de dureza </li></ul>
  22. 22. Compressão direta X Granulação via úmida <ul><li>Pesagem dos ativos e tamisação </li></ul><ul><li>Mistura com a fase externa </li></ul><ul><li>Compressão </li></ul><ul><li>Pesagem dos ativos e tamisação </li></ul><ul><li>Mistura </li></ul><ul><li>Granulação </li></ul><ul><li>Secagem </li></ul><ul><li>Calibração </li></ul><ul><li>Mistura com a fase externa </li></ul><ul><li>compressão </li></ul>
  23. 23. Misturador e granulador
  24. 24. Tipos de celulose e derivados <ul><li>FMC corporation: Avicel </li></ul><ul><li>PH101 – 50micra/ 60-200mesh </li></ul><ul><li>PH102 100micra / 60-200mesh </li></ul><ul><li>PH105 – 20micra/ 400 mesh </li></ul><ul><li>PH200 – 180micra/ 60-100 mesh </li></ul><ul><li>Vivapur </li></ul><ul><li>Microcel </li></ul><ul><li>Cellactose – Cellulose + lactose </li></ul>
  25. 25. Excipientes compressão direta <ul><li>entre 100 a 400micra </li></ul><ul><li>Emcompress e os fosfatos tri, bi e mono cálcicos </li></ul><ul><li>Avicel (FMC) </li></ul><ul><li>Lactose alfa mono hidrato spray dryer (Flowlac ou Lactose SuperTab) </li></ul><ul><li>Lycatab ou amido pré gelatinizado </li></ul><ul><li>Derivados de celulose </li></ul><ul><li>Derivados de açucares - Spray dryer </li></ul>
  26. 26. Excipientes compressão direta <ul><li>Flowlac 100 </li></ul>
  27. 27. Granulação via úmida <ul><li>fármacos termo-resistentes e de elevada biodisponibilidade. </li></ul><ul><li>Estabilizar fármacos de elevada higroscopia </li></ul><ul><li>acima de 400 mg </li></ul><ul><li>solvente ou solução aglutinante </li></ul><ul><li>soluções de aglutinantes para preparar o granulado </li></ul><ul><li>Excelentes prop. físico-mecânicas </li></ul>
  28. 28. GRANULAÇÃO POR VIA SECA <ul><li>Produtos termossensíveis ou facilmente hidrolisáveis </li></ul><ul><li>Vitaminas </li></ul><ul><li>Alguns hormônios </li></ul><ul><li>Efervescentes </li></ul>
  29. 29. Compressão direta X granulação <ul><li>Menos etapas – mais fácil validar </li></ul><ul><li>Dispensa secagem </li></ul><ul><li>Máquinário mais simples </li></ul><ul><li>Excipientes + caros e de substituição complicada </li></ul><ul><li>Menor comprometimento de biodisponibilidade </li></ul><ul><li>Perda de pó e menor velocidade da mesa </li></ul><ul><li>Maior uniformidade do granulado </li></ul><ul><li>Maior coesão no granulado </li></ul><ul><li>Mais complexa validação </li></ul>
  30. 30. Cápsulas gelatinosas duras <ul><li>Cápsulas mais usuais </li></ul><ul><li>0 - 0,67 mL; 00 – 0.82 mL; </li></ul><ul><li>000 – 10% maior </li></ul><ul><li>Segue os mesmos preceitos de racionalização utilizados na formulação de comprimidos </li></ul><ul><li>Medida de tapped density </li></ul>
  31. 31. Escala laboratorial <ul><ul><li>Escala laboratorial </li></ul></ul><ul><ul><li>Uso de 5 a 10 Kg ou L de formulação; </li></ul></ul><ul><ul><li>Usar equipamentos semelhantes ao processo final idealizado; </li></ul></ul><ul><ul><li>Desenvolvimento e validação do método de análise; </li></ul></ul>
  32. 32. Pantoprazol Sódico <ul><li>Baixa estabilidade em pH ácido </li></ul><ul><li>Pantoprazol Sódico 22,6mg </li></ul><ul><li>Carbonato de cálcio 20,0mg </li></ul><ul><li>Avicel pH 102 50,4mg </li></ul><ul><li>Aerosil (0,5%) 1,0mg </li></ul><ul><li>Estearato de Mg (2,0%) 2,0mg </li></ul><ul><li>Acdisol (crosc. Sódica)(3%) 6,0mg </li></ul><ul><li>Lactose granulada 150micra 98,0mg </li></ul><ul><li>Revestimento (Opadry) – sol. 10% em etanol </li></ul>
  33. 33. Digoxina 0,25mg <ul><li>Dif. de tamanho e uniformidade </li></ul><ul><li>Digoxina 500000cps 0,25mg </li></ul><ul><li>Lactose malha 200 50,00mg </li></ul><ul><li>Avicel pH 105 ou 101 50,00mg </li></ul><ul><li>Estearato de magnésio (2%) 2,00mg </li></ul><ul><li>Aerosil (2%) 2,00mg </li></ul><ul><li>Pre-mix digoxina e lactose </li></ul><ul><li>Prog. Geométrica 0,13kg + 0,26Kg </li></ul>
  34. 34. Atenolol 100mg <ul><li>Higroscopia </li></ul><ul><li>Atenolol (50000cps) 5,00kg </li></ul><ul><li>Lactose 50micra 4,00kg </li></ul><ul><li>PVP K30 (5%) 0,50kg </li></ul><ul><li>Estearato de magnésio (1%) 0,10kg </li></ul><ul><li>Aerosil (1%) 0,10kg </li></ul><ul><li>Talco (0,8%) 0,08kg </li></ul><ul><li>Lauril sulfato de sódio (0,4%) 0,04kg </li></ul><ul><li>Acdisol (3,0%) 0,30kg </li></ul>
  35. 35. Albendazol 200mg <ul><li>Baixa dissolução, molhabilidade, e compactação ruim </li></ul><ul><li>Albendazol (100.000cps) 20,00kg </li></ul><ul><li>Lactose malha 200 28,00kg </li></ul><ul><li>Lauril sulfato de sódio (0,2%) 0,10kg </li></ul><ul><li>PVP K25 1,00kg </li></ul><ul><li>Lauril sulfato de sódio (0,2%) 0,10kg </li></ul><ul><li>Estearato de magnésio 0,30kg </li></ul><ul><li>Explosol 4,00kg </li></ul><ul><li>AVicel PH102 5,00kg </li></ul>

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