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Aulas do

  1. 1. Diabetes mellitus tipo 2 (DM2)q Cerca de 90% dos diabéticos são DM2q Principal causa de cegueira, insufuciência renal, amputações, AVE e coronariopatiaq Proporções epidêmicas em várias partes do mundoq Grande impacto econômico sobre os recursos de saúdeq Necessidade urgente de novas estratégias de prevenção e tratamento Zimmet PZ, et al. Diabetologia 1999; 42:60–68. WHO. The World Health Report 1997; 6. CODE-2. EASD Satellite Symposium. Brussels 27/09/99. American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21:296–309.
  2. 2. Desenvolvimento do Diabetes Tipo 2
  3. 3. Distribuição por status metabólico entre pessoas que tornam-se diabéticos tipo 2 Baixa secreçãode insulina; insulina sensível (15.9%) Insulina resistente; baixa secreção de insulina Nenhum (1.5%) (54%)Insulina resistente;boa secreção de insulina (28.7%) 82.7% São Insulino-resistentes Insulino- (n = 195) Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975–980.
  4. 4. A síndrome da resistência à insulina e seus componentes Hiperinsulinemia Obesidade central/abdominal Aterosclerose, Aterosclerose,doença cardiovascular DM2 Resistência Dislipidemia à insulina Hipertensão Hipercoagulação, Hipercoagulação, fibrinólise reduzida Microalbuminúria Inflamação crônica sistêmica
  5. 5. TRATAMENTO DO DM2 Dieta + exercícios 1- MET OU TZD 90% 10% MAGROS 2- METFORMINA +Def. Cél. Beta 1a TZD EXC. DE PESO/ (LADA?) OBESO Peptídeo C Orlistat anticorpos Sibutramina 3- GLINIDAS Outros + 1 OU 2 4- SULFONILUREIAS + 1 OU 2 INSULINA + 1 OU 2 OU 3 Godoy-Matos-2001
  6. 6. Agentes anti-diabetogênicos oraisq Sulfoniluréias – glibenclamida , gliclazida, glimepiridaq Glinidas – repaglinida , nateglinidaq Biguanidas – metforminaq Inibidores da α-glicosidase – acarboseq Tiazolidinodionas– rosiglitazona, pioglitazona
  7. 7. Principal sítio de ação das sulfoniluréias e glinidas Carboidrato Tubo digestivoSulfoniluréias eglinidas estimulam a Enzimasliberação de insulina digestivaspelo pâncreas Pâncreas Glicemia Insulina Tecido adiposo Músculo Fígado
  8. 8. Principal sítio de ação da metformina Carboidrato Tubo digestivo Enzimas digestivas Pâncreas Glicemia Insulina Tecido adiposoMetformina suprime aprodução hepática de Muscleglicose Fígado
  9. 9. Inibidores da α-glicosidaseCarboidrato Tubo digestivo Enzimas digestivas Inibidores da α-glicosidase retardam a digestão e Pâncreas absorção de carboidratos Glicemia no trato GI Insulina Tecido adiposo Músculo Fígado
  10. 10. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)q Maior estudo realizado em DM2 para investigar o controle glicêmico a longo prazo e o risco de complicações cardiovascularesq Objetivava manter níveis de glicemia de jejum < 270 mg/dl através de tratamento convencional (só dieta e exercício) ou < 108 mg/dl através de tratamento intensivo (terapia oral ou insulina)q 5102 pacientes recrutados entre 1977–1991q 23 centros envolvidosq Faixa etária: 25–65 anos (média 53 anos)q O estudo concluído em Set/97, com acompanhamento de 53,000 pacientes- anos UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:837–853.
  11. 11. Estudo do controle glicêmico - resumoControle glicêmico intensivo, manteve uma redução (0.9%) HbA1cdurante 10 anos com diminuição dos riscos em: q 12% para riscos gerais relacionados ao DM2 P = 0.029 q 25% para eventos microvasculares P = 0.0099 q 24% para catarata P = 0.046 q 21% para retinopatia aos 12 anos P = 0.015 q 33% para albuminúria aos 12 anos P = 0.000054 q 16% para infarto do miocárdio P = 0.052 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. The Lancet 1998; 352:837–853.
  12. 12. Progressão do Diabetes tipo 2 - HbA1c (%) 9 Convencional HbA1c (%) 8 Intensiva 7 6.2% limite superior da normalidade 6 0 0 3 6 9 12 15 Tempo a partir da randomização (anos) UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. The Lancet 1998; 352:837–853.
  13. 13. Lições aprendidas com o UKPDSq Um bom controle glicêmico reduz significativamente os riscos de complicações microvascularesq Redução potencial de 35% nas complicações microvasculares para cada redução de 1% na HbA1cq O rígido controle glicêmico reduz os riscos de infarto do miocárdio (P = 0.052), porém de forma menos significativa que outros parâmetrosq A progressão do DM2 está associada à deterioração do controle glicêmico e ao declínio da função das células βq Nenhuma das terapias utilizadas, à época, foi capaz de retardar a progressão da doença UK Prospective Diabetes Study Group. The Lancet 1998; 352:837–853. UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes 1995; 44:1249–1258. Bretzel RG, Voigt K, & Schatz H. Experimental and Clinical Endocrinology and Diabetes 1998; 106:369–372.
  14. 14. A rosiglitazona diminui a resistência à insulina (RI) nos tecidos alvo Carboidrato Tubo digestivo Diminuição dos níveis Enzimas de glicose plasmática digestivas Diminuição da lipólise excessiva e redução Pâncreas dos ácidos graxos livres Glicemia InsulinaDiminuição da Tecido adiposoprodução hepáticaexcessiva deglicose Músculo Fígado Melhora na captação de glicose medida pela insulina
  15. 15. Rosiglitazona: efeito sobre o tecido adiposo Pré-adipócito Pré- Adipócito maduro Glicose Aumento da diferenciação Melhora na captação Rosiglitazona de glicoseTransportadoresGLUT-4GLUT- Glicose Aumento do número de transportadores GLUT-4 GLUT- Glicose
  16. 16. A rosiglitazona aumenta a produção e a translocação mediada pela insulina de GLUT-4 nos adipócitos Captação de glicose Insulina Transportador GLUT-4 GLUT- na membrana plasmáticaAumento datranslocaçãode GLUT-4 para GLUT-a superfíciecelular Rosiglitazona Aumento da síntese de vesículas contendo GLUT-4 GLUT- Young PW, et al. Diabetes 1995; 44:1087–1092.
  17. 17. Rosiglitazona, via ativação do PPARγ, diminui a resistência à insulina em tecidos alvo Baixa lipotoxicidade Restauração da função Rosiglitazona das células β Insulina plasmática reduzida Ácidos Graxos PPAR γ Livres diminuídos no plasma Produção reduzida Euglicemia de glicoseAdipócitos pequenos, insulino- pequenos, insulino-sensíveis TNFαExpressão reduzida de TNFαTaxa de lipólise reduzida Aumento na captação de glicose
  18. 18. A resistência à insulina está relacionada à doença cardiovascular Hiperglicemia Hiperinsulinemia Hipertensão DislipidemiaResistência Diminuição da atividade Risco de à insulina fibrinolítica (↑PAI-1) PAI- DCV Disfunção endotelial Marcadores inflamatórios de aterosclerose Microalbuminúria
  19. 19. Desenvolvimento da ateroscleroseMacrófagos Fatores pró- pró- Formação do Fibrinólise& leucócitos aterogênicos coágulo + +moléculas de moléculas de adesão & adesão & citocinas citocinas Liberação de PAI-1 PAI-
  20. 20. O PAI-1 elevado reduz a fibrinólise• Níveis plasmáticos elevados de PAI-1: • resultam em baixa atividade fibrinolítica associada a um risco aumentado de doença coronariana • estão associados a uma série de transtornos trombóticos incluindo infarto agudo do miocárdio, AVE e trombose de veias profundas • constituem fator de risco independente para o re-infarto em pacientes que tiveram o primeiro infarto com < 45 anos • têm sido relacionados com o risco aumento para angina instável, apesar desta associação parecer ser secundária à resistência à insulina• Tecidos ateromatosos de pacientes com diabetes contêm níveis de PAI-1 maiores do que os de pacientes não-diabéticos Kohler HP & Grant PJ. N Engl J Med 2000; 342:1792–1801. Francis RB Jr, et al. Am Heart J 1988; 115:776–780. Hamsten A, et al. Lancet 1987; 2:3–9. Juhan-VagueI, et al. Circulation 1996; 24:2057–2063.
  21. 21. Aterosclerose: um transtorno inflamatório?A aterosclerose, cada vez mais, tem sido vista como um transtornoinflamatório crônicoO DM2 está associado a: q ativação de fagócitos e monócitos q níveis aumentados de uma série de mediadores inflamatórios incluindo CRP q disfunção endotelial, incluindo níveis aumentados de endotelina e sVCAM McMillan DE. Metabolism 1989; 38:1042–1046. Pickup JC, et al. Diabetologia 1997; 40:1286–1292. Festa A, et al. Circulation 2000; 102:42–47.
  22. 22. A importância da proteína-C reativaq Fator de risco para doenças coronarianasq Prediz futuro infarto miocárdicoq Prediz mau prognóstico em pacientes com angina instávelq Fator de risco para o desenvolvimento de DM2 Kuller L, et al. American Journal of Epidemiology 1996; 144: 537-547. Ridker PM, et al. New England Journal of Medicine 1997; 336: 973-979. Liuzzo G, et al. New England Journal of Medicine 1994; 331: 417-424. Pradhan AD, et al. The Journal of the American Medical Association 2001; 286: 327-334.
  23. 23. Novas perspectivas no DM2 e na síndrome da resistência à insulina (RI)q A resistência à insulina está fortemente relacionada a doenças cardiovascularesq Existe uma crescente preocupação com novos componentes da síndrome da resistência insulinica, como o PAI-1q Boas evidências indicam que a aterosclerose é uma doença inflamatóriaq Os agonistas PPARγ como a rosiglitazona têm potenciais efeitos benéficos sobre os riscos cardiovasculares, processos inflamatórios e outros componentes da síndrome da resistência à insulina
  24. 24. A Rosiglitazona melhora o perfil de risco cardiovascularq Proporciona manutenção do controle glicêmicoq Reduz a razão entre colesterol total: HDL colesterolq Reduz a hipertrigliceridemiaq Notadamente, mantém a redução dos ácidos graxos livresq Reduz a insulina endógenaq Reduz a excreção urinária de albuminaq Diminui a pressão arterial diastólicaq Reduz diretamente a resistência à insulinaq Reduz níveis elevados de marcadores associados à aterosclerose
  25. 25. Frações aproximadas de medicamentos metabolizados pelas enzimas P450 humanasRosiglitazona - via de metabolização: 1A2 2A6 2C8 (principal) e 2C9 (pouco) 4% 2% 2C19 2% 2E 1 2C9/10 2% 10% 2D6 30% 3A4 50% Pioglitazona - via de metabolização: 3A4 (principal) e 2C8 (pouco) Michalets EL. Pharmacotherapy 1998; 18:84–112.
  26. 26. O desenvolvimento de diabetes e disfunção das células βem camundongo db/db é equivalente ao DM2 6 – 8 semanas 4 – 6 meses Obesidade hiperglicemia hiperglicemia (12 – 25 mmol/l) mmol/l) severa TGI hiper- ou hipoinsulinemia hiper- (>25 mmol/l) hiperinsulinemia células β insulínicas reduzidas hipoinsulinemia Resistência insulínica perda de peso Prevenção Intervenção Lister CA, et al. Diabetologia 1998; 41 (Supplement 1):A660.
  27. 27. A rosiglitazona, ao contrário das SU ou da metforminaaumenta as ilhas de insulina em camundongos db/db db/db RSG GLIB MET controle magro Lister CA, et al. 1999. Diabetologia 42 (Supplement 1):A150.

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