O documento discute a neurobiologia por trás dos delírios. A dopamina desempenha um papel importante na atribuição de saliência e na aprendizagem condicionada, o que pode levar à formação de associações errôneas e delírios. Os delírios podem resultar de erros na previsão cerebral, onde sinais fisiológicos normais são percebidos como surpreendentes.

1. NEUROBIOLOGIA DOS DELÍRIOS
Miguel Bajouco
7 de Novembro de 2013

2. “O delírio corresponde a uma transformação na vasta consciência de realidade (que se manifesta secundariamente em juízos de realidade), que se constrói sobre as experiências no mundo das resistências e das significações…”
(Jaspers, 1910)
Jaspers K. Psicopatologia Geral, Vol.1. 1910

3. A biologia dos delírios relaciona-se com a neurobiologia da Esquizofrenia mas estas não são idênticas. (Murray, 2011)
Os delírios estão presentes numa grande variedade de perturbações mentais:
Esquizofrenia;
Perturbação Afetiva Bipolar (50%);
Depressão Unipolar (<15%);
Doença de Alzheimer (20%);
Doença de Parkinson (13%);
Abuso de substâncias;
Perturbações neurológicas raras (p.e. Encefalopatia dos canais de Potássio, Síndrome de Morvan).
Será que estas condições têm algum em comum do ponto de vista biológico? Será que existe, por exemplo, uma “via final comum” para o delírio?
O que sabemos acerca da neurobiologia dos delírios?
Murray G. K. (2011). The emerging biology of delusions. Psychological Medicine, null, pp 7-13 doi:10.1017/S0033291710000413
DOPAMINA

4. O grau de sensibilização do sistema dopaminérgico está ligado à severidade dos sintomas psicóticos (Parsey et al. 2001; Toda & Abi-Dargham, 2007).
Aumento da capacidade síntese pré-sináptica de dopamina está associada à severidade dos sintomas psicóticos na Esquizofrenia e estados prodrómicos (Howes et al. 2009).
O que sabemos acerca da neurobiologia dos delírios?
Parsey R. V. et al (2001). Dopamine D(2) receptoravailability and amphetamine-induced dopamine releasein unipolar depression. Biological Psychiatry; 50, 313–322.
Toda M, Abi-Dargham A (2007). Dopamine hypothesis of schizophrenia : making sense of it all. Current Psychiatry Reports; 9, 329–336.
Howes O. D. et al (2009).Elevated striatal dopamine function linked to prodromal signs of schizophrenia. Archives of General Psychiatry; 66, 13–20.

5. Se aceitarmos a relação causal entre dopamina e psicose, como é que poderemos compreender a relação entre molécula e experiência mental?
As explicações mais poderosas na psiquiatria são “multi-nível”, na medida em que estabelecem pontes entre várias disciplinas científicas como a fisiologia e fenomenologia.” (Miller, 2008 cit. Murray,2011)
Porque é que a disfunção dopaminérgica nas perturbações psicóticas leva à paranóia, alucinações e não a qualquer outro tipo de manifestações?
Uma compreensão completa da neurobiologia dos delírios requer uma teoria que tenha em conta o modo como as alterações cerebrais levam a sintomas através de processos psicológicos intermédios (Frith, 1992; David 2006).
Uma abordagem multi-dimensional
Murray G. K. (2011). The emerging biology of delusions. Psychological Medicine, null, pp 7-13 doi:10.1017/S0033291710000413
Frith C. D. (1992). The Cognitive Neuropsychology of Schizophrenia. Taylor and Francis:Hove, UK.
David A. S. (2006). A method for studies of madness. Cortex 42, 921–925.

6. Necessárias duas anomalias diferentes (Murray, 2011):
uma para gerar percepções , pensamentos ou experiências estranhas (paranóia, coincidencias ou significações bizarras) dopamina
uma 2ª anomalia: pensamentos estranhos delírios
défice do raciocínio (Garety et al 1991
raciocínio lógico “jump to conclusions”;
raciocínio probabilístico;
 alterações no estilo atribucional, diferenças ao nível da “teoria da Mente” , pensamento mágico .
factores cognitivos e interpessoais neuroquímica aberrante
diferente fenomenologia nas psicoses em diferentes indivíduos e diferentes perturbações (esquizofrenia, mania, abuso de substâncias).
Modelo de 2 fatores
Murray G. K. (2011). The emerging biology of delusions. Psychological Medicine, null, pp 7-13 Garety P.A., Hemsley D. R., Wessely S. (1991). Reasoning in deluded schizophrenic and paranoid patients. Biases in performance on a probabilistic inference task. Journal of Nervous and Mental Disease; 179, 194–201.

7. Aprendizagem por condicionamento (associação e reforços)
O processo de aquisição das associações necessárias para a aprendizagem de uma resposta condicionada em experimentação animal depende da presença da dopamina. Nos doentes esquizofrénicos, o excesso de dopamina no cérebro poderá facilitar a aquisição de associações entre “unidades de informação”, ao ponto de elementos não relacionados serem associados e serem tratados como se fossem combinações significativas: este processo pode ser extinto administrando antagonistas dopaminérgicos. (Miller,1976)
“attribution of salience” (Kapur, 2003)
mediação da aquisição de “motivacional saliences” em resposta às experiências e
predisposições do sujeito (Berridge, 1998, Kapur 2003)
O papel da Dopamina Saliência
Miller R (1976). Schizophrenic psychology, associativelearning and the role of forebrain dopamine. MedicalHypotheses 2, 203–211. Berridge K. C., Robinson T. E. (1998) What is the role of dopamine in reward: hedonic impact, reward learning, or incentive salience? Brain Res Brain Res Rev; 28:309–369 Kapur S. (2003). Psychosis as State of Aberrant Salience: A Framework Linking Biology, Phenomenology, and Pharmacology in Schizophrenia. American Journal of Psychiatry;160, 13-23
Dopamina

8. Howes O. D., Kapur S.. (2009) The dopamine hypothesis of schizophrenia: version III – the final common pathway. Schizophrenia Bulletin;35, 549–562.
Kapur S. (2003). Psychosis as State of Aberrant Salience: A Framework Linking Biology, Phenomenology, and Pharmacology in Schizophrenia. American Journal of Psychiatry;160, 13-23
Kapur S., Mizrahi R., Li M. (2004) From Dopamine to Salience in Psychosis – linking biology, pharmacology and phenomenology of Psychosys. Schizophrenia Res- 79(1), 59-68
Adapt. Kapur (2004)
Adapt. Howes (2009)

9. “Saliência aberrante” e aprendizagem condicionada
Doentes esquizofrénicos apresentam aumento da ativação do estriado em resposta a estímulos neutros em fMRI
Jensen J, Willeit M, Zipursky RB, Savina I, Smith AJ, Menon M, Crawley AP, Kapur S (2008). The formation of abnormal associations in schizophrenia : neural and behavioral evidence. Neuropsychopharmacology 33, 473–479.
Adapt. Jensen (2008)

10. Atividade mesolímbica anómala, aprendizagem ligada à recompensa e psicose
Resposta fisiológicas anómalas associadas a estímulos neutros e de recompensa no menséncefalo, estriado e sistema límbico;
Murray GK et al(2008). Substantia nigra/ventral tegmental reward prediction error disruption in psychosis. Molecular Psychiatry; 13, 239, 267–276.
Adapt. Murray, (2008)

11. Fletcher & Frith (2009): modelo de dois fatores dos delírios é desnecessário, uma vez que que a percepção e as crenças baseiam-se em previsões e na atualização dessas previsões à luz das evidências - prediction error (Murray, 2011)
Modelo de 1 fator
Murray G. K. (2011). The emerging biology of delusions. Psychological Medicine, null, pp 7-13

12. Crenças
conceito difícil definir
atitude em relação às proposições sobre o mundo.
baseiam-se em experiências passadas que são usadas para fazer previsões sobre futuro e responder de acordo com essas previsões (Corlett, 2009)
Crenças enquanto formulações Bayesanas (Bayes, 1763).
associa crenças e distribuições probabilísticas que são representadas pelo cérebro (Fiser et al., 2010).
푷푯푫= 푷푫푯 푷푯 푷푫 Teorema de Bayes
Crenças posteriores são condicionadas por:
Informação sensorial
Crenças prévias
Modelo de 1 fator
Corlett PR, Krystal JH, Taylor JR, Fletcher PC. (2009).Why do delusions persist? Front Hum Neurosci.; 3:12. Bayes T. (1763). An essay towards solving a problem in the doctrine of chances. Philos Trans R Soc Lond.1763; 53:370–418. Fiser J, Berkes P, Orban G, Lengyel M. (2010). Statistically optimal perception and learning: from behavior to neural representations. Trends Cogn Sci.; 14:119–130

13. Teoria sobre a perceção visual baseada no Teorema de Bayes
Cérebro = máquina que faz inferências probabilísticas sobre o mundo:
elabora hipóteses para possíveis inputs
compara-as com os dados sensoriais
hipóteses favorecidas
minimizam a incerteza associada à situação, i.e.,
diminuiem o erro da previsão (mismatch entre os dados e as hipóteses)
Modelo de 1 fator
Colrett et al. (2011) Glutamatergic model psychoses: prediction error, learning, and inference. Neuropsychopharmacology;36(1):294-315
Herman van Helmholtz
Adapt. Colrett (2011)

14.  Formação de Crenças e Teorias de Aprendizagem
Erros de previsão: Mismatch entre expetativa e experiência
Fundamental nas teorias formais de aprendizagem
Evento inesperado contradiz a expetativa ativa:
reset na memória de curto prazo (expetativas ativas são abandonadas)
inicia uma resposta orientada, permitindo a aquisição de novas associações explicativas.
Atualiza os modelos sobre o ambiente sempre que é detectada novidade significativa, i.e, um mismatch entre as suas previsões e a experiência real (Grossberg, 1982).
Alocação apropriada da atenção para eventos salientes depende de otimização da precisão de crenças prévias top-down, relativamente a evidências bottom-up
Cortex sensoriais: Acetilcolina (Yu and Dayan, 2005)] e
Circuitos frontoestriatais: Dopamina (Friston et al., 2009)].
Modelo de 1 fator
Grossberg S. (1982)Processing of expected and unexpected events during conditioning and attention: a psychophysiological theory. Psychol Rev.; 89:529–572. Friston K. (2009) The free-energy principle: a rough guide to the brain? Trends Cogn Sci.; 13:293–301. Yu AJ, Dayan P. (2005) Uncertainty, neuromodulation, and attention. Neuron; 46:681–692.

15. Aprendizagem guiada por erros de previsão - CODIFICAÇÃO PREDITIVA - modo básico de funcionamento cerebral (Friston, 2005, 2009)
Sistemas cerebrais e neurónios individuais minimizam incerteza acerca da informação ao incorporarem estrutural e funcionalmente uma previsão e respondendo a erros na sua precisão (Fiorillo, 2008)
Neurotransmissores excitatórios e inibitórios rápidos interagem com neurotransmissores neuromoduladores lentos constituindo substrato para este esquema de codificação (Friston, 2005, 2009).
Colrett et al. (2011) Glutamatergic model psychoses: prediction error, learning, and inference. Neuropsychopharmacology;36(1):294-315 Friston K. (2005). A theory of cortical responses. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.; 360:815–836. Friston K. (2009) The free-energy principle: a rough guide to the brain? Trends Cogn Sci.; 13:293–301. Fiorillo C. D. (2008). Towards a general theory of neural computation based on prediction by single neurons. PLoS ONE; 3:e3298
•NMDA:
•sinalização feedback/top-down
•expetativas/crenças prévias
•Glutamato e GABA:
•sinalização feedforward/bottom-up
•experiências
•AMPA e GABA:
•erro de previsão/mismatch expetativas vs experiência
•DA e Ach –
•neuromodulação;
•PRECISÃO/INCERTEZA
Adapt. Colrett (2011)

16. Alteração do ratio sinal-ruído do sistema de sinalização dopaminérgica alteração da PRECISÃO do Erro de Previsão (Grace, 1991; Miller, 1976; Spitzer, 1995)
Ruído fisiológico é percebido pelo sistema como sinal verdadeiro
Sinalização inapropriada/aberrante de um Erro de Previsão
(Sensação de surpresa e incerteza)
Alocação de atenção para estímulos irrelevantes e ativação de mecanismos de procura de explicação e aprendizagem
Formação de inferências enviesadas em relação a inputs deturpados (internos ou externos).
se imprecisão persiste
(Corlett et al., 2010)
Modelo de 1 fator
Colrett P. R. et al (2010). Towards a neurobiology of delusions. Prog Neurobiol.; 92(3): 345–369
DELÍRIO

17. Corlett P. R. et al. (2007). Disrupted prediction-error signal in psychosis: evidence for an associative account of delusions. Brain; 130:2387–2400.
Sinais de erro de previsão aberrante a nível mesocorticolímbico foram registados durante aprendizagem com neuroimagem funcional em pacientes de primeiro episódio psicótico (Colrett, 2007)
magnitude dessas aberrações de sinal correlaciona-se com a gravidade dos delírios.
Modelo de 1 fator

18. A relação entre condicionamento e delírios também foi confirmada no contexto de
tarefa de aprendizagem de recompensa (Schlagenhauf et al., 2009) e de
tarefa de condicionamento aversivo (Holt et al., 2008);
Em ambos os casos, a aprendizagem aberrante relacionou-se com a gravidade das crenças delirantes.
Em suma, o DELÍRIO…
…resulta da disrupção dos mecanismos preditivos normais do cérebro em que evento/informação previsível e irrelevante fazem mismatch com expetativas levando a saliencia que exige nova aprendizagem e explicação.
….representa um mecanismo explicativo, uma tentativa de impôr ordem a um mudo perceptualmente e cognitivamente desordenado (Colrett, 2010)
Schlagenhauf F. et al (2009). Reward feedback alterations in unmedicated schizophrenia patients: relevance for delusions. Biol Psychiatry; 65:1032–1039
Holt D. J. et al (2008) Extinction Memory Is Impaired in Schizophrenia. Biol Psychiatry.
Colrett P. R. et al (2010). Towards a neurobiology of delusions. Prog Neurobiol.; 92(3): 345–369
Modelo de 1 fator

19. Hipocampo hiperestimula a área tegmental ventral (ATV) – via receptores NMDA e GABA
recrutamento aberrante da população de neurónios dopaminérgicos BIZARRIA
Infusão de NMDA no hipocampo altera a atividade e padrão de disparo de neurónios DA na ATV (Lodge e Grace, 2006)
O que causa a disfunção dopaminérgica?
Lodge D. J. e Grace A. A. (2006) The hippocampus modulates dopamine neuron responsivity by regulating the intensity of phasic neuron activation. Neuropsychopharmacology;31(7):1356-61

20. Disfunção glutamatérgica (hipofunção NMDA) no cortex pré- frontal aumento do burst firing dos neurónios dopaminérgicos na AVT BIZARRIA
O que causa a disfunção dopaminérgica?
Adapt. Stahl 2007
Stahl SM. Essential Psychopharmacology. 3rd ed. New York, NY: Cambridge University Press 2007

21. Comprometimento da inibição dos neurónios dopaminérgicos da ATV pela disfunção da habénula
 normalmente inicia os processos de extinção
 “apaga” aprendizagens prévias, permitindo novas previsões/aprendizagens
Disfunção leva à RESISTÊNCIA/PERSISTÊNCIA dos delírios perante contra-argumentos e contra- evidências
(Colrett, 2010)
O que causa a disfunção dopaminérgica?
Colrett P. R. et al (2010). Towards a neurobiology of delusions. Prog Neurobiol. 2010 November ; 92(3): 345–369

22. GENÉTICA
Estudos de linkage e os Genome-Wide Association Studies identificaram genes candidatos para a Esquizofrenia e Perturbação Afetiva Bipolar
Dopamina: COMT (l22q1), PPP3CC (8p21)
Glutamato: DAAO (12q24), G72 (13q32–34), PPP3CC (8p21), DTNBP1 (6p22); Neurogranina
GABA – GABRB3
O que causa a disfunção dopaminérgica?

23. Genes que coordenam o neurodesenvolvimento identificados em GWAS
DISC-1 (1q42) NRG1(8p12–21), Neurogranina
Engrailed 2: envolvido na diferenciação do cerebelo, associado à esquizofrenia
FGF17 (8p13): controla a padronização, organização e desenvolvimento cortical frontal
DLX1: expressão diminuída no tálamo de indivíduos psicóticos
Outros genes associados ao delírio
Colrett P. R. et al (2010). Towards a neurobiology of delusions. Prog Neurobiol. 2010 November ; 92(3): 345–369

24. Dada a panóplia de patologias em que o delírio surge, cada uma com neuropatologia própria, não é surpreendente que até agora não se tenha alcançado um consenso acerca da neurobiologia dos delírios.
Os desenvolvimentos na ciência pré-clínica abriram caminho para modelos explicativos multi-nível que relacionam as alterações biológicas e as experiências mentais anómalas que ocorrem no delírio.
O modo como os delírios surgem, não apenas na Esquizofrenia, pode explicar-se pela combinação da desregulação dos neurónios dopaminérgicos do mensencéfalo com vieses ao nível dos processos de raciocínio.
Uma compreensão mais completa e precisa da relação entre a biologia e as experiências mentais, será de imenso valor não só para os doentes e seus cuidadores, mas também permitirá o desenvolvimento de novos e melhores tratamentos numa grande variedade de perturbações.
Conclusões

25. NEUROBIOLOGIA DOS DELÍRIOS
Miguel Bajouco 7 de Novembro de 2013