1) A via das pentoses-fosfato produz pentoses como ribose que são usados na formação de moléculas como DNA, RNA e ATP. Ela também produz NADPH usado em biossínteses. 2) Níveis muito baixos ou altos de glicose no sangue podem causar coma ou desidratação. Mecanismos como gliconeogênese e ciclo de Cori ajudam a manter os níveis de glicose constantes. 3) A gliconeogênese produz glicose a partir de fontes

4. Via das pentoses fosfato (produção de pentoses-fosfato) Ribose  presente no DNA, RNA, ATP, CoA, NAD + , FAD. NADPH  usado em biossínteses (ex. de ácidos graxos).

5. Via das pentoses-fosfato

8. baixos níveis de glicose – coma e morte; altos níveis de glicose (hiperglicemia) – desidratação; coma hiperglicêmico e hiperosmótico. Como o nível de glicose no sangue é mantido relativamente constante apesar de grandes variações na captação e na utilização da glicose? NÍVEL DE GLICOSE Após período de jejum 80mg/dL Antes das refeições 80mg/dL Após as refeições 120mg/dL

9. Cérebro (diária) 120g Necessidade do organismo todo (diária) 160g Líquidos orgânicos 20g Glicogênio 190g O cérebro é altamente dependente de glicose como alimento primário. Também as hemácias, medula renal, cristalino, córnea.

10. GLICONEOGÊNESE Permite a manutenção dos níveis de glicose no sangue, mesmo após toda a glicose da dieta ter sido absorvida e totalmente oxidada.

11. Formação de glicose a partir de fontes não glicídicas tais como: lactato, aminoácidos e glicerol. A gliconeogênese usa sete enzimas glicolíticas, mas na direção inversa. Os passos irreversíveis da glicose são contornados por 3 desvios. FÍGADO  90% da gliconeogênese RINS  10% da gliconeogênese

12. A piruvato carboxilase é uma enzima mitocondrial*.

13. Enzimas: 1-Piruvato carboxilase 2-Malato desidrogenase mitocondrial 3-Malato desidrogenase citosólica 4-PEP carboxiquinase citosólica Fosfoenolpiruvato GTP GDP + Pi

14. 2 NADH +H + 2 NAD 2 Pi Piruvato (2) 2 ATP 2 ADP Glicose Glicose-6-fosfato Frutose-6-fosfato Frutose-1-6-bifosfato 1,3-Bifosfoglicerato (2) 3-Fosfoglicerato (2) 2-Fosfoglicerato (2) Fosfoenolpiruvato (2) 10 2 GTP Dihidroxiacetona-fosfato + Gliceraldeído-3-fosfato Alguns aminoácidos 2 ATP 2 ADP ATP ADP ATP ADP 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Glicerol Alguns aminoácidos, Lactato Oxaloacetato (2)* (na mitocôndria) 2 ATP 2 CO 2 2 CO 2

15. O CICLO DE CORI Glicose Glicose Lactato Lactato Sangue

16. Ciclo de Cori

19. Insulina : “sinaliza o estado alimentado”. inibe gliconeogênese; estimula síntese de glicogênio, síntese de ácidos graxos, a glicólise e a construção de proteínas musculares. b) Glucagon : “resposta ao baixo nível de glicose”. inibe síntese de glicogênio, síntese de ácidos graxos, a glicólise. estimula a quebra do glicogênio (glicogenólise), a gliconeogênese e mobilização dos triacilgliceróis.

20. Respiração Celular 1ª Etapa: Glicólise 2ª Etapa: Ciclo de Krebs 3ª Etapa: Fosforilação Oxidativa

21. 1ª Etapa: Glicólise

22. 2ª Etapa: Ciclo de Krebs

23. Continuou os trabalhos Carl y Gerty Cori sobre a hidrólise do glicogênio e a conseqüente geração de ácido láctico. Usando músculo peitoral de pombo, integrou os elementos reconhecidos do processo num único esquema coerente conhecido como ciclo do ácido cítrico ou ciclo de Krebs. Esta descoberta lhe rendeu o Prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina em 1953.

25. Conversão do Piruvato à Acetil CoA (Elo de ligação da glicólise ao ciclo do ácido cítrico) PIRUVATO ACETIL CoA + CO 2 CoA NAD + TPP, lipoato, FAD NADH Complexo da Piruvato desidrogenase CoA

26. Características do COMPLEXO DA PIRUVATO DESIDROGENASE Complexo multienzimático (agregado de 3 enzimas); Localizado na mitocôndria dos eucariotos e no citossol dos procariotos; Canalização de substratos; Cofatores: TPP, FAD, Coenzima A, NAD+, lipoato; Vitaminas essenciais no processo: tiamina (no TPP), riboflavina (no FAD) , niacina (no NAD+), pantotenato (na CoA); Cinco reações consecutivas de descarboxilação e desidrogenação do piruvato até Acetil-CoA.

27. Ocorre na mitocôndria dos eucariotos e no citossol dos procariotos; Sequência cíclica de oito passos; Em cada volta entra um grupo acetil-CoA e saem 2 moléculas de CO 2. CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO propriamente dito Sinônimos: ciclo de Krebs, ciclo dos ácidos tricarboxílicos

28. Não há conversão líquida de acetato a oxaloacetato. Os carbonos que entram pelo Acetil-CoA (rosa) não são os mesmos liberados na forma de CO 2 na mesma volta.

29. GTP CoA-SH GDP+Pi Acetil-CoA + Oxaloacetato Citrato Cis-aconitato aconitase Citrato sintase Isocitrato aconitase  -Cetoglutarato isocitrato desidrogenase CO 2 + Succinil-CoA complexo  -cetoglutarato desidrogenase Succinato succinil-CoA sintetase Fumarato H 2 O Malato Oxaloacetato malato desidrogenase fumarase CO 2 + 7 8 NAD + NADH + H + 1 H 2 O CoA-SH H 2 O 3 H 2 O CoA-SH NAD + NADH FAD FADH 2 2 2 4 5 6 NAD + NADH

30. A energia liberada pela oxidação é conservada na forma de: 1 GTP 3 NADH 1 FADH 2 Por que o grande número de passos? Resposta: para que a liberação de energia se dê gradualmente, pois se toda a grande quantidade de energia fosse liberada em apenas um passo, causaria danos à célula e/ou prejudicaria o aproveitamento eficaz da energia liberada.

31. VIA ANFIBÓLICA? 4 Reações anapleróticas Reações anapleróticas?

32. 3ª Etapa: Fosforilação Oxidativa

33. FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA A fosforilação oxidativa é o processo pelo qual se forma ATP quando se transferem elétrons do NADH ou do FADH 2 para o O 2 (redução a H 2 O), por uma série de transportadores de elétrons . NADH FADH 2 NAD+ FAD e - O 2 H 2 0

34. Mitocôndria ( organelas de forma oval com cerca de 2 µm de comprimento e 0,5 µm de largura ). membrana externa  porina   permeabilidade; membrana interna  impermeável a quase todos os íons e moléculas polares; matriz  enzimas do ciclo do ácido cítrico, da β -oxidação e da oxidação dos aminoácidos.

35. Fluxo de elétrons dos cofatores NADH e FADH2 para o O2 pela cadeia transportadora de elétrons. e- e- e- e-

36. Complexo 1 (NADH-Q redutase) Os elétrons do NADH são entregues para o complexo protéico I e passam para a Ubiquinona. À medida que ele passa pelas moléculas do complexo, 4 prótons são lançados para fora da matriz. H + H + H + H +

37. Complexo 2 (Succinato-Q redutase) Os elétrons do FADH 2 (grupo prostético de diversas enzimas) são entregues no complexo 2 e passam para a Ubiquinona.

38. Complexo 3 (Citocromo redutase) Os elétrons passam da Ubiquinona para o Citocromo C pelo Complexo III. À medida que os elétrons passam pelo complexo, os 2 prótons que acompanham os elétrons são lançados para o espaço intermembranas.

39. Complexo 4 (Citocromo oxidase) Os elétrons passam do Citocromo C para o Complexo IV e são levados até o O 2 (aceptor final dos elétrons). Ocorre o bombeamento de 4 prótons para o espaço intermembranas. O O 2 reduzido é convertido em H 2 0. H + H + H + H +

40. Cadeia Transportadora de Elétrons H + +

41. ATP SINTASE Sinônimos: ATPase, ou F 1 F 0 ATPase Enzima de estrutura muito complexa, formada por 16 subunidades polipeptídicas distribuídas em 2 frações funcionais: F o e F 1 .

42. A fração F 1 é semelhante a uma maçaneta cujo cabo seria a fração F 0 . Está ligada à membrana mitocondrial interna, sempre voltada para o lado da matriz. Tem atividade de síntese de ATP, mas para isso precisa estar ligada à F 0 . A fração F 0 atua como canal e prótons através da MMI. O o é a letra inicial de OLIGOMICINA , um potente inibidor desta enzima.

43. Hipótese Quimiosmótica

44. H + + H + H +

45. HIPÓTESE QUIMIOSMÓTICA Descrita em 1961 por Peter Mitchell; Amplamente aceita. Condições para ocorrer a fosforilação: um bombeamento de prótons pela cadeia respiratória e uma MMI impermeável a prótons e íntegra.

46. 1- A cadeia respiratória, ao transportar os elétrons, bombeia prótons da matriz para o citossol ; 2- A MMI, por ser impermeável a prótons, impede o retorno destes à matriz; 3- Cria-se um gradiente duplo (de pH e eletrostático) através da MMI, que gera uma situação de alta instabilidade e, como conseqüência, uma força que atrai os prótons de volta; 4- Esta força, chamada FORÇA PRÓTON-MOTRIZ , dirige o fluxo de prótons à matriz mitocondrial através dos canais de prótons da enzima ATPase; 5- A passagem dos prótons pela ATPase determina a síntese de ATP.

47. BALANÇO FINAL DA RESPIRAÇÃO CELULAR Oxidação total de uma molécula de glicose. Piruvato Acetil Coa Ciclo do Ácido Cítrico 2NADH 2 GTP 6 NADH 2 FADH2 GLICOSE PIRUVATO 2ATP 2NADH LANÇADEIRAS

48. LANÇADEIRAS: Lançadeira glicerol-fosfato Transporta os elétrons do NADH (com a ajuda do glicerol-fosfato) e os tranfere ao FADH dentro da mitocôndria, formando FADH 2 . b) Lançadeira de malato-aspartato Transporta os elétrons do NADH (com a ajuda do malato) e os tranfere a outro NAD + dentro da mitocôndria, formando NADH.

49. Considerando-se NADH (2,5 ATP); FADH 2 (1,5 ATP); GTP (1 ATP) TOTAL= (8 x 2,5) + (4 x 1,5) + (2 x 1) + 2 = 30 ATPs BALANÇO FINAL DA RESPIRAÇÃO CELULAR Oxidação total de uma molécula de glicose. Piruvato Acetil Coa Ciclo do Ácido Cítrico 2NADH 2 GTP 6 NADH 2 FADH2 GLICOSE PIRUVATO 2ATP 2NADH LANÇADEIRAS

50. INIBIDORES DO TRANSPORTE DE ELÉTRONS Inibição da transferência de elétrons: amital, rotenona (Complexo I) cianeto, CO, azida (Complexo IV) b) Inibição da ATP sintase: oligomicina. c) Desacoplamento da fosforilação da transferência de elétrons valinomicina, termogenina *

51. TECIDO ADIPOSO MARROM (Gordura marrom) Presente no dorso do pescoço de recém-nascidos (inclusive humanos) e nos mamíferos hibernantes. Marrom  grande quantidade de Ferro (heme dos citocromos) Termogenina  proteína desacopladora.

54. Obesidade e a Resistência à Insulina A obesidade é causada por uma pessoa que permanece em estado tão bem alimentado que a gordura estocada não é consumida durante a fase de jejum. O fenômeno da resistência à insulina é um fenômeno pouco entendido. Neste caso, o nº ou a afinidade dos receptores está reduzido ou as respostas pós-receptores são anormais.

55. DIABETES 230 milhões de diabéticos no mundo Brasil – quase 11 milhões de diabéticos em 2007 Diabetes mellitus é uma disfunção decorrente da falta de insulina, diminuição na produção ou incapacidade da insulina produzida exercer suas ações, ocasionado o aumento da glicemia.

56. Diabetes mellitus insulino-dependente (Tipo 1) Destruição auto-imune das células β do pâncreas que secretam insulina; é uma resposta auto-imune. Representa 5 a 10% dos diabéticos sendo mais comum em crianças, adolescentes e adultos jovens; Início súbito dos sintomas: polidipsia (muita sede), polifagia, poliúria e perda de peso com evolução rápida. Se não tratado leva ao coma.

57. Diabetes mellitus insulino-independente (Tipo 2) Pâncreas diminui a produção de insulina ou há resistência à insulina; Representa 90% dos diabéticos sendo mais comum em adultos após 40 anos; 60 a 90% são obesos; Início lento dos sintomas: desânimo, cansaço físico, alterações visuais, infecções freqüentes de pele, urina e genitais, difícil cicatrização de lesões nas pernas e pés.

59. CORPOS CETÔNICOS No jejum ou no diabetes (FALTA DE GLICOSE DENTRO DA CÉLULA) o oxaloacetato é usado para formar glicose pela via da gliconeogênese e, por isso, não é disponível pra condensação com acetil-CoA.

60. Nestas condições, o excesso de acetil-CoA leva à formação de corpos cetônicos no tecido hepático (ACETOACETATO e β HIDROXIBUTIRATO).

61. Após a utilização dos corpos cetônicos, o acetil-CoA é novamente liberada (para continuar oferecendo CoA para b oxidação). O acetoacetato pode sofrer descarboxilação espontânea para acetona. O odor de acetona pode ser detectado na respiração de uma pessoa nestas condições. + CO 2

62. O músculo cardíaco e o córtex renal dão preferência ao acetoacetato sobre a glicose. Apesar de a glicose ser o alimento principal para o cérebro e os glóbulos vermelhos do sangue em uma pessoa bem nutrida em dieta equilibrada, o cérebro adapta-se à utilização de acetoacetato durante o jejum prolongado e em diabetes.

63. A presença de corpos cetônicos nos líquidos corporais em grande quantidade é chamada de cetose . O ácido acetoacético e o ácido β -hidroxibutírico podem causar acidose grave (dita "cetoacidose diabética") e coma, que frequentemente levam à morte.