Este documento discute o uso de medicamentos não licenciados e sem indicação em neonatos. Apresenta dados mostrando que 58% dos medicamentos usados em neonatos no Brasil não são licenciados e que 66% dos neonatos recebem de 1 a 10 itens não licenciados nas primeiras 24 horas de internação. Além disso, 18% dos pacientes recebem pelo menos um item sem a indicação aprovada. O documento também discute experiências internacionais com o uso off-label de medicamentos em crianças.

1. HOSPITAL UNIVERSITÁRIO
UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
Programa de Residência Farmacêutica
“Medicamentos não licenciados e
sem indicação”
Sandra C Brassica
Mestre em Ciências Farmacêuticas – FCF- USP
São Paulo, 28 de março de 2012.

2. fármaco
substância que é o principio ativo do medicamento
medicamento
produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade
profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico
•medicamentos não licenciados incluem: formulações extemporâneas; doses
elaboradas a partir de especialidades farmacêuticas para uso em adultos; ou uso de
medicamentos contra-indicados, importados e substâncias químicas sem grau
farmacêutico (Choonara; Conroy, 2002);
•medicamentos sem indicação, envolvem indicação terapêutica diferente da aprovada
para o medicamento; doses diferentes das recomendadas, administração por via
diferente da preconizada e em faixas etárias para as quais o medicamento não foi
testado (Choonara; Conroy, 2002).

3. Desenvolvimento de um novo fármaco
Garantia de segurança e eficácia
Ensaios
Clínicos
Ensaios Fase 2
Pré-clínicos
Fase 3
Fase 1 Fase 4

4. Populações especiais

5. Histórico
•1990 - FDA medidas voluntárias
•1997 – “FDA Modernisation Act”
•1999 – “Pediatric Rule”.
•2002 – FDA “Best Pharmaceuticals for Children Act”
•2002 – EMEA “Better Medicines for Children”
•2005 – FDA “Newborn Drug Development Iniciative”
•2006 – Austrália: “Consensus recommendations for evaluating appropriatnes of
off-label medicines”
•2007 – EMEA legislação
•2008 –EMEA lista de medicamentos sem patente

6. Atualmente...
Bob Peterson, MD PhD MPH, Paul C. Hébert, MD MHSc, Noni MacDonald, MD MSc, Daniel
Rosenfield, BArtsSc, Matthew B. Stanbrook, MD PhD, and Ken Flegel, MDCM MSc
Industry’s neglect of prescribing information for
children
 Physicians caring for Canadian children are frequently denied easy access to
important prescribing information.
 The pharmaceutical industry generally has not submitted evidence in its possession
supporting safe pediatric doses and dosing intervals to Health Canada.
 At present, Canadian health professionals do not have the same access to evidence
as their American and European colleagues.
 In addition, without approval for pediatric use, our children may be denied access to
expensive new drugs because of lack of insurance coverage. Labelled indications
also provide incentives for research and evidence-based reviews by national and
provincial formularies.
CMAJ, June 14, 2011, 183(9)

7. Atualmente...
Farmacología en pediatría y usos de
medicamentos no Autorizados
Entre los años 2008 y 2010 se han registrado en Clinical
Trials.gov 22 ensayos clínicos pediátricos en la Argentina y
otros 10 que incluían niños y adultos, pero en relación a
los estudios que se desarrollan en adultos el número
continúa siendo escaso.
Arch Argent Pediatr 2012;110(1):4-7 / 5

8. Atualmente...
Tareq Mukattash & Ahmed F. Hawwa & Karen Trew & James C. McElnay
Healthcare professional experiences and attitudes on unlicensed/off-
label paediatric prescribing and paediatric clinical trials
A survey was issued to 500 randomly selected GPs, all community pharmacists (n=512), 50
hospital consultants and 150 paediatric nurses in Northern Ireland.
Approximately half (46.5%) of the 1,212 healthcare professionals responded .
The majority of respondents indicated their familiarity with the term unlicensed (82.9%) or
off-label (58.6%) prescribing with the most frequently quoted reason for such
prescribing being younger age (33.6%).
Most respondents reported having gained their knowledge through personal experience.
Only 30.7% reported informing parents/guardians of these concerns on the use of such
medicines in children, and only 56% of respondents believed that unlicensed/off-label
medicines should undergo clinical trials in children.
Overall, 28.4% of respondents (20.1% of GPs, 41.4% of community pharmacists, 27.7% of
paediatric nurses and 94% of consultant paediatricians) indicated their willingness to be
actively involved in, and recruit their patients for paediatric clinical research.
Eur J Clin Pharmacol (2011) 67:449–461

9. [...] o uso destes medicamentos é feito
por conta e risco do médico que o
prescreveu, e pode eventualmente vir
a caracterizar um erro médico, mas
em grande parte das vezes trata-se de
uso essencialmente correto, apenas
ainda não aprovado[...].
(ANVISA, 2005)

10. Brasil
Medicamentos não licenciados
Porcentagem de itens de medicamentos Porcentagem de fármacos licenciados e não
licenciados e não licenciados para uso neonatal licenciados para uso neonatal no Brasil
no Brasil
Não licenciados
58%
Não Licenciados
licenciados 27%
73%
Licenciados
42%
•adrenalina •dexametasona •fósforo •proximetacaína
•aminofilina •dipirona •furosemida •ranitidina
• ampicilina •dobutamina •espironolactona •rocurônio
• atropina •dopamina •hidrato de cloral •salbutamol
• benzoato de sódio •fenobarbital • hidroclorotiazida •sildenafil
• cálcio (gluconato) •fenoterol •midazolam •tramadol
•cefotaxima •fentanila •milrinona
• clotrimazol •filgrastima •pancurônio

11. Brasil
Medicamentos não licenciados
Classificação Princípios ativos
sem especialidades farmacêuticas hidrato de cloral, benzoato de sódio e fósforo
disponíveis
especialidades farmacêuticas adultas espironolactona, furosemida, hidroclorotiazida e sildenafil
que precisaram de adaptação
especialidades farmacêuticas adultas dobutamina, filgrastima, milrinona, ranitidina (injetável) e
sem adaptação da forma farmacêutica tramadol
adrenalina, aminofilina, ampicilina, atropina, cálcio
especialidades farmacêuticas (gluconato), cefotaxima, clotrimazol, dexametasona,
pediátricas sem adaptação da forma dipirona, dopamina, fenobarbital, fenoterol, fentanila,
farmacêutica flumazenila, furosemida (injetável), midazolam,
proximetacaína, rocurônio e salbutamol

12. Brasil
Itens não licenciados
Cinquenta e dois neonatos (66%)
1 a 10 (2,35 ± 2,52) itens de medicamentos não licenciado no Brasil
nas primeiras 24 horas de internação.
Faixa Etária
Sub-Total
Itens Prescritos
Lactente RNT RNPT n / (%)
n / (%) n / (%) n / (%)
Licenciados para neonatos no Brasil 3 (2) 54 (37) 90 (61) 147 (42)
Não licenciados para neonatos no Brasil 12 (6) 114 (57)* 73 (37)* 199 (58)
Total 15 (100) 168 (100) 163 (100) 346 (100)
*p=0,0256

13. Brasil
Itens sem indicação
14 (18%) pacientes receberam ao menos 1 item sem indicação
Distribuição dos itens sem indicação
Tipo de
Sistema Medicamento n / (%) não Observaç ão
indicação
oxacilina 6 (43)
Antimicrobianos de
Dose sobredose
uso sitêmico
vancomicina 2 (14, 5)
alprostadil 3 (21) subdose
Cardiovascular Dose
alprostadil 1 (7) sobredose
Respiratório surfactante 2 (14, 5) indicação aspiração meconial
Total 14 (100)

14. EUA
Medicamentos não licenciados
Porcentagem de itens de medicamentos licenciados e não Porcentagem de Fármacos com especialidades
licenciados para uso neonatal nos EUA farmacêuticas licenciadas para uso neonatal nos
EUA
Não licenciados
53%
Licenciados
34%
Não licenciados
66%
Licenciados
47%
•adrenalina •dobutamina •flumazenila •proximetacaína
•aminofilina •dopamina •fósforo •ranitidina
•atropina •espironolactona •furosemida •rocurônio
•benzoato de sódio •fenobarbital •hidrato de cloral •salbutamol
•clotrimazol •fenoterol •hidroclorotiazida •sildenafil
•dexametasona •fentanila •midazolam •tramadol
•dipirona •filgrastima •milrinona,

15. EUA
Medicamentos não licenciados
Classificação Princípios ativos
sem especialidades farmacêuticas dipirona*, fenoterolσ, tramadolσ e fósforo
disponíveis
especialidades farmacêuticas adultas que espironolactona, hidroclorotiazida e sildenafil
precisaram de adaptação
especialidades farmacêuticas adultas dobutamina, dopamina, fenobarbital, milrinona,
sem adaptação da forma farmacêutica proximetacaína e ranitidina (injetável)
especialidades farmacêuticas pediátricas adrenalina, aminofilina, atropina, benzoato de sódio,
sem adaptação da forma farmacêutica clotrimazol, dexametasona, fentanila, filgrastima,
flumazenila, furosemida (solução injetável), hidrato de cloral,
midazolam, ranitidina, rocurônio e salbutamol
•Proscrito desde 1977 dos EUA.
•σFormas de apresentação diferentes das disponíveis no Brasil.

16. EUA
Itens não licenciados
Cinquenta neonatos (63%)
1 e 9 (1,73 ± 2,40) itens de medicamentos não licenciado segundo a FDA
nas primeiras 24 horas de internação.
Faixa Etária
Sub-Total
Itens Prescritos
Lactente RNT RNPT n / (%)
n / (%) n / (%) n / (%)
Licenciados para neonatos nos EUA 7 (3) 64 (39) 93 (57) 164 (47)
Não licenciados para neonatos nos EUA 8 (4) 104 (57) * 70 (38) * 182 (53)
Total 15 (100) 168 (100) 163 (100) 346 (100)
*p=0,0451

17. EUA
Itens sem indicação
16 (20%) pacientes receberam ao menos 1 item sem indicação
Distribuição dos itens sem indicação
Tipo de
Sistema Medicamenton / (%) não Observação
indicação
oxacilina 6 (33)
Antimicrobianos dose
ceftriaxona 2 (11) sobredose
de
vancomicina 2 (11)
uso sitêmico
ampicilina 1 (6) dose subdose
3 (16) subdose
Cardiovascular alprostadil dose
1 (6) sobredose
Respiratório surfactante 2 (11) indicação aspiraç meconial
ão
Alimentar e cálcio, forma farmacêutica injetável
1 (6) via
metabolismo gluconato por via enteral
Total 18 (100)
*p=0,0315 RNT/RNPT

18. Disponibilidade de informação sobre medicamentos segundo a fonte
Fármacos
n=41
Sem especialidade
farmacêutica no Sem bula no
Brasil CBM Sem bula BE
n=3 (7,3%) n=19 (50%) n=24 (63%)

20. Estratégias e sugestões
 Estudos de utilização (OMS, 2008);
 Produção por indústrias nacionais, laboratórios oficiais;
 Importação de especialidades farmacêuticas registradas em outros países;
 Normas internacionais (harmonização / divulgação);
 Brasil - padronização das bulas de medicamentos.

21.  Brasil: Falta de informação; bulas de um mesmo medicamento de
diferentes fabricantes podem apresentar distintas informações em relação
a indicação / licenciamento.
 Medicamentos licenciados e suas indicações diferem entre países.
 Não foram propostas estratégias para resolver o problema no Brasil.
 Uso: dilema; não constitui um preceito ilegal.
 Autoridades sanitárias de distintos países, ainda, não encontraram uma
solução para obter dados de segurança e eficácia em relação ao uso dos
medicamentos em distintas faixas etárias da população pediátrica.

22. Papel do Farmacêutico
 Informação científica;
 Protocolos;
 Avaliação farmacêutica da prescrição;
 Dispensação;
 Manipulação de formulações;
 Educação de pais ou responsáveis.
ASHP, 2002

23. Obrigada!