TESE DE DOUTORADO 
Catálise Assimétrica Heterogênea. Preparação 
de alfa-N-acilamino ácidos e de alfa-N-acilamino 
amidas ...
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1. Introdução. 
Durante muitos anos o homem tem observado a natureza e aproveitado 
os compostos e produtos que ela ofe...
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áreas de interesse. Os químicos sintéticos têm descoberto uma variedade de 
métodos para complementar os processos biol...
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concentram as atenções do estudo de diferentes reações tanto no setor 
académico como industrial. (BECK 2002, p. 838) 
...
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2. Revisão Bibliográfica. 
2.1. Origem da vida. 
Poderiam as moléculas orgânicas ter evoluido em lugares diferentes do ...
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A vida, do ponto de vista biológico estrutural, está baseada na existência 
de aminoácidos de configuração –L e açúcare...
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NH 
H 
O O 
O 
N 
O NH 
H 
O O 
O 
N 
O 
R (+) talidomida 
Hipnótico 
S (-) talidomida 
Teratogénico 
Figura 2. Estrutu...
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Apesar disto, Pasteur tentou induzir excesso enantiomérico em cristais 
pelo seu crescimento sob aplicação de um campo ...
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síntese preferencial como a degradação de enantiômeros específicos de 
compostos quirais em nuvens moleculares ou em co...
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SPACH 1981, p. 135) Uma forte indução a dobra hélice e efeitos estabilizantes 
foram observados nos α-metil aminoácido...
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foi medida através de métodos de detecção apropriados. O valor resultante é o 
fator de anisotropia magneto-quiral g, ...
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Segundo Barron (BARRON 2000, p. 896), em relação a esta nova 
definição o dicroísmo magneto-quiral possui verdadeira q...
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2.2. Aminoácidos. 
Os aminoácidos são substâncias importantes para várias funções 
biológicas de cada organismo vivo. ...
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farmacêutica como na agricultura. Também, outras áreas como a química 
orgânica e a catálise utilizam os aminoácidos c...
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O 
S N 
S 
N 
CH3 
H C 3 
N NH 
N H 
NH 
O 
CH3 
O OH 
O 
CH3 H3C 
N 
OH 
N 
N H 
NH 
O 
NH2 
O 
O 
O NH 
Val Phe 
Rit...
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Z-HN 
HOOC R 
CHO 
+ 
N 
O 
O 
R 
Z 
N-acilglicina Azalactona 
H2N 
HOOC 
R' 
O 
NHCOZ 
ReaÁ„ o de Erlenmeyer. 
R 
NH ...
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qual é transformado em α-amino ácido via hidrogenação catalítica homogênea 
ou heterogênea (Figura 7). 
N 
O 
O 
R 
Z ...
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processos catalíticos pela indústria reflete os beneficios econômicos e 
ambientais através dela. (ANASTAS, KIRCHHOFF,...
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estimular afinidades, as quais estão inativas a uma determinada temperatura, 
pela sua simples presença e não pela sua...
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ricas em petróleo na Arabia Saudita, a catálise esteve envolvida em aplicações 
tecnológicas fundamentalmente relacion...
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2.3.1. Hidrogenação catalítica assimétrica homogênea. 
Na década dos anos 60 a hidrogenação assimétrica homogênea foi ...
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A inserção de olefinas em ligações metal-hidrogênio é comumente 
encontrada nas reações de hidrogenação e hidroformila...
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O mecanismo descrito para este catalisador é representado pelo ciclo da 
Figura 11. A etapa determinante da reação é o...
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Alguns complexos foram utilizados com êxitos na hidrogenação 
assimétrica de ácidos α-acilamino acrílicos. Inicialment...
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configuração (Z) e (E). A enantiosseletividade mais alta foi observada com 
isômeros (Z) e os produtos formados aprese...
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Rh 
P 
P 
S 
S 
H COOCH3 
Ph NHCOCH3 
Rh 
P 
P 
ETAPAS 
k-1' k1' k-1'' k1'' 
H 
N 
O 
H C 3 
Ph 
CO2CH3 
H 
2' 
H2 H2 ...
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No mecanismo anterior a etapa (I) depende da facilidade com que o substrato 
desloca a molécula do solvente S no compl...
28 
altas pressões de hidrogênio sobre a seletividade da reação. (HALPERN 1985, 
p. 61) 
Recentemente Lagasse e Kagan (LAG...
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de hidrogenação e a elevados valores de ee. (DÖBLER, KREUZFELD, 
MICHALIK 1999, p. 23) 
H COOH 
S 
NH-P 
S COOCH3 
NH-...
30 
CHO 
HO 
CH3O 
AcNH COOH 
AcO 
Ac2O N 
O 
O 
CH3 
CH3O 
O 
OH 
NHAc 
AcO 
CH3O 
AcO COOH 
NHAc 
CH3O 
HO COOH 
NHHO 2 ...
31 
(Webb, Wells, Thomas, Catlow, Hutchings e Whyman) e na Holanda (Sheldon). 
(ROBERTS 2000, p. 61) 
Stewart e Lipkin, no...
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Figura 17. Interações importantes a serem consideradas na hidrogenação 
enantiosseletiva sob metais quiralmente modifi...
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Ø Temperatura: Temperaturas acima de 50oC causam uma diminuição na 
velocidade de reação e do excesso enantiomérico (...
34 
um aumento do tamanho médio das partículas, favorecendo a uma 
maior enantiosseletividade (BAIKER 1997, p. 476). O pré...
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N 
R' 
N 
R'' 
OH 
H 
H 
9 
1 
2 
3 
4 
5 
6 
7 
8 
N 
R' 
HO 
H 
N 
R'' 
9 
1 
2 
3 
4 
5 
6 
7 
8 
8 (R), 9 (S) R’ R...
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Determina a estereoquímica 
do produto. 
Responsável pela interação 
com a molécula de piruvato 
de etila. 
A 
Parte a...
37 
experimentos cristalográficos e cálculos ab initio já feitos anteriormente por 
outros pesquisadores. (MARGITFALVI, TF...
38 
Outros compostos, como os amino álcoois, têm sido desenvolvidos 
como modificadores (PFALTZ, HEINZ 1997, p. 232; BAIKE...
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HO N N 
N 
HO 
ee (%) ee (%) 
68 
(1 bar) 
47 
46 
(75 bar) 
66 
Figura 23. Amino álcoois utilizados como modificadore...
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Aditivos básicos (MARGITFALVI, TÁLAS, HEGEDÛS 1999, p. 645) e 
ácidos também podem ser efetivos. 
Ø O catalizador Pt/...
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tartarato na superficie do niquel, Ni. Osawa et al. (OSAWA, HARADA, 
TAKAYASU 2000, p. 163) assumiram que somente um d...
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O OH 
Ph COOEt 
O 
OH 
Ph COOEt 
OH 
Ph COOEt 
O 
Ph COOEt 
Ph 
N COOEt 
O 
N H 
CH2COOH 
1. Pt/Al2O3-HCD 
ee 70-87% 
...
43 
(modificador) e a adsorção deste e do substrato (α-ceto éster) sob a superfície 
da platina. 
N 
Pt Pt 
HO 
N 
H 
H 
P...
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328), criando um ambiente geométrico favorável para a acomodação do 
piruvato. Assim sendo, a CD adsorvida sobre a sup...
45 
pesquisadores para a enantiodiferenciação, já que os cálculos para sistemas 
mais simples (formaldeído-benzeno) não re...
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N 
N 
H 
H C 3 
H OH 
Si 
OR 
O 
O 
N 
N 
H 
H OH 
CH3 
RO 
O 
O 
H H H H H H 
N 
N 
O 
H 
H C 3 OR 
H OH 
O 
H 
N 
N ...
47 
cálculos parecem predizer o modo de adsorção preferido da ligação C=O, 
ainda não queda claro que interações do tipo r...
48 
cinchona protonado (complexo de Baiker, Figura 26-D); iii) uma rápida 
transferência do próton ao oxigênio (complexo W...
49 
O modelo mecanístico proposto para a enantiodiferenciação na 
hidrogenação enantioseletiva da 4-hidróxi-6-metil-2-piro...
50 
excesso enantiomérico nestas hidrogenações. Tanto para o sistema Pt-cinchona 
como para o Pd-cinchona, ainda não foram...
51 
A reação sobre o metal não modificado conduz ao produto racêmico, 
mas se o sítio ativo é modificado com ácido tartári...
52 
do indutor, do catalisador e das condições da reação resultará numa alta 
diastereosseletividade. 
Os auxiliares quira...
53 
aminólise da azalactona com a L-α-feniletilamina como auxiliar quiral produz a 
deidroamino amida que foi posteriormen...
54 
Harada realizou vários trabalhos relacionados a hidrogenação 
diastereosseletiva de didesidroamino amidas quirais, di-...
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NH 
OH 
O 
HN CH3 
O 
CH3 
N 
HN 
CH3 
O 
O 
HN 
O 
Z-N-acetil-α,β-didesidrofenilalanil- 2S-1-hidroxi-2-butilamida 
H2...
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O 
Cl 
CH3 
O COOMe 
O 
N 
CH3 
i 
tolueno 
i=Èster metÌlico do · cido S-piroglut· mico. 
O COOMe 
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N 
CH3 
H2 
Cata...
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3. Objetivos. 
Devido à importancia prática que os aminoácidos possuem como blocos 
quirais de construção, neste traba...
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4. Parte Experimental. 
4.1. Materiais e Métodos. 
Os solventes e reagentes utilizados foram fornecidos pelas empresas...
59 
IV foram processados através de programas de química (ACD/Specviewer, 
versão 5.04) adquiridos gratuitamente via INTER...
60 
Na caracterização (SABINO 2002, p.39) dos catalisadores preparados 
foram utilizados dois métodos de análise. 
Método ...
61 
adsorção total e adsorção reversível. Portanto o VCO obtido corresponde a 
adsorção irreversível de CO. 
4.2. Preparaç...
Catálise Assimétrica Heterogênea
Catálise Assimétrica Heterogênea
Catálise Assimétrica Heterogênea
Catálise Assimétrica Heterogênea
Catálise Assimétrica Heterogênea
Catálise Assimétrica Heterogênea
Catálise Assimétrica Heterogênea
Catálise Assimétrica Heterogênea
Catálise Assimétrica Heterogênea
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Documento apresentado como defesa para o grau de Doutor em Ciencias em 2003, na área de Química com enfase em Catálise Heterogênea.

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Catálise Assimétrica Heterogênea

  1. 1. TESE DE DOUTORADO Catálise Assimétrica Heterogênea. Preparação de alfa-N-acilamino ácidos e de alfa-N-acilamino amidas Ricardo Hernández Valdés Tutores: Dr. Octavio Augusto Ceva Antunes Dr. Donato Alexandre Gomes Aranda Setembro 2003
  2. 2. 2 1. Introdução. Durante muitos anos o homem tem observado a natureza e aproveitado os compostos e produtos que ela oferece na sua forma natural, ou após transformações químicas. A maioria das moléculas que se encontram na natureza (aminoácidos, carboidratos, hormônios, proteínas e ácidos nucleícos, dentre outros) são óticamente ativos e usualmente existem como arranjos moleculares definidos. Os aminoácidos são os blocos de construção fundamentais na química da vida; através destes são formadas as proteínas que são macromoléculas presentes em todas as células vivas. A seqüência dos aminoácidos numa proteína influencia suas propriedades estruturais e funcionais desta que constitui o núcleo central de toda atividade celular. Somente 20 aminoácidos são preparados biosintéticamente por muitos organismos vivos e são considerados aminoácidos naturais, embora recentemente tenha sido isolado o amino ácido 21, a p-aminofenilalanina, (LIFE SCIENCE NETWORK, 2003) via engenharia genética a partir de uma bactéria. A obtenção de compostos enantiomericamente puros é um propósito urgente devido, fundamentalmente, a sua grande importância no desenvolvimento de novos compostos, e.g. fármacos, agroquímicos e substâncias intermediárias muito uteis em síntese orgânica. Diferentes métodos existem para a preparação de compostos óticamente ativos e dentre eles a hidrogenação catalítica assimétrica ocupa um lugar de destaque. A questão hoje não é somente como preparar estes compostos de forma pura em escala de laboratório mas, também, como prepará-los de forma economicamente viável industrialmente. A tecnología dos processos quirais é um termo que envolve uma grande variedade de técnicas empregadas na produção de compostos puros óticamente. O domínio destas técnicas não só permite sua aplicação na industria farmacéutica, como também em processos bioquímicos e em outras
  3. 3. 3 áreas de interesse. Os químicos sintéticos têm descoberto uma variedade de métodos para complementar os processos biológicos e de síntese de compostos quirais. Existem, básicamente, 3 princípios para introduzir quiralidade na preparação de qualquer molécula (esquema 1). COMPOSTOS QUIRAIS RESOLUÇÃO QUÍMICA FÍSICA ENZIMÁTICA AMPLIFICAÇÃO QUIRAL “POOL” QUIRAL SÍNTESE AMPLIFICAÇÃO QUIRAL AUXILIARES QUIRAIS CATÁLISE QUIRAL ENZIMAS SÍNTESE ASSIMÉTRICA Esquema 1. Métodos para a produção de compostos quirais. RACEMATOS COMPOSTOS PRÓ-QUIRAIS • Nos métodos de resolução quiral, o precursor está como mistura ou racemato (R,S ou D,L) e o enantiômero desejado pode ser separado vía métodos físicos (cristalização, CLAE quiral), métodos químicos (adição de reagente quiral) ou vía enzimática. Em muitos casos, é um processo bastante simples, mas na maioria das vezes mais do que 50% do produto é jogado fora. • Uma grande variedade de materiais de partida se encontram disponíveis no que se denomina “pool” quiral, ou seja o material de partida possui a configuração requerida a qual vai ser mantida ao longo de qualquer transformação ou síntese posterior para produzir o composto quiral desejado. • A técnica mais ambiciosa é a preparação de compostos quirais através de materiais de partida pró-quirais utilizando a síntese assimétrica com catalisadores quirais. Nesta área da química, nos últimos anos, se
  4. 4. 4 concentram as atenções do estudo de diferentes reações tanto no setor académico como industrial. (BECK 2002, p. 838) Este trabalho pretende fazer uma revisão da literatura sobre a preparação de aminoácidos e sobretudo dar ênfase na catálise heterogênea com a utilização de catalisadores metálicos suportados em materiais porosos como alumina e carvão, assim como a utilização de modificadores quirais como os alcalóides da cinchona na indução assimétrica. O trabalho está estruturalmente dividido em seis partes. A primeira parte introdutória reune uma série de informações sobre catálise assimétrica, os processos de hidrogenação catalítica heterogênea, uma revisão recente sobre a hidrogenação do piruvato de etila tomado como substrato padrão do processo de hidrogenação heterogêneo e uma pequena revisão sobre o processo de indução diastereosseletiva. A segunda parte focalizará os objetivos do trabalho. A parte subsequente resume os resultados experimentais e a caracterização dos produtos preparados. A quarta parte refere-se à discussão dos resultados obtidos, que inclui a aplicação prática da catálise assimétrica heterogênea na produção da L-Dopa, amino ácido importante no tratamento do mal de Parkinson. Finalmente, os resultados em forma de conclusões do trabalho. Na parte final, são apresentadas as referências bibliográficas e os espectros correspondentes da caracterização dos produtos no capítulo de anexos.
  5. 5. 5 2. Revisão Bibliográfica. 2.1. Origem da vida. Poderiam as moléculas orgânicas ter evoluido em lugares diferentes do universo, de forma tão elaborada quanto na Terra? Poderiam os blocos de construção orgânica simples para a vida terem vindo para a Terra embutidos em meteoritos de outras esferas do espaço? Como surgiu e multiplicou-se a atividade ótica, diga-se quiralidade, no planeta? Estas questões, e muitas outras, são motivo de pesquisas atuais interessantes. A origem dos seres vivos intriga o homem desde que o fenômeno da vida ganhou, no século XIX, uma ciência inteiramente dedicada a ele, a biologia. O estudo dessa questão baseou-se, por muito tempo, na idéia de que a vida teria surgido a partir de ‘moléculas precursoras’, sejam elas proteínas ou ácidos nucléicos (ADN/ARN). O dilema tem sido abordado através de diferentes linhas de pesquisas hoje em dia. (ANDRADE, SILVA 2003, p. 16) Varias teorias são tratadas atualmente para dar uma explicação aceitável sobre a origem da vida e a maioria delas está relacionada a quiralidade. 2.1.2. Quiralidade. Muitos compostos biologicamente ativos, como fármacos, agroquímicos, aromas e fragrâncias e, também, materiais avançados como os cristais líquidos são indispensáveis em nossa vida diária. A maioria das respostas biológicas e funções físicas geradas por estas moléculas-chaves se origina do reconhecimento molecular e específico. Portanto, a preparação de substâncias óticamente ativas constitui uma tarefa desafiadora para os químicos sintéticos. A síntese de tais compostos vitais se sustenta sobre a base de blocos quirais de construção, os quais devem ser dotados de funcionalidade satisfatória, configuração, e rigidez conformacional ou flexibilidade para produzir a estereosseletividade desejada em determinada molécula.
  6. 6. 6 A vida, do ponto de vista biológico estrutural, está baseada na existência de aminoácidos de configuração –L e açúcares de configuração –D. O reconhecimento molecular está relacionado, fundamentalmente, a capacidade das bio-moléculas biológicas em distinguir dentre dois enantiômeros específicos; isômeros que representam as imagens especulares não superponíveis um do outro. A quiralidade é, portanto, um aspecto fundamental na química biológica e de importância vital na farmacologia (Figura 1). Figura 1. Exemplo de enantiômeros, moléculas de imagem especular. Os enantiômeros são molèculas quirais. O termo quiral vem da palavra grega “cheiros”, que significa mão. Nos sistemas biológicos as enzimas e os sítios receptores têm a capacidade de diferenciar entre dois enantiômeros de um composto através de ligações diferenciadas, e desta forma, produzir respostas biológicas diferentes. Por exemplo, durante muitos anos a talidomida (Figura 2) foi administrada a mulheres grávidas na forma de racemato. Entretanto, o isômero R é um sedativo que alivia mal estar matinaies como naúseas e vômito, o isômero S é um agente teratogênico que produz teratogenia.
  7. 7. 7 NH H O O O N O NH H O O O N O R (+) talidomida Hipnótico S (-) talidomida Teratogénico Figura 2. Estrutura dos enantiômeros da talidomida. A tragédia do fármaco talidomida levou a retirada deste medicamento do mercado e a incrementar as exigências no estudo das propriedades biológicas dos enantiômeros e do racemato. Em 1992 a FDA regulamentou a venda de racematos exigindo que, para se registrar um novo fármaco, seja necessário realizar estudos correspondentes com os enantiômeros puros. (CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH 2003) A origem da quiralidade preocupou pesquisadores como Louis Pasteur que em 1848 separou cristais de um sal do ácido tartárico racêmico e demonstrou que a atividade ótica observada é resultado da assimetria molecular correspondente, ou seja, à presença de duas moléculas de formas cristalinas e com orientação oposta. Ele percebeu que a assimetria molecular, a presença de somente uma das duas formas moleculares (enantiômeros), é geralmente característica dos organismos vivos. (FARLEY, GEISON 1974, p. 161) Em 1846, com a descoberta de Faraday sobre a rotação do plano de polarização de um raio de luz (linearmente polarizado) sob aplicação de um campo magnético paralelo à direção do feixe luminoso, foi mostrado conclusivamente, a relação estreita entre o eletromagnetismo e a luz, e juntamente com a atividade ótica natural, descoberta 3 décadas antes, originou uma seria confusão entre muitos cientistas sobre a diferença entre rotação ótica magnética e rotação ótica natural em fluidos e certos cristais em solução. (BARRON 2000, p. 895)
  8. 8. 8 Apesar disto, Pasteur tentou induzir excesso enantiomérico em cristais pelo seu crescimento sob aplicação de um campo magnético. (MASON 1984, p. 19) Embora seus resultados tenham sido negativos, ele atribuiu a existência de uma força externa assimétrica de origem natural que levasse a tal assimetria molecular e neste sentido considerou a luz circularmente polarizada como uma das forças assimétricas importantes. (CRONIN, PIZZARELLO 1999, p. 293). Isto poderia explicar bem a fonte de homoquiralidade (presença de unidades monoméricas com a mesma configuração numa molécula polimérica) na vida, mas para isso era necessário realizar experimentos que comprovassem tal consideração. 2.1.3. Principais fontes de quiralidade. Existem duas teorias propostas para explicar a origem da quiralidade na vida: biótica e abiótica. Em relação à primeira, a vida foi inicialmente baseada em moléculas não quirais e/ou racematos e o uso de enantiômeros específicos veio através da evolução. A segunda teoria propõe a quiralidade como inerente à evolução química. (BONNER et al. 1981, p. 119) A segunda teoria tem encontrado explicações razoáveis. Dentre elas, a indução de quiralidade pode ter sido originada no espaço cósmico, pela ação da luz circularmente polarizada. Esta poderia ter certo efeito sobre a simetria molecular, descrita por Pasteur, em determinadas moléculas. Ou seja, no início da formação do planeta, a ação específica sobre o acúmulo de matéria orgânica, seja aminoácidos, compostos quirais, pó cósmico, meteoritos e outros materiais vindo do espaço interestelar, provavelmente, propiciou um pequeno excesso enantiomérico (ee) suficiente para amplificação por evolução química futura. (CRONIN, PIZZARELLO 1999, p. 297) Rubinstein et al. propuseram (RUBINSTEIN et al. 1983, p. 118), com base nos experimentos e análise de Louis Pasteur, que a ruptura da simetria pode ser explicada no contexto astrofísico através da luz circularmente polarizada. Esta pode ser emitida por um nêutron estelar que permitiria tanto a
  9. 9. 9 síntese preferencial como a degradação de enantiômeros específicos de compostos quirais em nuvens moleculares ou em corpos planetários primitivos. Esta hipótese permitiu a busca de excessos enantioméricos em aminoácidos presentes em “carbonaceous chondrites” (condritos carbonáceos), uma rara classe de meteoritos enriquecidos de carbono que possuem informações vitais para a evolução de compostos orgânicos em nosso sistema solar, prévios a origem da vida. (CRONIN, COOPER, PIZZARELLO 1995, p. 92) Isto já havia sido comprovado em trabalhos anteriores com meteoritos Murchison (KVENVOLDEN et al. 1970, p. 923) e que deram os mesmos resultados em meteoritos Murray, (LAWLESS et al. 1971, p. 626) um ligeiro ee em alguns aminoácidos como alanina, prolina, ácido glutâmico, leucina e ácido aspártico, favorecendo o isômero –L. Outros estudos realizados com estes meteoritos permitiram observar que também existe um pequeno ee (7-9%) para os pares de enantiômeros dos ácidos 2-amino-2,3-dimetilpentanóico, 2-amino-2-metilbutanóico (Isovalina) e 2- amino-2-metilpentanóico. (CRONIN, PIZZARELLO 1999, p. 294) Estes resultados sustentam, portanto, a segunda teoria. Segundo Cronin et al., a formação dos aminoácidos meteoríticos tem sido vista como um processo em duas etapas, aonde os precursores (aldeídos, cetonas, HCN e amônia) foram formados na nuvem pré-solar e, após incorporação ao gelo, fontes primitivas voláteis enriquecidas destes compostos experimentaram reações de Strecker durante o seu processamento aquoso. (CRONIN, COOPER, PIZZARELLO 1995, p. 94) Embora os α-metil aminoácidos não tenham importância na bioquímica terrestre, são considerados importantes na origem da vida. Eles foram encontrados em abundancia em “carbonaceous chondrite” e através da sua presença pode-se explicar muito bem a amplificação de seu ee. Por exemplo, a polimerização acompanhada pela formação de estruturas secundárias regulares, α-hélices e β-folhas, tem mostrado ser uma forma efetiva para amplificar o modesto e inicial ee. (BONNER et al. 1981, p. 119; BRACK,
  10. 10. 10 SPACH 1981, p. 135) Uma forte indução a dobra hélice e efeitos estabilizantes foram observados nos α-metil aminoácidos. (FORMAGGIO et al. 1995, p. 6) Outra explicação bastante coerente surgiu no ano 1982. Wagnière e Meier predisseram (WAGNIÈRE, MEIER 1982, p. 78) que a luz poderia ser absorvida ligeira e diferentemente através de uma solução de moléculas quirais quando o feixe luminoso viaja em paralelo ou antiparalelo à direção de um campo magnético estático aplicado. Esta pequena diferença na absorção seria completamente independente do estado de polarização da luz e poderia funcionar com luz não polarizada. O fenômeno foi denominado dicroísmo magneto-quiral (figura 3). (BARRON 2000, p. 896) A existência deste efeito é importante para o entendimento das interações fundamentais entre a luz e a matéria e também para a espectroscopia molecular. Figura 3. Dicroísmo magneto-quiral. (B(J)=campo magnético paralelo, B(E)=campo magnético antiparalelo; ε=coeficiente de absorção) Este fenômeno foi realmente observado no ano 1997 por Rikken e Raupach através de medições de intensidade luminosa em complexos de tris(3-trifluoroacetil-±canforato) de európio (III) na forma de racemato. (Eu((±)tfc)3). Estes complexos em solução mostraram um considerável dicroísmo magnético circular e, portanto, foram considerados como fortes candidatos a apresentar um significante efeito magneto-quiral. (RIKKEN e RAUPACH 1997, p. 493) O experimento propriamente dito foi realizado fazendo medições da diferença na intensidade de luminescência nas direções paralela e antiparalela ao campo magnético aplicado B. A sensibilidade foi incrementada por alternância do campo magnético e a diferença de intensidade
  11. 11. 11 foi medida através de métodos de detecção apropriados. O valor resultante é o fator de anisotropia magneto-quiral g, definido pela fórmula: ( Ι Ι ) Ι Ι − Β ˆ ˆ ˆ ˆ Β↑↑Κ Β↑↓Κ + Β↑↑Κ Β↑↓Κ ∂ ∂Β = ˆ ˆ ˆ ˆ g aonde I é a intensidade luminosa, B(J)=campo magnético paralelo, B(E)=campo magnético antiparalelo e k=vetor de onda da luz. O valor de g será então de sinal oposto para cada enantiômero. Com estes resultados Rikken e Raupach assumiram, por relações entre os coeficientes de Einstein nos processos radioativos, que se existe anisotropia magneto-quiral na emissão, automaticamente existe na absorção. Estudos posteriores foram realizados por eles utilizando o racemato de complexos de Cr(III), onde o efeito magneto-quiral foi empregado na produção favorável de um dos enantiômeros numa reação fotoquímica. O complexo de trisoxalato de Cr(III) é instável em solução e, de forma espontânea, se dissocia e re-associa. Portanto, no equilíbrio existem concentrações iguais de cada enantiômero, –R ou –S, respectivamente. O processo dissociativo é acelerado pela absorção da luz não polarizada. Desta forma, a aplicação de um campo magnético paralelo ao feixe luminoso induziu um aumento na concentração de um enantiômero evidenciado pela manutenção do pequeno ee, entretanto quando foi alternada a direção do campo magnético se obteve uma concentração igual ao enantiômero oposto. (RIKKEN, RAUPACH 2000, p. 933) Este estudo, em particular, confirmou a necessidade de uma nova definição de quiralidade, diferente aquela postulada por Lord Kelvin (BARRON 2000, p. 896) e baseada unicamente na reflexão especular, para incluir a inversão no tempo. Assim, esta definição prediz uma base rigorosa das características fundamentais que um campo físico externo deve possuir para induzir enantioseleção absoluta em qualquer circunstância.
  12. 12. 12 Segundo Barron (BARRON 2000, p. 896), em relação a esta nova definição o dicroísmo magneto-quiral possui verdadeira quiralidade e, junto com a luz circularmente polarizada e as interações eletrônicas fracas, é capaz de induzir absoluta enantioseleção. Estas são atualmente as explicações mais favoráveis para a homoquiralidade da vida. Embora, estas bases teóricas e experimentais estejam bastante sólidas ainda existem dúvidas relacionadas ao surgimento e evolução de moléculas complexas nos inícios da formação do planeta. A origem de moléculas poliméricas como o ADN, constituído por unidades monoméricas quirais, pode encontrar explicação através destas teorias. Em particular, desde que foi comprovada a existência de alguns aminoácidos apresentando um ligeiro ee (– L), a formação das unidades monoméricas encontra uma explicação lógica através da teoria abiótica. Por outro lado, apesar de Cronin et al. terem determinado a presença de aminoácidos em alguns meteoritos (encontrados na Australia) para elaborar ou explicar a possível preferência de um enantiômero, recentes estudos realizados em outro meteorito, caido no Lago Tagish no Canadá e do mesmo tipo “carbonaceous chondrite”, revelaram a ausência desses aminoácidos. (MULLEN 2001) Realmente, poucos meteoritos têm sido estudados em detalhe e, portanto, pouca informação tem sido coletada até hoje para concluir sobre a origem verdadeira da quiralidade na vida. Enquanto isso se debate no marco da teoria da evolução e a origem da vida nós pretendemos enfocar nosso trabalho na preparação de aminoácidos não naturais.
  13. 13. 13 2.2. Aminoácidos. Os aminoácidos são substâncias importantes para várias funções biológicas de cada organismo vivo. Eles estão presentes nas cadeias peptídicas que formam as proteínas. Dos 20 aminoácidos naturais que existem e formam parte de aproximadamente 50,000-100,000 proteínas no corpo humano, 9 deles são considerados essenciais (importantes em diferentes funções biológicas), são eles: fenilalanina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, treonina, triptofano e valina. (GREENSTEIN, WINITZ 1961, p. 299) Estes podem ser encontrados em fontes alimenticias como aves domésticas, ovos, leite, queijo, carne, iogurt, soja e peixe. Estes alimentos são considerados proteínas completas. Os restantes aminoácidos incluem o ácido aspártico, ácido glutâmico, alanina, arginina, asparagina, cisteína, glicina, glutamina, prolina, serina e tirosina (Anexo 1). Muitos destes aminoácidos tem sido isolados como componentes das proteínas desde há muito tempo. A leucina foi isolada do trigo fermentado e da caseína por Proust no ano 1819. A tirosina foi isolada por Liebig em 1846 a partir de um hidrolizado alcalino de chifre de vaca. Mas, a asparagina foi o primeiro composto natural desta classe reconhecido como amino ácido 80 anos após o seu isolamento. Este amino ácido foi isolado por cristalização do Asparagus por Vaquelin e Robiquet no ano 1806. (WIELAND 1995, p. 2) Os primeiros estudos sintéticos com aminoácidos começaram no ano 1882 quando Theodor Curtius utilizou a glicina, na forma de glicinato de prata, e a fez reagir com cloreto de benzoila para produzir ácido hipúrico (N-benzoil glicina) e outros produtos que ele caracterizou como benzoilglicilglicina e benzoilhexaglicina. Curtius também inventou o procedimento de esterificação de aminoácidos em etanol e ácido clorídrico e observou a fácil formação da dicetopiperazina e ésteres poliméricos da glicina. (WIELAND 1995, p. 3) Consequentemente, os compostos naturais que possuem na estrutura unidades destes aminoácidos encontram grande utilidade tanto na indústria
  14. 14. 14 farmacêutica como na agricultura. Também, outras áreas como a química orgânica e a catálise utilizam os aminoácidos como fonte de matéria prima quiral na síntese assimétrica. Atualmente a síntese orgânica está relacionada à preparação e isolamento de diferentes derivados de aminoácidos, considerando que muitos deles possuem notáveis propriedades conformacionais e farmacológicas tanto como amino ácido livre ou como unidade monomérica de peptídios bioativos. A luta para controlar as enfermidades infecciosas é uma das guerras mais antigas que registra a história da humanidade. Milhões de pessoas têm sucumbido face a agentes microscópicos que se reproduzem e evoluem a uma velocidade impressionante. Antes de começar o século XX, a metade das mortes se deviam a epidemias de tuberculose, meningite, pneumonia, peste bubônica e malária. Não obstante, o vertiginoso desenvolvimento científico do presente século tem permitido frear um número importante destas pragas. A AIDS, que tem o HIV como agente etiológico, foi identificada há pouco mais de vinte anos mas a escala da epidemia continua aumentando em relação à década passada. Dentre os compostos ou fármacos que possuem resíduos de aminoácidos em sua estrutura encontramos os inibidores de protease do HIV-1. Os inibidores de protease desenvolvidos até hoje na terapia anti-AIDS possuem diferentes resíduos de aminoácidos, que podem ser adequados ou não à interação com a enzima nas posições ou sítios catalíticos. Os inibidores já comercializados, (anexo 2) como o Saquinavir (Ro 31-8959, Invirase®), Ritonavir (ABT-538, Norvir®), Amprenavir (VX-478, Agenerase®) e o Lopinavir (ABT-378, Kalera®) possuem todos um resíduo de fenilalanina (Phe). Embora todos eles, incluindo o Indinavir (MK-639, Crixivan®) e o Nelfinavir (Ag-1343, Viracept®), apresentem unidades de hidroxietileno, onde a configuração das hidroxilas é fundamental para atividade inibitória, a presença de resíduos de aminoácidos é importante na interação com a enzima, figura 4. (PEÇANHA, ANTUNES, TANURI 2002, p. 1113)
  15. 15. 15 O S N S N CH3 H C 3 N NH N H NH O CH3 O OH O CH3 H3C N OH N N H NH O NH2 O O O NH Val Phe Ritonavir Asn Phe Saquinavir Figura 4. Estruturas dos inibidores de protease e resíduos de aminoácidos presentes. Muitos métodos de preparação de aminoácidos estão estreitamente relacionados à síntese de peptídeos. A obtenção destas moléculas passa necessariamente pela preparação dos aminoácidos que constituem as unidades monoméricas. Varios nomes de destacados pesquisadores, além de Curtius, se relacionam à síntese de peptídeos e, portanto, à preparação de aminoácidos. Desta forma podemos encontrar os métodos realizados por Emil Fischer e Max Bergman. Ambos cientistas estudaram o processo de derivatização de aminoácidos. Fischer descreveu a hidrólise ácida da 2,5-dicetopiperazina para obter o correspondente dipeptídeo (GREENSTEIN, WINITZ 1961, p. 287) enquanto Bergmann relatou em 1926 um novo principio de síntese de peptídeos que envolve a abertura do anel da azalactona por um amino ácido na presença de uma base. (WIELAND 1995, p. 10) A azalactona pode ser preparada facilmente pela reação de Erlenmeyer (ERLENMEYER, FRÜSTUCK 1894, p. 41) a partir da N-acilglicina e um aldeído aromático (Figura 5).
  16. 16. 16 Z-HN HOOC R CHO + N O O R Z N-acilglicina Azalactona H2N HOOC R' O NHCOZ ReaÁ„ o de Erlenmeyer. R NH R' COOH O NHCOZ R NH R' COOH Pt/H2 Figura 5. Síntese de Bergmann via formação de azalactona de Erlenmeyer. (Z=grupo protetor) Outros métodos (DUTHALER 1994, p. 1540), como a síntese de Strecker (DAVIS, REDDY, PORTONOVO 1994, p. 9351), são encontrados na literatura para a preparação de aminoácidos. No método de Strecker se realiza o tratamento de um aldeído com amônia e cianeto de potássio para produzir uma α-aminonitrila que após hidrólise ácida do grupamento nitrila é transformada no α-amino ácido correspondente (Figura 6). R O H R NH2 CN H+ R NH2 COOH Cl H2O α-aminonitrila α-amino ácido KCN NH 4 Figura 6. Preparação de α−aminoácidos via síntese de Strecker. A reação de Erlenmeyer de formação da azalactona (Figura 5) é considerada uma reação bastante útil na preparação de aminoácidos devido à baixa toxicidade dos reagentes ou materiais de partida utilizados em comparação àquelas usados na síntese de Strecker. Após abertura do anel oxazolônico da azalactona é produzido o correspondente desidroamino ácido, o
  17. 17. 17 qual é transformado em α-amino ácido via hidrogenação catalítica homogênea ou heterogênea (Figura 7). N O O R Z COOH NHCO-Z Azalactona R N-acilamino · cido H2 COOH NHCO-Z R HCl COOH NH2 R α-amino · cido HidrÛlise N-acil desidroamino · cido Figura 7. Hidrólise da azalactona. Obtenção de α-aminoácidos. A síntese ideal de um amino ácido, é claro, seria aquela que produzisse o L-amino ácido de ocorrência natural. E isto pode ser alcançado, hoje em dia, através da catálise assimétrica, ou seja, com o uso de catalisadores ou reagentes quirais. De todas as reações existentes hoje, aquelas que envolvem quantidades mínimas de ligantes quirais (reações catalíticas assimétricas) são geralmente as de preferência. 2.3. Catálise Assimétrica. A catálise é um pilar fundamental da química ambiental, do desenho de produtos químicos e processos que permitam eliminar a produção de substâncias indesejáveis. Muitos exemplos existem na literatura que se referem à catálise como processo que oferece grandes vantagens econômicas, de beneficio a saúde humana e ao meio ambiente. Varias reações podem ser destacadas nas quais a catálise serve como uma ferramenta de prevenção à polução ambiental e na preparação de componentes substituintes de indispensável valor industrial. (CORMA et al. 1998 p. 315) Mais de 90% dos processos industriais utilizam a catálise. Consequentemente, o amplo uso de
  18. 18. 18 processos catalíticos pela indústria reflete os beneficios econômicos e ambientais através dela. (ANASTAS, KIRCHHOFF, WILLIAMSOM 2001, p. 8) Por exemplo, a biocatálise em química orgânica combinada com a catálise heterogênea permitiu utilizar a bactéria E. Coli1 na transformação da D-glucose em ácido cis,cis-mucônico que, por hidrogenação com platina/hidrogênio a 50 psi, produz o ácido adípico, monômero importante na preparação do nylon-6,6. (Figura 8). Este processo substituiu o método tradicional que utiliza benzeno (carcinogênico), sob altas temperaturas e pressões além de levar a formação do gás de estufa, CO2, como produto colateral. (ANASTAS, KIRCHHOFF, WILLIAMSOM 2001, p. 6) O OH OH OH OH OH CO2H O OH OH HO2C CO2H HO2C CO2H E. coli E. coli Pt/ H2 50 psi D-glucosa 3-deidroshiquimato Ácido cis, cis mucónico Ácido adípico Figura 8. Síntese biocatalítica do ácido adípico. Ao falarmos de catálise temos necessariamente que fazer alguns comentários históricos e interessantes relacionados ao surgimento do conceito. No século XIX, as contribuições de Berzelius, Faraday, Davy, Döbereiner, Dulong, Thénard, Philips, Ostwald, Henry, Wilhelmy e Kuhlmam estiveram relacionadas ao desenvolvimento da catálise, sendo o conceito atribuído a Berzelius. Em 1835, Berzelius notou que uma série de observações isoladas, realizadas por vários pesquisadores no inicio do século, poderiam ser resumidas em termos do que ele chamou “poder catalítico”. O conceito de catálise foi definido por ele como “a capacidade de uma substância para 1 Cepa não virulenta, manipulada por engenharia genética da Klebsiella pneumoniae.
  19. 19. 19 estimular afinidades, as quais estão inativas a uma determinada temperatura, pela sua simples presença e não pela sua própria afinidade.” Muitas foram as investigações feitas nesse período. Kirchhof estudou a conversão de amido à açúcar pela ação de ácido, Thénard realizou a decomposição de peróxido de hidrogênio por metais e Davy descobriu que quando a platina é completamente molhada em conhaque ocorre a conversão de álcool etílico a ácido acético. Outros experimentos foram realizados na época por Priestley, Döbereiner, Dulong, Payen e Persoz que junto com Thénard mostraram como a amônia se decompõe quando é passada através de um tubo de porcelana incandescente, na presença de ferro, cobre, plata, ouro ou platina. (ROBERTS 2000, p. 1) Antes que Berzelius definisse o conceito de catálise outro pesquisador realizou uma contribução importante. Mitscherlich, no ano 1833, resumiu as reações onde tinha ocorrido contato de substâncias. Estas incluem a formação de éter, a oxidação do etanol a ácido acético, a fermentação do açúcar e a formação de eteno a partir do etanol por aquecimento. Mas, foi Berzelius que sem ter realizado pesquisas sobre catálise, sistematizou esta área da química como havia feito com o conceito de isomerismo, descrevendo o conceito de catálise através do relato de fenômenos que outros observaram. (ROBERTS 2000, p. 3) Posteriormente, no ano 1895, Ostwald (premio Nobel 1909) introduziu o conceito de velocidade de reação como critério de um processo catalítico. Ele definiu, “catalisadores são substâncias que mudam a velocidade de uma reação sem modificação dos fatores de energia da reação.” (ROBERTS 2000, p. 4) Desde aqueles anos até hoje, a catálise está relacionado, fundamentalmente, aos processos industriais heterogêneos e muitos deles como o processo de síntese e oxidação de amônia, que foi considerado um grande triunfo da física moderna e engenharia química, a síntese de Fischer- Tropsch e a hidrogenação catalítica, dominaram o cenário dos anos 1860- 1940. (ROBERTS 2000, p. 5) Após a descoberta, nos anos 1940, de jazidas
  20. 20. 20 ricas em petróleo na Arabia Saudita, a catálise esteve envolvida em aplicações tecnológicas fundamentalmente relacionadas à produção de detergentes, alquilação e isomerização de parafinas para a obtenção de combustível de aviação. Outros processos como o craqueamento do petróleo também foram desenvolvidos com o objetivo de incrementar o valor comercial dos produtos da reação. (ROBERTS 2000, p. 15) No periodo compreendido entre os anos 1945-1965 o destaque veio para o processo de catálise de superficie, a qual com o rápido crescimento da física de superficie permitiu o desenvolvimento da industria dos semicondutores. As questões relacionadas à adsorção e dessorção sobre superficies sólidas estiveram vinculadas a diferença na reatividade dos catalisadores. Processos como a quimissorção do hidrogênio receberam bastante atenção. Os estudos sobre a adsorção física e quimissorção foram considerados importantes nos anos 1950 para a caracterização dos catalisadores. (ROBERTS 2000, p. 21) Muitos processos catalíticos são encontrados na literatura, dentre eles a hidrogenação catalítica que é utilizada na maioria das reações químicas orgânicas, principalmente aquelas envolvidas na síntese assimétrica. A hidrogenação catalítica assimétrica homogênea e heterogênea são dois métodos que tem recebido bastante atenção quando se trata de preparar compostos enantiomericamente puros, sejam estes fármacos, aromatizantes, agentes agroquímicos e outros, devido as vantagens de se trabalhar com uma fonte barata como o hidrogênio para realizar a redução de vários substratos.
  21. 21. 21 2.3.1. Hidrogenação catalítica assimétrica homogênea. Na década dos anos 60 a hidrogenação assimétrica homogênea foi muito desenvolvidada e incentivou à síntese de substâncias biologicamente ativas como aminoácidos. Em sistemas homogêneos os catalisadores são solúveis no meio reacional e todas as moléculas estão disponíveis para interagir com os reagentes. Desta forma o processo tende a ser potencialmente mais efetivo em termos de catalisador que o processo heterogêneo o qual ocorre necessariamente sobre a superfície do catalisador que estará exposta aos reagentes. Muitas reações de catálise homogênea são realizadas através de complexos organo-metálicos com metais de transição. Os ions metálicos presentes no complexo estão coordenados aos ligantes e a molécula vai possuir propriedades na estrutura eletrônica que permitem o desenho de um sistema catalítico eficiente. Dois ligantes podem estar coordenados em posições adjacentes ao íon metálico, incrementando enormemente a possibilidade de reações entre eles, particularmente de uma forma estereoquímica definida. Por exemplo, ligantes em posição cis um ao outro, geralmente, estão envolvidos em reações de inserção. As reações em geral são reversíveis, sendo que um dos reagentes (X), estrutura A, pode ser uma molécula insaturada como olefina, acetileno ou monóxido de carbono. A ligação M-Y deve ser lábil e Y pode ser H, C ou O, estrutura A (Figura 9). M Y inserção X M X Y sitio vacante A B Figura 9. Reação de inserção.
  22. 22. 22 A inserção de olefinas em ligações metal-hidrogênio é comumente encontrada nas reações de hidrogenação e hidroformilação. Na hidrogenação, a maioria das vezes, é provável que a olefina se coordene primeiro como um complexo-π no sítio vacante do metal e, em seguida, ocorra a inserção cis para formar o complexo alquil metálico (Figura 10). PEt3 Cl M H Et3P H C 2 CH2 PEt3 Cl M H Et3P PEt3 M C2H5 Cl Et3P C2H4 inserção Figura 10. Reações de inserção envolvendo olefinas. As reações de inserção cis são importantes para muitos processos catalíticos já que o produto é formado através do intermediário por combinação de duas moléculas reagentes dentro da esfera de coordenação do metal. Este complexo metálico permite um sítio vacante de coordenação no qual outra molécula reagente pode ser ativada. A importância de sítios vacantes ou de insaturação coordenativa é considerada como o fator de maior influência sobre o comportamento catalítico homogêneo. Isto lembra muito bem o conceito de sítios ativos nos sistemas heterogêneos. Particularmente, as reações homogêneas são muito mais simples de estudar em detalhes que aquelas que ocorrem heterogeneamente. (OSBORN 1967, p. 145) A hidrogenação de olefinas utilizando complexos de metais de transição tem sido bastante estudada. Muitos complexos metálicos ativam o hidrogênio molecular e são capazes de catalisar a hidrogenaçâo de moléculas insaturadas, em particular duplas ligações não conjugadas. O sistema catalítico homogêneo formado por complexo de Ródio (I) é bastante efetivo na hidrogenação de ligações duplas e triplas isoladas. Este complexo em solução, Rh(PPh3)3Cl, aonde Ph= -C6H5, é dissociado com a perda de uma molécula de trifenilfosfina. A perda leva a um sítio vacante que pode estar ocupado ou não por uma molécula do solvente, S.
  23. 23. 23 O mecanismo descrito para este catalisador é representado pelo ciclo da Figura 11. A etapa determinante da reação é o deslocamento competitivo do solvente da espécie diidro pela olefina. A molécula de solvente fracamente ligada se encontra cis em relação aos dois ligantes hidretos, e portanto a transferência de hidrogênios à olefina sobre o catalisador conduzirá a uma adição cis. A espécie complexo solvatado (I) reage rápidamente com o hidrogênio molecular para formar espécies diidro (II) que contem duas ligações cis Rh-H. Esta espécie intermediária ainda possui um sítio vacante de coordenação ou ocupado pelo solvente que confere importância na reatividade catalítica, permitindo à olefina ser ativada por deslocamento do solvente. (OSBORN 1967, p. 146) C C H Rh Cl Ph3P PPh3 H S CICLO CATALÍTICO PPh3 H Ph Rh S 3P Cl C C H H PPh3 Rh PPh3 Ph3P Cl Rh H Cl Ph3P PPh3 H Rh S Cl PPh3 Ph3P H sitio vacante ou ocupado pelo solvente C C H2 S C C S PPh3 I II III IV Figura 11. Ciclo catalítico para a hidrogenação de olefinas com o catalisador de cloreto de ródio (I)-trifenilfosfina. A hidrogenação assimétrica homogênea é considerada hoje como uma poderosa ferramenta para preparar moléculas orgânicas óticamente ativas. Na literatura podemos encontrar vários livros e artigos de revistas especializadas que relacionam os avanços da catálise nesta área. Muitos deles fazem uma abordagem histórica que se remonta a utilização por Knowles, Kagan e outros de complexos quirais quelantes de difosfinas com Rh (I). (TAKAYA, OHTA, NOYORI 1994, p. 1)
  24. 24. 24 Alguns complexos foram utilizados com êxitos na hidrogenação assimétrica de ácidos α-acilamino acrílicos. Inicialmente, os complexos de Rh(I) e fosfinas quirais estiveram limitados a hidrogenação destes substratos. Porém, após o desenvolvimento de uma nova geração de catalisadores homogêneos, utilizando Ru(II) e difosfinas quirais, é possível hidrogenar uma ampla variedade de olefinas e cetonas funcionalizadas alcançando enantiosseletividades mais altas (ee>95%) do que aquelas obtidas quando se utilizam os complexos de Rh(I). (TAKAYA, OHTA, NOYORI 1994, p. 32) O desenvolvimento dos ligantes quirais de fósforo tem crescido após a utilização do primeiro complexo quiral de difosfina, o cloreto de metilpropilfenil fosfano de ródio (I), figura 12, que resultou em ee de 15%. OH H C 2 O OH H C 3 O C3H7 P CH3 C6H5 L = : * H2 RhClL3 15 % ee Figura 12. Primeiro ligante quiral utilizado na hidrogenação do ácido-α-fenilacrílico. Historicamente os complexos de ródio (I) com trifenilfosfina, descobertos por Wilkinson, abriram estudos que culminaram em sua utilização na hidrogenação assimétrica homogênea. (KNOWLES 2003, p. 5). Muitos destes complexos possuem ótimas propriedades catalíticas quando se encontram coordenados a algum ligante de fosfina, Anexo 3 (KAGAN 1985, p. 1). Como exemplos iniciais de complexos quirais quelantes que ofereceram excelentes rendimentos óticos temos o complexo de Rh(I)-DIOP, preparado por Kagan e Dang (KAGAN, DANG 1972, p. 6430), o qual forneceu ee de 83% do produto (S) na hidrogenação assimétrica do ácido (Z)-N-acetamidocinâmico. Da mesma forma Vineyard et al. prepararam (VINEYARD et al. 1977, p. 5947) o complexo Rh(I)-DIPAMP para a hidrogenação de ácidos α-acilamino acrílicos de
  25. 25. 25 configuração (Z) e (E). A enantiosseletividade mais alta foi observada com isômeros (Z) e os produtos formados apresentaram configuração absoluta (S). Para desvendar a origem da enantiosseleção, Halpern realizou estudos cinéticos e mecanísticos baseados em trabalhos anteriores que utilizavam, inicialmente, um ligante aquiral como o DIPHOS e como substrato o éster metílico do ácido N-acetamidocinâmico (MAC). Neste estudo foi estabelecido que, após análise de RMN 31P, 13C e 1H e por difração de raios-X do sal de BF4, a formação do aduto ou intermediário (2 e 2’, Figura 13) é rápida. A estrutura deste aduto revelou que o substrato forma uma coordenação com o átomo de Rh através do oxigênio da carbonila do grupamento amida e com a dupla ligação de forma simétrica ao metal. (HALPERN 1985, p. 47) As pesquisas feitas até então permitiram fazer uma comparação com os processos catalíticos quirais e desenhar um mecanismo similar ao proposto para catalisadores de fosfina aquirais. Um dos sistemas mais estudados foi do éster metílico do ácido cinâmico (MAC) como substrato e o complexo Rh(I)- CHIRAPHOS como catalisador quiral (Figura 13).
  26. 26. 26 Rh P P S S H COOCH3 Ph NHCOCH3 Rh P P ETAPAS k-1' k1' k-1'' k1'' H N O H C 3 Ph CO2CH3 H 2' H2 H2 CO2CH3 Rh P H N O P H C 3 Ph H H Rh P P H H H N CH3 Ph O H3CO2C 3' S P Rh P H CH3 HN O H3CO2C Ph P S Rh P H CH3 O NH CO2CH3 Ph (III) N CH H C N COCHH 3 3 H 23 O Ph H O Ph H H3CO2C - [ Rh(P * P)S2 ]+ - [ Rh(P * P)S2 ]+ Rh P P N CH3 O H3CO2C Ph (I) * + * k2' (II) * * k3' S k3'' S * * k4' k4'' (IV) (R) (S) * k2' 1 2 3 4 4' Figura 13. Esquema mecanístico para a hidrogenação do MAC com catalisadores de ródio e difosfinas quirais. (S=metanol)
  27. 27. 27 No mecanismo anterior a etapa (I) depende da facilidade com que o substrato desloca a molécula do solvente S no complexo de Rh. Neste ciclo a etapa irreversível (II) é a determinante, ou seja, a reação do complexo ou aduto 2, 2’ com o hidrogênio vai governar a enantiosseletividade da reação. A preferência na formação de um enantiômero sobre o outro está relacionada à formação do aduto ou complexo substrato-catalisador minoritário, o qual é muito mais reativo frente ao hidrogênio que o complexo intermediário majoritário. Isto permite predizer a estrutura predominante do produto da reação. Estudos espectroscópicos de RMN 31P, 13C e 1H mostraram que a transferência de hidreto do complexo de Rh, durante a terceira etapa, ocorre ao carbono β da dupla ligação enquanto o carbono α está ligado ao Rh. (HALPERN 1985, p. 47) Isto também foi deduzido para o complexo [Rh(I)-DIOP]+ (DETELLIER, GELBARD, KAGAN 1978, p. 7559). A reação de hidrogenação de EAC (éster etílico do ácido cinâmico) catalisada por Rh-(S,S)-CHIRAPHOS produz o éster etílico da (R)-N-acetilfenilalanina (ee>95%). Quando é utilizado o (R,R)-DIPAMP como ligante na hidrogenação do MAC se produz o éster metílico da N-acetil-(S)-fenilalanina com o mesmo rendimento ótico. A alta enantiosseletividade que o complexo catalítico Rh(DIPAMP) pode alcançar dependerá da rápida interconversão dos dois diastereoisômeros [Rh(DIPAMP)(MAC)]+, comparada com a reação frente ao hidrogênio. Os estudos cinéticos e de cristalografía de raios-X permitiram elucidar a estrutura do composto diastereomérico majoritário nesta reação e que resultou ser pouco reativo frente ao hidrogênio. (HALPERN 1985, p. 52) Como conclusão importante deste mecanismo foi observado que não é o modo preferencial de ligação entre o substrato e o catalisador que determinam a enantioseleção do produto, tal como se pensava previamente, e sim a velocidade com que o intermediário diastereomérico substrato-catalisador reage frente ao hidrogênio. (CHAN, PLUTH, HALPERN 1980, p. 5954) Como regra geral, a enantiosseletividade aumenta com o aumento da temperatura, mas sem exceder os 100ºC. O incremento da temperatura é marcadamente efetivo em contrapartida ao efeito negativo que exercem as
  28. 28. 28 altas pressões de hidrogênio sobre a seletividade da reação. (HALPERN 1985, p. 61) Recentemente Lagasse e Kagan (LAGASSE, KAGAN 2000, p. 319) fizeram uma revisão sobre os principais ligantes quirais de monosfosfina aplicadas na catálise assimétrica. Uma das reações destacadas por eles foi a hidrogenação de N-acil desidrofenilalanina, onde se utilizam catalisadores de monofosfinas quirais. Os ee alcançados oscilam entre 46 e 90% (Figura 14). CO2H NHCOR' CO2H NHCOR' P CH3 Ph OMe P P Ph Ph Ph P Ph + H2 Rh/ 2 L* R'= Ph, L1, 85 % ee R'= Me, L2, 76 %ee R'= Me, L3, 49 %ee R'= Me, L4, 90 %ee L1 L2 L3 L4 Figura 14. Utilização de diferentes ligantes de fosfinas quirais e Rh para a hidrogenação de ácidos N-acilcinâmicos. Na década do 90 Döbler et al. reportaram uma serie de trabalhos relacionados com a hidrogenação assimétrica de derivados do ácido N-acetamido e N-benzamidocinâmico e também dos derivados N-Boc e N-Cbz. A hidrogenação foi realizada utilizando diferentes complexos catiônicos de ródio [(R,R-DIOP), (2S,4S-BPPM) e (S)-PROPRAPHOS-Ph] como catalisadores, Anexo 3. Os resultados mostraram que o PROPRAPHOS-Ph é muito eficiente na hidrogenação dos derivados dos ácidos heteroarilcinâmicos protegidos com N-Boc e N-Cbz, Figura 15 sob condições normais (pressão atmosférica e temperatura ambiente), mas a atividade e enantiosseletividade são geralmente menores em comparação com os acetil e benzoil derivados. Eles também encontraram que substratos protegidos com Boc conduzem a menores tempos
  29. 29. 29 de hidrogenação e a elevados valores de ee. (DÖBLER, KREUZFELD, MICHALIK 1999, p. 23) H COOH S NH-P S COOCH3 NH-P S COOH NH-P NH-P H S COOCH3 P, ee(%): Cbz, 79 Boc, 86 O N O Ph2P CH(CH3)3 PPh2 Rh S- PROPRAPHOS + BF4 - H2/ S-PROPRAPHOS H2/ S-PROPRAPHOS Produtos com configuração R P, ee(%): Cbz, 61 Boc, 79 Figura 15. Hidrogenação de derivados dos ácidos heteroarilcinâmicos com S-PROPRAPHOS- Rh(I). Muitos processos de preparação de substâncias ativas na indústria farmacêutica, entre outras, envolvem reações de hidrogenação assimétrica homogênea. (BECK 2002, p. 849). Nos anos oitenta, um grupo de pesquisadores da Monsanto desenvolveu um processo industrial para a preparação da L-Dopa (anti-parkisoniano) a partir da vanilina. A etapa chave do processo foi a hidrogenação assimétrica da enamida pró-quiral correspondente utilizando complexos de Rh(I) com ligantes quirais, figura 16. (KNOWLES 2003, p. 7).
  30. 30. 30 CHO HO CH3O AcNH COOH AcO Ac2O N O O CH3 CH3O O OH NHAc AcO CH3O AcO COOH NHAc CH3O HO COOH NHHO 2 L CAMP 88% ee Vanilina H2O Enamida pro-quiral H2 [Rh(cod)L2]+ BF4 - HBr L- DOPA DIPAMP 95% ee cod: ciclooctadieno Figura 16. Processo de síntese da L-Dopa desenvolvido pela Monsanto. Embora a hidrogenação assimétrica homogênea seja um processo que permite altas porcentagens de ee e boa reprodutibilidade, muitos trabalhos hoje em dia são discutidos innúmeros de exemplos de hidrogenação assimétrica heterogênea com a finalidade de se entender corretamente o mecanismo de interação entre catalisador-substrato e modificador quiral, e de aproveitar as vantagens que este processo oferece sobre o processo homogêneo. (BLASER, JALETT, SPINDLER 1996, p. 93) 2.3.2. Hidrogenação catalítica assimétrica heterogênea. Os estudos sobre a hidrogenação catalítica heterogênea tem sido fundamentalmente realizados usando α- ou β-cetoésteres como substratos de eleição e, como principais catalisadores Nickel-Raney modificado por ácido tartárico/NaBr (IZUMI et al. 1963, p. 21; IZUMI 1983, p. 215) e platina modificada por alcalóides da cinchona (ORITO, IMAI, NIWA 1979, p. 1118). Ambos sistemas permitem alcançar ee próximo aos 94%. Os interessantes resultados obtidos na hidrogenação assimétrica heterogênea destes subtratos tem cativado muitos pesquisadores. Vários grupos de pesquisa que lideram esta área se encontram na Suiza (Baiker e Blaser), Japão (Nitta, Osawa, Izumi e Harada), Estados Unidos da América (Sachtler e Augustine), Inglaterra
  31. 31. 31 (Webb, Wells, Thomas, Catlow, Hutchings e Whyman) e na Holanda (Sheldon). (ROBERTS 2000, p. 61) Stewart e Lipkin, no ano 1939, foram os primeiros a utilizar catalisadores heterogêneos para facilitar as reações assimétricas. Eles utilizaram Nickel- Raney e óxido de platina (IV), este último conhecido como catalisador de Adams, para a redução do ácido-β-metilcinâmico e compararam os resultados com a redução enzimática. O pré-requisito para atividade assimétrica neste tipo de catalisadores é a presença de um ambiente quiral sobre a superficie metálica, o qual se consegue seja: a) suportando o catalisador sobre um suporte quiral ou b) pela adsorção de um modificador quiral na superficie. (STEWART, LIPKIN 1939, p. 3295; 3297) Consideráveis esforços experimentais e teóricos têm sido desenvolvidos para esclarecer a estrutura aproximada da enantiodiferenciação do estado de transição diastereomérico do piruvato de metila (MP). A hidrogenação assimétrica dos ésteres do ácido pirúvico utilizando platina modificada por alcalóides da cinchona é um dos sistemas modelos para o estudo da enantiosseletividade no processo heterogêneo. Para este propósito, foi necessário considerar todas as interações cruciais no sistema catalítico e analisar o seu efeito sob a estrutura do estado de transição do complexo formado entre metilpiruvato e o derivado da cinchona como modificador. A Figura 17 representa esquematicamente as interações que podem afetar a estrutura e estabilidade do estado de transição dos complexos, assumindo que o estado de transição envolve o modificador quiral adsorvido e o substrato, numa relação estequiométrica 1:1 e a interação destas espécies na superficie da platina.
  32. 32. 32 Figura 17. Interações importantes a serem consideradas na hidrogenação enantiosseletiva sob metais quiralmente modificados. 2.3.2.1. Fatores a considerar na reação de hidrogenação dos ésteres do ácido pirúvico. Existem vários fatores como solvente, temperatura, pressão e estrutura dos modificadores que continuam sendo muito estudados devido à influência que eles exercem sobre o excesso enantiomérico e a velocidade da reação. Qualquer proposta mecanística deverá conter explicações que satisfaçam estes fatos. Ø Solvente: Geralmente, solventes relativamente apolares como tolueno ou benzeno e/ou com constantes dielétricas, ε, na faixa de 2-10 são os mais efetivos. O ácido acético (ε= 6,2) leva a excessos enantioméricos acima de 91% em condições otimizadas. (BLASER, JALETT, WIEHL 1991, p. 218). Solventes supercríticos como tolueno, CO2 e etano, também tem sido experimentados na hidrogenação do piruvato de etila, observando que o último é melhor solvente para esta reação. Os ee alcançados foram de 55-75%, dependendo da temperatura e a concentração de H2. (WANDELER et al. 2001, p. 674.)
  33. 33. 33 Ø Temperatura: Temperaturas acima de 50oC causam uma diminuição na velocidade de reação e do excesso enantiomérico (MEHEUX, IBBOTSON, WELLS 1991, p. 387) Ø Catalisador: Diferentes suportes como Al2O3, SiO2, TiO2 e zeolitas têm sido adequados e ampliamente utilizados na hidrogenação heterogênea. (BLASER et al. 1997, p. 448) Metais de transição como o irídio (Ir), paládio (Pd), rutênio (Ru) e ródio (Rh) também têm sido utilizados como catalisadores na reação de hidrogenação de α-cetoésteres (WELLS, WILKINSON 1998, p. 39). Os catalisadores preferenciais para a redução de dupla ligação (C=C) são os de Pd suportados sobre TiO2, Al2O3 ou SiO2, como por exemplo, na hidrogenação de ácidos α,β-insaturados e hidroximetilpironas. (BORSZEKY, MALLAT, BAIKER 1997, p. 3747; HUCK, MALLAT, BAIKER 2000, p. 2) A reação do piruvato de etila sobre paládio modificado com Cinchonidina mostrou ser mais lenta que a reação não modificada e os excessos enantioméricos mais baixos. O produto de reação apresentava uma configuração inversa em relação ao obtido nas reações catalisadas por platina com o mesmo modificador. (BLASER et al. 1997, p. 443) Isto também foi observado na hidrogenação do ácido-2-metil-2-pentenóico com a utilização de Pd/Al2O3 modificado com alcalóides da cinchona. (KUN et al. 2000, p. 77) A platina tem sido o metal mais eficiente na hidrogenação enantiosseletiva de cetonas funcionalizadas, além de ser um dos melhores metais para a hidrogenação de anéis aromáticos. A platina sobre alumina (Pt/Al2O3, 5%), é um dos catalisadores que pré-tratado com fluxo 40 ml.min-1 de hidrogênio a 373-673 K durante 2 horas, forneceu excessos enantioméricos maiores que 80% (WEHRLI et al. 1990, p. 225). Isto foi explicado pela eliminação de oxigênio ou algumas impurezas da superficie do catalisador (ORITO, IMAI, NIWA 1979, p. 1118) ou por uma alteração favorável na morfologia das partículas de platina, na distribução das faces, extremidades e cantos expostos ou por
  34. 34. 34 um aumento do tamanho médio das partículas, favorecendo a uma maior enantiosseletividade (BAIKER 1997, p. 476). O pré-tratamento deste catalisador com ar também rendeu altos ee e aumentos de velocidade da reação de hidrogenação do piruvato de etila em acetato de etila (AUGUSTINE, TANIELYAN 1997, p. 86) e da 1-fenil-1,2- propanodiona em diclorometano. (TOUKONIITTY et al. 2000, p. 176) Uma outra forma de aumentar o desempenho do catalisador foi relatado pelo grupo de Bartók. Eles fizeram tratamento ultrassônico de vários catalisadores de Pt na presença do modificador cinchonidina (CD) ou da 10,11 dihidrocinchonidina (HCD), obtendo ee maiores do 90% (TÖRÖK et al. 1999, p. 101). Neste caso o efeito positivo foi atribuído à uma possível re-estruturação que “sofre” o catalisador para obter partículas de Pt de tamanho ótimo e a uma densidade superficial incrementada do modificador. Em geral, altas dispersões do metal são prejudiciais para alcançar altas enantiosseletividades. Embora o fato de que superfícies planas são requeridas para catalisadores efetivos, isto ainda não tem sido realmente estabelecido através de experimentos. Ø Modificadores: Um requisito necessário, mas não suficiente, para um modificador que favoreça uma alta enantiosseletividade é possuir um átomo de nitrogênio básico próximo a um ou mais centros estereogênicos e conectado a um sistema aromático expandido. A extensão do anel aromático é essencial na eficiência do modificador. Até agora, os melhores resultados foram obtidos com anéis horizontalmente planos interconectados como anéis da quinolina e de naftaleno. Os modificadores que tem sido mais estudados na hidrogenação de piruvato de etila são os diferentes derivados da cinchona (Figura 18).
  35. 35. 35 N R' N R'' OH H H 9 1 2 3 4 5 6 7 8 N R' HO H N R'' 9 1 2 3 4 5 6 7 8 8 (R), 9 (S) R’ R’’ 8 (S), 9 (R) Cinchonina (CN) CH2=CH H (CD) Cinchonidina 10,11-Dihidrocinchonina (HCN) CH3-CH2 H (HCD) 10,11-Dihidrocinchonidina Quinidina (QD) CH2=CH OCH3 (QN) Quinina 10,11-Dihidroquinidina (HQD) CH3-CH2 OCH3 (HQN) 10,11-Dihidroquinina Figura 18. Estruturas da familia de alcalóides da cinchona. Todos os alcalóides da cinchona apresentados anteriormente contém cinco centros assimétricos, C3, C4, C8, C9, e o nitrogênio quinuclidínico; diferenciando-se somente em C8 e C9. Acredita-se que estes carbonos (C8 e C9) são os responsáveis pela enantiosseletividade da reação. Na Figura 19 se representam os três elementos estruturais que afetam a velocidade e ee da hidrogenação enantiosseletiva de α-ceto ácidos e/ou α-cetoésteres.
  36. 36. 36 Determina a estereoquímica do produto. Responsável pela interação com a molécula de piruvato de etila. A Parte aromática extendida Pode fixar-se ao metal ou atuar na interação π−π stacking com o piruvato de etila B C Figura 19. Elementos estruturais da cinchonina que afetam a velocidade e enantiosseletividade na hidrogenação do piruvato de etila. Os maiores excessos enantioméricos na hidrogenação de piruvatos são obtidos com a cinchonidina (CD), dihidrocinchonidina (HCD), dihidroquinina (HQN) ou norcinchol (R’= CH2OH, Figura 18) como modificador. (BLASER et al. 2000, p. 12681) Várias investigações estão direcionadas ao esclarecimento das conformações preferenciais dos alcalóides da cinchona e a interação com o catalisador e o substrato, pela via dos cálculos computacionais (MARGITFALVI, HEGEDÜS 1996, p. 281; MARGITFALVI, TFIRST, 1999, p. 81; BÜRGI, BAIKER 2000, p. 451; BÜRGUI et al. 2000, p. 5953; ARANDA et al. 2001, p. 287; CARNEIRO et al. 2001, p. 235), assim como por estudos espectroscópicos de , UPS, RMN, IV e dicroismo circular. (BÜRGUI, BAIKER 1998, p. 12920; FERRI, BÜRGUI, BAIKER 1999, p. 1305) Nestes estudos a conformação aberta (A) é geralmente aceita como a preferencial (Figura 20). Esta se encontra em maior concentração em solventes com baixa constante dieléctrica. O método semiempírico AM1, utilizado no trabalho de Aranda et al. (ARANDA et al. 2001, p. 287), visualizou a conformação aberta A2 como a mais estável, reproduzindo os resultados de
  37. 37. 37 experimentos cristalográficos e cálculos ab initio já feitos anteriormente por outros pesquisadores. (MARGITFALVI, TFIRST 1999, p. 81) Figura 20. Conformações preferenciais dos alcalóides da cinchona. Como pode-se observar, as formas abertas (A) são aquelas cujo nitrogênio quinuclidínico, em azul na figura, aponta para fora do anel quinolínico enquanto nas formas fechadas (C) apontam para o anel quinolínico, (Figura 20). Para obter mais informação sobre as conformações mais eficientes dos alcalóides da cinchona, Bartók et al. sintetizaram e testaram vários derivados que apresentam conformacões rígidas (Figura 21) e os resultados não foram melhores que com CN. (BARTÓK et al. 1998, p. 2605; 2002, p. 1130) N N H H O 3(R) CH3 N H H H O CH3 H N 10(R) α-ICN (HOAc, S-lactato, 69%ee) β-ICN (50%ee) tolueno, R-lactato HOAc, S-lactato Figura 21. Derivados da cinchona com rigidez conformacional utlizados na hidrogenação do piruvato de etila com Pt/Al2O3.
  38. 38. 38 Outros compostos, como os amino álcoois, têm sido desenvolvidos como modificadores (PFALTZ, HEINZ 1997, p. 232; BAIKER 2000, p. 217) com a finalidade de mimetizar também as principais caractéristicas dos alcalóides da cinchona (Figura 22). HO N NH HO N 2 ees (%) 75 82 87 Figura 22. Amino álcoois que imitam a cinchona (melhores ee para a hidrogenação do piruvato de etila, Pt/ Al2O3). Estes estudos sobre a estrutura dos alcalóides da cinchona, assim como na preparação de outros compostos com características similares permitiram compreender melhor as propriedades destas substâncias relacionadas à indução assimétrica na reação. Ø Pressão: Existem divergências sobre o efeito que causa a pressão nas reações de hidrogenação utilizando Pt/Al2O3 como catalisador. Para modificadores que apresentem um anel quinolínico (alcalóides da cinchona) em sua estrutura, um aumento da pressão (20-100 bar) provoca um aumento tanto no ee como na velocidade de reação (BLASER et al. 1998, p. 286). Contudo, modificadores que apresentem anel naftila como grupo de ancoragem no lugar do anel quinolínico causam um efeito inverso nos ee, Figura 23. (PFALTZ, HEINZ 1997, p. 232). Recentemente, ee de 94% foram alcançados quando se utilizaram baixas pressões de H2 (1–6 bar) junto com mínimas concentrações do modificador, HCD. (LeBLOND et al. 1999, p. 4920)
  39. 39. 39 HO N N N HO ee (%) ee (%) 68 (1 bar) 47 46 (75 bar) 66 Figura 23. Amino álcoois utilizados como modificadores quirais e efeito da pressão na hidrogenação do piruvato de etila. As principais conclusões que se derivam do estudo detalhado da hidrogenação do piruvato de etila, tendo em consideração os fatores anteriormente analisados e a grande variedade de derivados da cinchona, podem ser resumidas da seguinte forma: Ø Alguns tipos de modificadores têm se mostrados prometedores neste tipo de reações. As características gerais que eles apresentam são um átomo de nitrogênio próximo a um ou mais centros esterogênicos conectados a um anel aromático extendido. Os melhores resultados foram obtidos com CD, ou com derivados que apresentem pequenas alterações em sua estructura como HCD ou HQN levando à formação do (R)-lactato de etila, já os derivados da cinchonina produzem o enantiômero-(S). Ø Os três elementos estruturais na molécula da cinchona que afetam a velocidade e o ee da reação de hidrogenação de α-ceto ácidos são: i) a parte aromática extendida; ii) o padrão de substitução da quinuclidina (configuração absoluta do C8 que controla o sentido da indução; uma N-alquilação produz racemato); iii) os substituintes no C9 (OH ou OCH3) são ótimos substituintes, grupos maiores reduzem a enantiosseletividade. Ø A seleção do solvente tem um efeito significativo na enantiosseletividade e na velocidade da reação. HQN em ácido acético e HCD em tolueno foram os modificadores mais efetivos nesta combinação de solventes.
  40. 40. 40 Aditivos básicos (MARGITFALVI, TÁLAS, HEGEDÛS 1999, p. 645) e ácidos também podem ser efetivos. Ø O catalizador Pt/Al2O3 tem sido o mais estudado e deve apresentar baixa dispersão para produzir melhores enantiosseletividades. 2.3.2.2. Principais modelos mecanísticos. Nos processos heterogêneos ainda existe uma grande discussão sobre o mecanismo das reações, ao contrário do que é observado nos processos homogêneos onde mecanismos formais têm sido propostos e aceitos. Entender o modo de ação de um sistema composto por catalisador-modificador-substrato é uma tarefa fascinante mas também muito difícil. Na literatura são três os sistemas catalíticos (combinação de catalisador-modificador quiral-substrato) que tem sido profundamente estudados. ü Ni-ácido tartárico/(NaBr) ⇒ β-cetoéster ü Pt- modificadores da cinchona ⇒ cetonas α- funcionalizadas ü Pd-modificadores da cinchona ⇒ Dupla ligações ativadas (C=C) O mecanismo da reação de hidrogenação com Ni-Raney/ácido tartárico- NaBr se encontra bem elucidado. O grupo de Tai foi o primeiro a trabalhar neste modelo nos anos 80 (TAI et al. 1983, p. 1414), que foi aperfeiçoado anos depois. (OSAWA, HARADA, TAKAYASU 2000, p. 155) Izumi também estudou intensamente este sistema chegando a obter elevados excessos enantioméricos e rendimentos com alta reprodutibilidade. (IZUMI 1983, p. 215) O grupo de pesquisa japonês propôs um modelo relativamente simples para este sistema, capaz de explicar a preferência para β-cetoéster (distância entre os grupos hidroxilas no ácido tartárico- A, a configuração absoluta observada do produto- B, o efeito estérico do substituinte em β-cetoéster- C, e para metil cetonas, o efeito bloqueador de ácidos orgânicos volumosos- D (Figura 24). A única discrepância neste modelo concerne o modo de ligação do
  41. 41. 41 tartarato na superficie do niquel, Ni. Osawa et al. (OSAWA, HARADA, TAKAYASU 2000, p. 163) assumiram que somente um dos grupos carboxilas está ligado ao Ni. O trabalho de Tai e Sugimura (NAKAGAWA, SUGIMURA, TAI 1998, p. 1257) considera que os dois grupos carboxilas se encontram ligados ao Ni. O H OH H OH O O O O H O H O O OR´´ R´ O H O H O R´ OR´´ O O H O OH O R O H Ni sitio2 sitio 1 Ni A B Ni C Ni D Figura 24. Hidrogenação catalisada por Ni/tartarato. A-sítio ativo do modificador, na forma de monotartarato, B- pontos de interação com β-cetoéster-maior diastereoisômero, C- pontos de interação com β-cetoéster-menor diastereoisômero com interação repulsiva, D- Interação com 2-alcanona e com um ácido orgânico volumoso. As investigações do mecanismo da hidrogenação utilizando catalisadores de Pt e Pd modificado com derivados da cinchona começaram a ser estudadas extensivamente nos últimos anos. (MARGITFALVI,. HEGEDÜS 1995, p. 175; 1996, p. 281; BAIKER 1997, p. 473; BORSZEKY, MALLAT, BAIKER 1997, p. 3745; MARGITFALVI, TFIRST 1999, p. 81; BAIKER 2000, p. 205; ARANDA et al. 2001, p. 287; CARNEIRO et al. 2001, p. 235) Já no ano 1986 aparece a primeira aplicação técnica do sistema catalítico Pt modificado com alcalóides da cinchona (HCD ou CD) na preparação do éster R-2-hidroxi- 4-fenilbutanoato (éster-HPB). Este composto é um intermediario chave na síntese do benazepril, inibidor da ACE (Figura 25). (BLASER, JALETT, SPINDLER 1996, p. 86; HEROLD et al. 2000, p. 6498)
  42. 42. 42 O OH Ph COOEt O OH Ph COOEt OH Ph COOEt O Ph COOEt Ph N COOEt O N H CH2COOH 1. Pt/Al2O3-HCD ee 70-87% 2. Cristalização ee > 99% Pd/C, EtOH, HCl ee > 99% Pt/Al2O3-Cd ee 80-85% Benazepril éster-HPB (I) (II) (III) Figura 25. Duas rotas para a síntese do éster-HPB via hidrogenação catalizada por Pt-modificado com alcalóides da cinchona. A hidrogenação do α-cetoéster correspondente (II) ao éster-HPB foi escalonada dentro do processo de produção (10–200Kg), obtendo-se rendimentos químicos maiores ao 98% e ee de 79-82%. (SEDELMEIER, BLASER, JALETT 1986) Uma das grandes vantagens deste processo foi a alta quimiosseletividade alcançada na hidrogenação com Pt/Al2O3-HCD, assim como a possibilidade de remover o grupo carbonilo via hidrogenação com Pd sem racemização. (HEROLD et al. 2000, p. 6498) Atualmente existem quatro modelos principais que tratam de explicar a enantiosseletividade neste tipo de reações através da interação da platina modificada com o substrato. Estes modelos são o de Wells (WEBB, WELLS 1992, p. 319), o de Augustine (AUGUSTINE, TANIELYAN, DOYLE 1993, p. 1823; AUGUSTINE, TANIELYAN 1996, p. 101), o de Margitfalvi (MARGITFALVI, HEGEDÜS, TFIRST 1996, p. 577; MARGITFALVI, HEGEDÜS 1996, p. 281); e o de Baiker e Blaser (BAIKER 1997, p. 473; BLASER, IMHOF, STUDER 1997, p. 175; BLASER et al. 1997, p. 441). Todos consideram uma interação 1:1 entre o modificador e o substrato. Na Figura 26, são apresentados os intermediários mais importantes de alguns destes modelos propostos, tendo em consideração a conformação mais estável da cinchonidina
  43. 43. 43 (modificador) e a adsorção deste e do substrato (α-ceto éster) sob a superfície da platina. N Pt Pt HO N H H Pt Pt Pt RO O H O N Pt-adatom HO N H H Pt Pt Pt O O OR N N HO H OR O O N N OH H H Pt RO O O O OR O N O N H (B)-Agustine (C)-Margitfalvi (D)-Baiker e Blaser Pt (A)-Wells Pt Pt Pt Figura 26. Modelos propostos na literatura para a interação catalisador (Pt)- modificador-substrato. Os modelos de Wells, Augustine, Baiker e Blaser consideram o modificador adsorvido na platina. A maior divergência entre estes modelos é quanto a interação do modificador com o piruvato. Embora Margitfalvi et al. rejeitem a possibilidade da cinchonidina adsorvida ter importância na enantiosseletividade da reação, introduzindo a idéia de que esta não atua como modificador e sim como um ‘hospedeiro’ numa interação supramolecular na catálise heterogênea (Figura 26). (MARGITFALVI et al. 2000, p. 190) Wells et al. foram os primeiros pesquisadores a sugerir que o piruvato de metila, numa conformação “trans”, adsorve fortemente sobre a superfície do catalisador através de interações dos grupos carbonilícos, assim como o alcalóide através do anel quinolínico na forma “L” (WEBB, WELLS 1992, p.
  44. 44. 44 328), criando um ambiente geométrico favorável para a acomodação do piruvato. Assim sendo, a CD adsorvida sobre a superfície da platina proveria um ambiente geométrico adequado para a forma R, enquanto que a cinchonina criaria um arranjo necessário para a forma S. Eles propuseram que o piruvato de metila semi-hidrogenado interage com o alcalóide através de uma ligação hidrogênio aumentando assim à velocidade de formação do produto. Esta etapa é considerada determinante no processo (Figura 26-A). (BOND et al. 1991, p. 377) Augustine e Tanielyan, baseados nos estudos feitos por Wells, propuseram, formalmente, o primeiro modelo sobre o mecanismo. (AUGUSTINE, TANIELYAN 1996, p. 101) Eles postularam que a molécula de CD é adsorvida tanto via sistema π ou pelo nitrogênio (N) da quinolina próximo ao átomo de platina, sobre o qual ambos átomos de hidrogênio e o piruvato de etila também são adsorvidos. Nesta proposta o átomo de N da quinuclidina interage com o grupo ceto do piruvato (numa interação de tipo dipolo-dipolo), entanto que a carbonila do éster interage com o par de eletrons da hidroxila do modificador, sendo um arranjo de 6 membros o qual é considerado importante para o controle estereoquímico (Figura 26-B). Eles ignoraram qualquer possível protonação do modificador. Margitfalvi et al., baseando-se nos resultados experimentais de Augustine e Tanielyan, e na existência de efeitos de proteção do tipo estérico (“shielding effect”) propuseram que o piruvato de etila em solução forma um complexo (Pró-R e Pró-S) com a parte aromática do modificador quiral do tipo ‘host-guest’ (hospedeiro-convidado), onde o modificador (CD), na sua conformação fechada, interage através do N quinuclidínico com o carbono da carbonila do piruvato, simultaneamente numa interação π-π stacking entre ligações duplas conjugadas do piruvato e o sistema π do anel quinolínico (Figura 26-C). As duas interações teriam um efeito sinergetico, aumentando a reatividade da carbonila com um conseqüente aumento da velocidade de hidrogenação. (MARGITFALVI, HEGEDÜS, TFIRST 1996, p. 575). Este segundo ponto de ancoragem foi considerado improvável por muitos
  45. 45. 45 pesquisadores para a enantiodiferenciação, já que os cálculos para sistemas mais simples (formaldeído-benzeno) não revelaram alguma interação entre os sistemas π. Outros argumentos contra o modelo de Margitfalvi foram apresentados por Baiker. (BAIKER 2000, p. 208) Segundo ele, o aumento da velocidade de 10 a 100 vezes, quando comparada com a reação não modificada, não pode ser razoavelmente explicada por este modelo. Baiker considera a interação, básicamente, por um ponto, através de uma ligação do nitrogênio quinuclidínico, protonado previamente, e o oxigênio do grupo carbonila da cetona do piruvato (ligação de hidrogênio). A enantiosseletividade é exercida via efeito estérico que leva o piruvato a ser adsorvido preferencialmente por uma das faces. Cálculos realizados pelo grupo de Baiker mostraram que a situação provavelmente é mais complicada considerando as diferentes conformações que pode adotar o piruvato de etila. A forma trans do piruvato de etila é mais estável na fase gasosa, ração pela qual foi escolhida para modelar interações com o alcalóide da cinchona (Figura 27). Os novos cálculos mostraram que o piruvato na forma cis é melhor estabilizado em solução devido a uma ligação bifurcada do hidrogênio entre N- da quinuclidina protonada e ambos grupos C=O do piruvato (Figura 26-D). (BÜRGUI, BAIKER 2000, p. 448) Diante desta dificuldade, os autores levantaram a hipótese de um possível controle cinético, no qual o complexo pró-R é hidrogenado mais rápido que o pró-S, isto considerando o fato de as distâncias calculadas entre o nitrogênio quinuclidínico e oxigênio da cetona ser mais curta nos complexos pró-R, levando a um aumento de sua velocidade de hidrogenação (Figura 28).
  46. 46. 46 N N H H C 3 H OH Si OR O O N N H H OH CH3 RO O O H H H H H H N N O H H C 3 OR H OH O H N N H OH H CH3 RO O H O H H H H H H Pt + Pro R + Pro S Pt rápido R- lactato lento S- lactato Re Re Si A B Figura 27. Resolução cinética do confôrmero trans piruvato de alquila, utilizando CD como modificador quiral. O grupo de Baiker concluiu que enquanto a cinchonidina e o piruvato de etila podem interagir, o complexo ativado mais favorável é formado pelo modificador N-protonado, no meio reacional (ácido acético), (CARNEIRO et al. 2002, p. 143) adsorvido em sua conformação aberta, facilitando a interação com o oxigênio do grupo carbonila da cetona do piruvato o que poderia provocar um aumento na velocidade da reação e na enantiodiferenciação. Resultados e conclusões semelhantes foram reportadas por Wells et al., apesar de existir grandes diferenças de energia entre o complexo ativo pró-R e pró-S. Na Figura 27 se representam as estruturas de adsorção do complexo substrato-modificador, propostas por Baiker, que indicam a resolução cinética de α-cetoéster na conformação trans. (BAIKER 1997, p. 483) Enquanto os
  47. 47. 47 cálculos parecem predizer o modo de adsorção preferido da ligação C=O, ainda não queda claro que interações do tipo repulsivas são responsáveis específicamente pela discriminação enantiotópica. N N Si Re H O OR H OH O CH3 N N H H OH O O CH3 OR H H H H H H N N H OH H N N H OH H O O CH3 OR O O H OR CH3 H H H H H H Pt + Pro R + Pro S Pt rápido R- lactato lento S- lactato Si Re Figura 28. Resolução cinética do confôrmero cis piruvato de alquila, utilizando CD como modificador quiral. A maioria dos modelos analisados até agora mostram as formas A e B, (Figura 27), como as mais favoráveis. Alguns cálculos predizem que os efeitos estereoeletrônicos em A são muito mais favoráveis que em B. A transferência de hidreto desde a face si em A conduz ao R-lactato como era esperado, utilizando dihidrocinchonidina como modificador. Finalmente, Blaser et al. (BLASER et al. 1998, p. 293) descreveram uma sequência de reação para a formação do R-lactato de etila: i) a adsorção do piruvato de etila sobre um sítio não modificado; ii) migração para um sítio modificado devido a interações entre o oxigênio da cetona e o modificador da
  48. 48. 48 cinchona protonado (complexo de Baiker, Figura 26-D); iii) uma rápida transferência do próton ao oxigênio (complexo Wells, figura 26-A) seguida de uma adição lenta do segundo hidrogênio e uma dessorção. Eles propuseram que para o catalisador não modificado e para a formação de S-lactato de etila a adição do primeiro hidrogênio é a etapa limitante da velocidade da reação. A velocidade de formação do enantiômero majoritário está claramente controlada pela adição do segundo hidrogênio. A proposta foi realizada considerando a origem da velocidade de reação assim como também a enantiodiscriminação baseada nos modelos propostos por Baiker e Wells. A hidrogenação enantiosseletiva de ácidos carboxílicos α,β-insaturados sobre paládio, modificado pela cinchonidina, é outro dos sistemas mais estudados atualmente na literatura. (BORSZEKY et al. 1999, p. 160; NITTA, KUBOTA, OKAMOTO 2000, p. 2635; HUCK et al. 2001, p. 171). O grupo de Baiker tem estudado experimental e teóricamente vários sistemas, fazendo propostas de modelos bastante elaborados que incluem a adsorção de complexos ativados formados por uma molécula do modificador e uma ou duas moléculas de substrato ou de aditivo (Figura 29). (BORSZEKY et al. 1999, p. 164; HUCK et al. 2001, p. 178) N N H O H O O O H Pd Pd N N H O H O O H O O H Pd N N H O H H O F F F O O O H O Pd Pd Pd (A) (B) (C) Pd Pd Figura 29. Complexos ativados propostos para a conformação da cinchonidina adsorvida sobre a superfície do paládio. A) Com o dímero do ácido α,β-insaturado, B) com hidroximetilpirona, C) com o aduto pirona-ácido trifluoracético.
  49. 49. 49 O modelo mecanístico proposto para a enantiodiferenciação na hidrogenação enantioseletiva da 4-hidróxi-6-metil-2-pirona pseudo-aromática ao correspondente 5,6-diidropirona (ee=77-85%, enantiômero-S) na presença de Pd/Al2O3 e Pd/TiO2 modificados com cinchonidina (CD), Figura 29-B, envolve duas interações de ligação H (N---H-O e O-H---O) entre o reagente desprotonado e o modificador quiral protonado. O modelo permite predizer: i) o sentido da enantiodiferenciação, ex., a formação do produto S na presença de CD como modificador; ii) a completa perda de enantiosseletividade quando o grupo OH ácido do reagente é desprotonado por uma base mais forte que o N-quinuclidínico do alcalóide; e iii) o baixo ee obtido em solventes aceptores ou doadores de H. Investigações de RMN, FTIR e cálculos ab initio, suportam o modelo sugerido das interações do reagente-modificador. Baiker determinou que pequenas quantidades de água, a presença de bases e ácidos fortes e a concorrente hidrogenação da acetonitrila a etilaminas, afetam a eficiência do sistema catalítico. (HUCK et al. 2001, p. 179) Antagonicamente aos trabalhos feitos por Baiker, Nitta et al. sugerem uma interação 1:1 (CD:substrato), mostram a importância da hidroxila (NITTA, SHIBATA 1998, p. 161), e para o caso da hidrogenação do ácido E-α- fenilcinâmico com catalisadores de Pd-modificado com CD estabelecem que a enantiosseletividade depende fortemente do solvente. Solventes polares com alta constante dielétrica solubilizam melhor o substrato e rendem maiores ee. Outros experimentos mostraram que a adição de pequenas quantidades de água a solventes apróticos ou a adição de uma amina como benzilamina, aumenta a enantiosseletividade. Até hoje, os melhores ee (72%) obtidos foram com Pd/TiO2 (5%) como catalisador modificado com CD, na hidrogenação de ácido E-α-fenilcinâmico para formar o ácido S-(+)-2,3 difenilpropiónico. (NITTA 2000, p. 179) Até o momento existe muita ambigüidade em relação ao solvente a ser utilizado neste tipo de sistemas, entretanto muitos pesquisadores concordam que uma maior quantidade de modificador (estequiométrica) aumenta o
  50. 50. 50 excesso enantiomérico nestas hidrogenações. Tanto para o sistema Pt-cinchona como para o Pd-cinchona, ainda não foram bem identificadas as interações que ocorrem nas reações de hidrogenação enantiosseletivas. 2.3.2.3. Ciclo catalítico da hidrogenação assimétrica heterogênea. Geralmente, o mecanismo de hidrogenação enantiosseletiva se representa através de dois ciclos, racêmico e enantiosseletivo. (STUDER, BLASER, EXNER 2003, p. 61) Na Figura 30 se representa um ciclo catalítico como modelo básico da reação de adição, por etapas, do hidrogênio ao grupo carbonila e/ou grupo C=C, respectivamente. Este ciclo é compatível com a descrição Langmuir-Hinshelwood e consiste numa adsorção rápida da cetona e o hidrogênio sobre o sítio ativo, o passo de adição de dois átomos de hidrogênio ao grupo C=O com um intermediário parcialmente hidrogenado e finalmente a dessorção rápida do álcool ou produto da reação. S I O Mmod Mmod Mmod S I O S I OH H H S OH I S I O S I O O S I M S H I OH M mod modificador I substituinte volumoso S substituinte pequeno Ciclo - R Ciclo - S H2 H2 (R) (S) Pro-R Pro-S mod Ciclo Racêmico H2 Figura 30. Ciclo catalítico para a hidrogenação de cetonas sobre um catalisador parcialmente modificado.
  51. 51. 51 A reação sobre o metal não modificado conduz ao produto racêmico, mas se o sítio ativo é modificado com ácido tartárico (provavelmente irreversível) ou por cinchona (provavelmente reversível) a reação acontece com uma certa enantiosseletividade intrínseca devido à diferente reatividade da cetona adsorvida via face Re e Si respectivamente. (BLASER, GARLAND, JALETT 1993, p. 576; BLASER et al. 1998, p. 288) O conhecimento atual acerca do mecanismo das reações de hidrogenação assimétrica sobre catalisadores heterogêneos ainda é insuficiente para propiciar uma sistematização objetiva da estratégia desta reação, o qual limita até certo ponto a utilização de outros substratos mais complexos que os α e β-ceto ésteres. Contribuições importantes virão na medida que o modelo mecanístico seja melhor compreendido. 2.3.3. Indução Assimétrica. Controle estereoquímico na hidrogenação assimétrica heterogênea. O controle esterequímico nas reações de hidrogenação assimétrica é um fator importante para alcançar alta enantio ou diastereosseletividade. A introdução de um centro assimétrico numa molécula, com a finalidade de que este governe ou controle a formação do novo centro que vai ser introduzido durante a reação de hidrogenação enantiosseletiva constitui um tema de estudo que inicialmente esteve dirigido a aumentar a pureza ótica do composto desejado. As reações típicas de processos diastereosseletivos se encontram na literatura (WHITESELL 1992, p. 953) e o composto que fornece o centro estereogênico é comumente chamado de auxiliar quiral, exemplo dentre estes é o sultan[10,2]bornano. (OPPOLZER 1987, p. 1970; OPPOLZER, TAMURA 1990, p. 991) A indução assimétrica é realizada pela introdução de um composto quiral ao substrato que será hidrogenado. O produtro hidrogenado, oticamente ativo é, então, separado do auxiliar quiral. Uma escolha adequada
  52. 52. 52 do indutor, do catalisador e das condições da reação resultará numa alta diastereosseletividade. Os auxiliares quirais mais comumente conhecidos são os do tipo cicloexil, em particular, derivados do mentol, 8-fenilmentol de Corey e o trans-2- fenilcicloexanol. Estes compostos têm sido utilizados em várias reações com o objetivo de controlar a estereoquímica do novo centro quiral a ser formado. (WHITESELL 1992, p. 954) Vários pesquisadores envolvidos nas investigações relacionadas à indução assimétrica têm proposto modelos onde o controle absoluto da estereoquímica se explica através de interações π-stacking (TUCKER, HOUK, TROST 1990, p. 5465; HUNTER, SANDERS 1990, p. 5225) que ocorrem durante reação entre a parte aromática do auxiliar quiral e o substrato. Compostos comumente utilizados como blocos de construção quiral podem ser encontrados nos carboidratos, terpenos, aminoácidos, hidróxi ácidos e alcalóides, mas (BLASER 1992, p. 935) também podem ser preparados vía síntese assimétrica. Entretanto, o auxiliar quiral deve possuir algumas propriedades básicas para que possa ser utilizado. O composto formado entre o auxiliar quiral e o substrato deve permitir, após tratamento com ácido mineral ou uma base, a recuperação do auxiliar com alto rendimento (após completar a reação) e sem racemização. Deve ser relativamente barato e disponível comercialmente em suas duas formas enantioméricas, de tal maneira que permita preparar, à partir do substrato, os enantiômeros correspondentes. O centro quiral deverá estar o mais próximo possível do grupo a ser hidrogenado. (BESSON, PINEL 1998, p. 26) Muitos dos procedimentos descritos na literatura sobre indução assimétrica através de hidrogenação diastereosseletiva estão relacionados fundamentalmente à síntese de aminoácidos e peptídeos. Sheehan e Chandler reportaram (SHEEHAN, CHANDLER 1961, p. 4795) a preparação dos enantiômeros –D e –L dos aminoácidos fenilalanina e valina. A reação de
  53. 53. 53 aminólise da azalactona com a L-α-feniletilamina como auxiliar quiral produz a deidroamino amida que foi posteriormente hidrogenada, em metanol, utilizando como catalisador Ni-Raney. A hidrólise da amida forneceu a D-valina e a D-fenilalanina com purezas óticas de 39% e 6%, respectivamente, Figura 31. A utilização da D-α-feniletilamina produziu o isômero oposto, L-. Ph NH2 CH3 Azalactona R H H3C Ph O NH R1 O NH HOOC NH2 RCH2 D-Amino · cido H2 RCH2 H3C Ph O NH R1 O NH Ni-Raney/MeOH Figura 31. Hidrogenação diastereosseletiva. Preparação de aminoácidos. Sinou et al. utilizaram o procedimento de Bergmann para a preparação dos desidroaminoácidos. As α-feniletilaminas (S e R) foram empregadas para obter as desidroamino amidas correspondentes. Todos os desidroamino compostos foram reduzidos posteriormente utilizando catalisadores de Rh (I) e fosfinas quirais com DIOP, BPPM e DIPAMP. (SINOU et al. 1981, p. 121) Este foi um exemplo de dupla indução assimétrica, onde os desidrodipeptídeos são reduzidos com altas estereosseletividades e independentemente da configuração do amino ácido ou amina quiral introduzida a configuração do novo centro estereogênico formado é (S). Ojima et al. realizaram estudos sobre a hidrogenação diastereosseletiva de dipeptídeos com a finalidade de obter polipeptídeos análogos de hormônios naturais como a encefalina, vasopresina, angiotensina II, gonadoliberina e outras. (OJIMA et al. 1982, p. 1329) Eles observaram que a presença de um centro quiral na molécula a hidrogenar não afeta a formação do novo centro estereogênico, embora tenham tido considerável dupla indução em alguns casos. Desta forma, eles determinaram que a correta seleção dos ligantes quirais permitiria uma alta estereosseletividade junto com os isômeros desejados.
  54. 54. 54 Harada realizou vários trabalhos relacionados a hidrogenação diastereosseletiva de didesidroamino amidas quirais, di-desidrodipeptidídeos e di-desidrotripeptídeos. (HARADA 1985, p. 347) Ele descreveu a obtenção de S-p- aminofenilalanina com ee de 34% utilizando o éster do ácido (-) mentílico e realizou a hidrogenação diastereosseletiva de N-acetildesidroalanilamidas utilizando diferentes aminas quirais. Nos trabalhos realizados, a substituição da α-metilbenzilamina (ou feniletilamina) pela α-etil rendeu uma diminuição da pureza ótica do amino ácido formado. Por outro lado, esta aumentou quando foi utilizado a R-naftilamina. (HARADA 1985, p. 262) A influência do solvente também foi analisada e foi observado que uma diminuição da constante dielétrica resultou em aumento na pureza ótica do produto. (HARADA 1985, p. 364) Em outro estudo, a utilização da S-prolina junto com a adição de sais inorgânicos permitiu alcançar bons ed (66-80%) para diferentes dipeptídeos. A adição de ions de Ca2+ e Mg2+ incrementou a diastereosseletividade na hidrogenação de derivados da valina e a tirosina. (LISICHKINA et al. 1997, p. 333) Tungler et al. também realizaram reações de hidrogenação diastereosseletiva de derivados do ácido aminocinâmico. Os autores utilizaram α-feniletilamina e S-prolina para a abertura da azalactona e posteriormente hidrogenaram o desidroamino composto obtido. Os autores compararam a reação enantiosseletiva e a diastereosseletiva de modo a conhecer qual método estereosseletivo é melhor para a preparação dos derivados da fenilalanina. (TUNGLER et al. 1999, p. 240) Desta forma, diferentes valores de ee e ed foram obtidos na hidrogenação de alguns derivados do ácido aminocinâmico usando vários catalisadores de Pd-suportados. A indução assimétrica foi maior na hidrogenação diastereosseletiva que na enantiosseletiva. A introdução de indutores como a prolina causou um aumento na diastereosseletividade da reação, devido provavelmente, à estrutura mais rígida dos substratos, estabilizada através de ligações de hidrogênio (Figura 32). (TUNGLER et al. 1999, p. 243)
  55. 55. 55 NH OH O HN CH3 O CH3 N HN CH3 O O HN O Z-N-acetil-α,β-didesidrofenilalanil- 2S-1-hidroxi-2-butilamida H2 Pd/C (10%) 12,8% e.d. Z-N-acetil-α,β-didesidrofenilalanil- S-prolinanilida H2 Pd/C (10%) 68% e.d. Figura 32. Didesidroaminoácidos hidrogenados por Tungler et al. (TUNGLER et al. 1999, p. 243) Numa outra reação de hidrogenação diastereosseletiva, Beson et al. realizaram a hidrogenação de derivados do ácido o-toluíco utilizando como auxiliar quiral o ácido (S)-piroglutâmico e catalisadores de Rh e Ru suportados sobre carbono ou alumina. (BESON et al. 1998, p. 1431) Este ácido mostrou ser melhor indutor quiral que a S-prolina, Figura 32. Os ed incrementaram-se quando se adicionou etildicicloexilamina (EDCA). Outros trabalhos também reportam a utilização da α-feniletilamina (MARQUES 1997, p. 43) e aminoácidos (BASTOS 1999, p. 107) como auxiliares quirais nas reações de hidrogenação diastereosseletiva. Indistintamente os catalisadores utilizados nestas reações são Pd suportado sobre carvão ou alumina, assim como Rh e Ru. O desempenho na seletividade destes metais está relacionada, fundamentalmente, a mudanças no estado de oxidação, na morfologia ou na cobertura pela água, a qual permitiría (ou não) uma ótima interação do substrato na superfície do catalisador. (BESSON, PINEL 1998, p. 36)
  56. 56. 56 O Cl CH3 O COOMe O N CH3 i tolueno i=Èster metÌlico do · cido S-piroglut· mico. O COOMe O N CH3 H2 Catalisador O COOMe O N CH3 O COOMe O N CH3 + 1R, 2S, 2'S 1S, 2R, 2'S H2 Catalisador Figura 33. Hidrogenação diastereosseletiva de derivados do ácido o-toluíco. O processo de hidrogenação diastereosseletivo heterogêneo oferece uma ferramenta eficiente para a obtenção de compostos puros. No caso específico da preparação de aminoácidos, onde em muitas ocasiões o processo enantiosseletivo ainda não produz rendimentos semelhantes aqueles obtidos para os α-cetoésteres, esta sería uma via interessante a ser explorada, estudando os mecanismos de controle diastereosseletivo que se encontram presentes no sistema. Mais uma vez, a escolha do catalisador, auxiliar quiral e das condições de reação terão uma forte influência nos resultados de estereosseletividade obtidas.
  57. 57. 57 3. Objetivos. Devido à importancia prática que os aminoácidos possuem como blocos quirais de construção, neste trabalho nós colocamos como objetivo principal a produção de N-acilaminoácidos e N-acilamino amidas, utilizando catálise heterogênea. Outros objetivos parciais do trabalho foram: Ø Preparar uma série de substratos pró-quirais susceptíveis a hidrogenação heterogênea e considerados como potenciais inibidores enzimáticos de cisteinil proteases e de outras enzimas. Ø Estudar o comportamento dos catalisadores comumente utilizados na hidrogenação heterogênea de duplas ligações, como Pd/C, Pt/Al2O3, Ru/Al2O3 e PtO2, com a finalidade de escolher aquele mais adequado para realizar a redução dos nossos substratos pró-quirais. Ø Comprovar, através de experimentos, a interação de tipo π-planar entre substrato-modificador quiral e entre substrato-catalisador, proposto como favorável para efetividade da enantiosseletividade do processo de hidrogenação. Ø Estudar a reação de hidrogenação heterogênea diastereosseletiva como via alternativa para a preparação de aminoácidos com boa enantiosseletividade. Ø Preparar a L-DOPA através de uma vía alternativa diferente às encontradas atualmente na literatura via catálise heterogênea assimétrica.
  58. 58. 58 4. Parte Experimental. 4.1. Materiais e Métodos. Os solventes e reagentes utilizados foram fornecidos pelas empresas VETEC, Merck e Aldrich Chemical Co. Os solventes foram utilizados sem purificação prévia. Procedimentos de secagem foram efetuados de acordo com a literatura. (PERRIN, ARMAREGO, 1988) As reações de hidrogenação foram efetuadas em Reator Autoclave-Parr de 200 mL (Figura 34). Pressão máxima de 10 bar/150 psi a 100°C de temperatura e de 6 bar/90 psi/0,6 MPa a 150°C para o reator de vidro e 60 bar/870 psi/6 MPa para o reator de aço. Figura 34. Reatores utilizados nas reações de hidrogenação. A caracterização dos produtos de reação foi realizada, fundamentalmente, pelas técnicas espectroscópicas de IV e RMN-1H e RMN- 13C. Os espectros de infravermelho foram registrados em aparelho FT-IR Nicolet Magma-IR 460, utilizando a técnica de pastilha de KBr. Os espectros de RMN-1H e RMN-13C foram realizados em aparelho UXNMR, Bruker Analytische Messtechnik GmbH de 200 e 300MHz Ac-P e os solventes utilizados foram, CDCl3 e DMSO-d6, fundamentalmente, além de D2O. Os espectros de RMN e
  59. 59. 59 IV foram processados através de programas de química (ACD/Specviewer, versão 5.04) adquiridos gratuitamente via INTERNET da Advanced Chemistry Development Inc. A temperatura de fusão (P.f.) dos compostos preparados foi medida em aparelho Thomas Hoover Capillary Melting Point Apparatus e comparado com o da literatura. As reações foram monitoradas por CCF, utilizando placas cobertas com poliéster de gel de sílica (Merck 60 SI F254). Os produtos de reação foram examinados pela fluorescência em espectroscopia na região do UV e pela revelação por reação cromatográfica com ninhidrina. A CLAE foi utilizada para medir excessos enantioméricos (ee) com coluna quiral Chirobiotic-T em aparelho SHIMADZU LIQUID CHROMATOGRAPHIC, LC- 10AS. Como fase móvel se utilizaram diversos sistemas de solventes, MeOH/HOAc/Et3N (100:1:1); EtOH/H2O (60:40) e H2O/MeOH (70:30). A análise elementar foi realizada em aparelho PERKIN ELMER 2400 CHN Elemental Analyzer. O ângulo de rotação, α, foi medido em polarímetro digital JASCO DIP-370 para posteriormente calcular o ângulo de rotação específico, [α], através da equação [ ] α α = 10000 (aonde c, é a concentração, w/v% e l, o cℓ comprimento da cela, mm). 4.1.1. Preparação e caracterização dos catalisadores. A hidrogenação dos desidro aminoácidos e desidro aminoamidas foi realizada com catalisadores comerciais de óxido de platina (IV), PtO2 e Pd/C (10%), (Aldrich Chemical Company, Inc.) e foram utilizados tal e como recebidos. Os catalisadores de Ru/Al2O3 (5%), Pt/Al2O3 (5%) e Pd/C (9%) foram preparados por impregnação úmida do sal precursor nos suportes e caracterizados previamente. Os sais utilizados foram PdCl2, cloreto de paládio (II), para o catalisador de Pd e para os da platina e rutênio foram utilizados os sais PtCl2 e o RuCl2, respectivamente. Os suportes utilizados na preparação dos catalisadores metálicos foram: A) Carvão vegetal ativado (V147), cedido pela CARBOMAFRA (Paraná-Brasil); B) Alumina Al-3916 P cedido pela Engelhard Co.
  60. 60. 60 Na caracterização (SABINO 2002, p.39) dos catalisadores preparados foram utilizados dois métodos de análise. Método A. Análise de Textura. O método estático foi utilizado para caracterização tanto dos suportes, como dos catalisadores. Este baseia-se em variações da pressão parcial de N2 gasoso em contato com a amostra, na temperatura de 77,3 K e medição da quantidade de gás adsorvido, após atingido o equilíbrio termodinâmico em cada pressão. A quantidade de gás adsorvido pode ser quantificada volumetricamente ou gravimetricamente. O equipamento utilizado foi um Micromeritics ASAP2000, que faz medidas volumétricas. A técnica mais tradicional e mais largamente empregada foi desenvolvida por BRUNAUER, EMMETT e TELLER. (BRUNAUER, EMMET, TELLER 1938, p. 309) Entretanto, a teoria desenvolvida por esses três pesquisadores não tem boa aplicabilidade aos materiais microporosos, como é o carvão. Os microporos tem dimensões (largura) da ordem de grandeza molecular e, portanto, uma única molécula de adsorbato já ocuparia toda a largura do poro, impossibilitando a formação de multicamadas. Para tentar solucionar esse problema, DUBININ (DUBININ 1967, p. 487) desenvolveu uma teoria baseada na suposição de que há uma variação da energia de adsorção o que até então não era considerado pelas teorias anteriores. Desta forma, a teoria de DUBININ prevê um aumento na adsorção a baixas pressões, antes subestimado. Método B. Quimissorção de CO. Quimissorção Estática de CO. Baseando-se nos trabalhos de BENSON e BOUDART (BENSON, BOUDART 1965, p. 704), foi calculado o volume de CO adsorvido (VCO) pela diferença entre as duas isotermas correspondentes a
  61. 61. 61 adsorção total e adsorção reversível. Portanto o VCO obtido corresponde a adsorção irreversível de CO. 4.2. Preparação dos intermediários para a obtenção dos α- aminoácidos e α-amino amidas. 4.2.1. Procedimentos para a proteção da glicina. A N-acetilglicina foi preparada segundo o procedimento descrito na literatura. (HERBST, SHEMIN 1943, p. 11) Foram colocados em erlenmeyer de 1 L, 75 g (1 mol) de glicina e 300 mL de água. A mistura foi agitada vigorosamente até quase dissolução da glicina e depois foram adicionados 215 g (2 moles) de anidrido acético (95%). Á agitação foi mantida durante, aproximadamente, 15-20 minutos. Nesse tempo a mistura aquece e á acetilglicina começou a cristalizar. A solução foi colocada na geladeira durante á noite para completar o processo de cristalização. O precipitado foi filtrado e lavado com água gelada para posteriormente secar em estufa. Rendimento: 88 g (P.f.: 205-206°C). As águas de filtrados foram coletadas e concentradas a secura no rotoevaporador a pressão. O resíduo obtido foi recristalizado em 75 mL de água fervente para isolar mais 20 g. N-acetilglicina (Ia): Rendimento total: 108g, 93%, P.f.: 205-206ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 12,5 (1H, s, COOH), 8,16 (1H, s, NH), 3,71 (2H, d, CH2, J=6,0Hz), 1,84 (3H, s, CH3); RMN-13C (DMSO-d6), δ(ppm): 172,0 (COOH); 170,0 (NHCO); 41,0 (CH2); 22,7 (CH3); IV (pastilha de KBr), νmáx (cm-1): 3352, deformação axial de NH (amida); 1720 deformação axial de C=O, ácido carboxílico; 1586-1500, superposição de bandas, C=O (amida) e deformação axial de NH. A N-benzoilglicina e a N-(α-naftoil)glicina foram preparadas através da metodologia reportada na literatura. (INGERSOLL, BABCOCK 1943, p. 328)

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