Hpv

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO
HOSPITAL UNIVERSITÁRIO CLEMENTINO FRAGA FILHO
SERVIÇO DE GINECOLOGIA

MÉTODOS MOLECULARES PARA
IDENTIFICAÇÃO DO HPV
NO RASTREIO DO CÂNCER DE
COLO UTERINO

Dra Rejane Santana – R3
Orientadora: Dra Vera Fonseca

HPV e Câncer de Colo
Uterino
 É um dos principais problemas de saúde
pública
 Segundo tipo mais freqüente nas mulheres
 500.000 casos/ano
 231.000 mortes/ano
 América Latina
 Brasil (2012: 18.000 / 5.000)

INCA, 2012

 HPV como fator causal
 16 e 18 - >70% dos casos de câncer

HPV:Diagnosis, Prevention, and Treatment,
Clinical Obstetrics and Gynecology, H.Jon, 2012

A presença e persistência de um tipo de
HPV de alto risco é um pré-requisito para o
desenvolvimento do câncer de colo.

HPV:Diagnosis, Prevention, and Treatment,
Clinical Obstetrics and Gynecology, H.Jon, 2012

 Infecção persistente por HPV do tipo 16
- 5% de risco de desenvolverem NICIII ou
lesão mais grave em 3 anos
- 20% de risco em 10 anos.

 A regressão de LSIL em adolescentes é mais
freqüente que em mulheres adultas
-13 a 21 anos: 90%
- Acima de 21 anos: 50-80%
- 1,7% diagnóstico NICII/III

RASTREIO
 Cobertura do exame citopatológico
é superior a 70%
- duas mortes/100 mil mulheres/ ano

• Rastreamento organizado/ Custo -
benefício/ Alta cobertura
populacional
Diretrizes Brasileiras para o Rastreamento do Câncer
do Colo do Útero – Ministério da Saúde – 2011

 Recrutamento da população-alvo/ sistema
de informação de base populacional

 Definição da população-alvo e do intervalo
entre as coletas

 Elaboração de guias clínicos para o manejo
dos casos suspeitos.

 Recrutamento das mulheres em falta com
rastreamento.

 Garantia da abordagem necessária para as
mulheres com exames alterados.

 Educação e comunicação

 Garantia de qualidade dos procedimentos
realizados em todos os níveis do cuidado.

“No Brasil, a inexistência atual de um cadastro
universal de base populacional consistente
impede o recrutamento adequado das
pacientes”
Diretrizes Brasileiras para o Rastreamento do Câncer do
Colo do Útero – Ministério da Saúde – 2011

Papanicolau

• Identificação citológica de alterações celulares

• Taxa de mortalidade < 70% após sua introdução
Patologia Cervical , Garibalde Mortoza Junior , 2006

Limitações do Teste
 Taxas de falso-negativos: amostra inadequada

 Apenas 20% das células são transferidas de
forma efetiva para a lâmina.

 Presença de alterações citológicas de
significado indeterminado (ASCUS).

 Diagnósticos são pouco reprodutíveis
 Colposcopias desnecessárias
 $$$

Técnicas Alternativas
 Citologia em base líquida

 Interpretação mais rápida e menos exames
insatisfatórios

 Teste DNA-HPV no líquido remanescente.

 Arbyn ET AL (2008)
 mais cara
 não é mais sensível ou mais específica

 Detecção do HPV

 Biologia molecular: identifica
partículas de DNA no
interior das células.

 Identificar os tipos
existentes, além de
quantificar as cópias em cada
célula.

Methods for detection of HPV infection and its clinical utility, International Journal of
Gynecology and Obstetrics, 2006

Técnicas de Diagnóstico Molecular
 Incapacidade de estudos sorológicos e técnicas de
cultivo celular.

 Utilidade clínica: capacidade em detectar tipos de
HPV que estão associados com doença clinicamente
relevante, ou seja, os HPVs de alto risco.

 Permite detectar seqüências genômicas do HPV nas
diferentes lesões clínicas produzidas pelo vírus.

 Baseiam-se na tecnologia de utilização de probes
contra ácidos nucléicos.


PCR
 Amplificação de seqüências de DNA
específicas

 Produção de um bilhão de cópias a partir de
uma única fita dupla de DNA.

 O resultado é o aumento exponencial do
DNA procurado.

Colposcopy – Principles and Practice, Apgar. B et al, 2002

 Amostras

 Evitar sangramento durante a coleta

 Trabalhosa e $$$

 Falsos-positivos: contaminação cruzada de
espécimes ou reagentes.

 Testagem de mais de um tipo específico de
HPV

Captura Híbrida II
 Hibridização em uma solução contendo
probes sintéticos de RNA

 Coquetel “A”: probes que detectam os
HPVs de baixo risco (6, 11, 42, 43 e 44)

 Coquetel “B” possui probes que detectam
os de alto risco,(16, 18, 31, 33, 35, 39, 45,
51, 52, 56, 58, 59 e 68)

 Técnica fácil de ser realizada nos
laboratórios e capaz de ser automatizada.

 Não necessita de cuidados especiais a fim de
se evitar a contaminação

 Muitas vezes apenas o coquetel com probes
para os tipos de alto risco é utilizado,
reduzindo o tempo e os custos.

Utilidade Clínica dos testes para
DNA-HPV
 Pontos Importantes

- a presença e persistência do HPV é necessária
para o desenvolvimento da neoplasia;

- o desaparecimento do DNA-HPV prediz a
regressão da neoplaisa;

- o intervalo de tempo da infecção transitória.


 Adolescentes

> 70% das adolescentes apresentam testes
positivos para DNA-HPV.

 Pequena porcentagem apresentarão
infecção persistente pelo HPV de alto risco

 Objetivo como screening: focar na
identificação das mulheres com infecção
persistente.


Citologia x Teste DNA-HPV

Em média, a sensibilidade do HPV-DNA é 27% maior
do que a citologia, e sua especificidade é 8,4% menor.


 Importância da especificidade em
testes de rastreio

 Mulheres com 30 anos ou mais

 VPN acima de 97% = os intervalos
entre as coletas podem ser
aumentados


Vantagens do Teste de HPV

• Alta sensibilidade

• Identificação de mulheres que
estão em maior risco de
desenvolver câncer dentro dos
próximos 3 a 10 anos.

 Interpretação objetiva

 Auto Coleta
 Mulheres resistentes à coleta por
profissional de saúde

 Coleta convencional x Auto-coleta

 Baixa sensibilidade para lesões de alto
grau


Rastreio combinado
Citologia + Teste de HPV
 FDA 2003: mulheres com idade superior a
30 anos.

 Ambos negativos – alto VPN – maior
intervalo entre as avaliações de forma
segura com redução dos custos.


ASCUS

HPV + HPV –

COLPOSCOPIA CITOLOGIA 6-12 MESES


Citologia normal + HPV positivas (16 e 18)

Maior risco de desenvolver NICIII

Colposcopia.

ALTS (ASCUS/LSIL Triage Study)
 Grande estudo, multicêntrico, randomizado,
conduzido pelo Nacional Cancer Institute em
2001

 3488 mulheres

 Avaliação de 3 métodos de manejo das mulheres
com ASCUS e LSIL:
 colposcopia imediata,
 teste do HPV (HCII) com referência à
colposcopia caso o teste seja positivo
 repetição da citologia em 6 meses.

LSIL
 80% das mulheres que diagnóstico citológico de
LSIL: Teste de HPV positivo.

 Incapacidade de discriminar entre anormalidades
citológicas clinicamente não significativas e
anormalidades que representem verdadeiros
precursores do câncer cervical

 Conclusão: teste
de HPV não tem valor no
manejo das mulheres com LSIL à citologia.

ASCUS
 EUA: 2,5 milhões/ano.

 Brasil: 53,5% (2010)

 Grande variação na interpretação do
esfregaço citológico (35-45%)

 Presença real de uma patologia x reação
inflamatória benigna.

 Mulheres com ASCUS

 Sensibilidade para detecção de HSIL
- Teste de HPV : 89%
- Citologia : 76%.

 Redução no encaminhamento à colposcopia
em torno de 44%.

 Sugere que o teste de HPV pode ser
utilizado na pacientes com ASCUS,
determinando se a colposcopia é necessária.

 Sociedade Americana de
Colposcopia e Patologia Cervical
MANEJO DAS PACIENTE COM ASCUS

 repetição da citologia 6-12 meses

 realização de colposcopia imediata

 avaliação do DNA de HPV de alto risco

 Diretrizes Brasileiras
Ministério da Saúde – 2011
 Rio de Janeiro 2009: 1,85% NICII/III

 ACOG: 0,1 a 0,2% câncer

 Conduta conservadora, pouco invasiva

 NÃO RECOMENDA O USO DO
TESTE DE HPV

30 ANOS OU MAIS ?
ASCUS

SIM NÃO

REPETIR CITOPATOLÓGICO REPETIR CITOPATOLÓGICO EM
EM 6 MESES 12 MESES

NOVO RESULTADO NORMAL ?

NÃO SIM

REPETIR CITOPATOLÓGICO EM 6
COLPOSCOPIA MESES (OU 12, SE MENOS QUE 30
ANOS)
NÃO

DOIS EXAMES CONSECUTIVOS
SIM NORMAIS

RASTREIO TRIENAL

HSIL
 Colposcopia imediata

 São lesões causadas por HPV de alto
risco

 Teste desnecessário

 A identificação do HPV em nada
acrescenta à conduta.

“Follow Up” no Pós Tratamento
 Técnicas ablativas ou excisionais: mais de 90% de taxa
de cura.

 Aproximadamente 5% a 15% dos casos as lesões
precursoras vão persistir ou recorrer.

 Tradicionalmente: citologia e colposcopia.

 Teste de HPV tem sido estudado como uma
alternativa para a detecção da persistência ou
recorrência da doença.

 Mais estudos são necessários

Custo - Efetividade
 R$ 200,00 a 300,00

 Estudo de 2005 no Brasil (publicação: INCA)
 Estratégias avaliadas:
- citologia convencional,
- citologia em meio líquido,
- Teste de HPV com coleta por profissional de saúde,
- Teste de HPV com autocoleta,
- Citologia convencional + Teste de HPV
- Citologia em meio liquido + Teste de HPV

 Resultado: o Teste de Papanicolau foi aquele que apresentou a
melhor razão de custo-efetividade entre todas as estratégias de
rastreamento analisadas.

 Outros estudos

 Teste de HPV nos casos de ASCUS : parece haver
uma redução nos custos
- redução na quantidade de colposcopias
desnecessárias
- redução na freqüência do rastreio de pacientes com
baixo risco de desenvolver câncer de colo.

 Colposcopia imediata é a que possui maiores custos.

 Citologia em base líquida + teste de HPV reflexo, nos
casos de ASCUS: conduta com menor custo
- elimina a necessidade de uma segunda consulta
médica e de uma nova coleta de material cervical.

Dificuldades no Brasil
 DEFICIÊNCIAS ORGANIZACIONAIS

 O país ainda não dispõe de um sistema de informação de
base populacional, item importantíssimo para um
rastreamento organizado.

 Não se tem controle sobre quem está fazendo os exames
e sobre o intervalo em que os exames tem sido realizados

 Há um contigente de mulheres super-rastreadas e outras
em falta com os controles.

 Dificuldade de encaminhamento quando necessário
Diretrizes Brasileiras para o Rastreamento do Câncer do
Colo do Útero – Ministério da Saúde – 2011

“Não há ferramentas que
garantam que o intervalo entre
os controles será efetivamente
ampliado a partir da adoção do
teste de HPV, condição
necessária para que se obtenha
algum resultado de custo-
efetividade favorável”
Diretrizes Brasileiras para o Rastreamento do Câncer
do Colo do Útero – Ministério da Saúde – 2011

Caso Clínico
MRFM, 22 anos, nuligesta, solteira, 03
parceiros sexuais, citologias anuais sem
anormalidades. Atualmente assintomática
veio para consulta de rotina.

Citologia:
- ASCUS

“QUAL SERIA A CONDUTA
NESSE CASO?”

Paciente 22 anos com citologia com ASCUS
- MS: citologia em 12 meses
- ASCCP: teste de DNA-HPV
- Outra possibilidade: colposcopia imediata

 Colposcopia realizada

Cd: citologia 6-12 meses

CONCLUSÕES
 Principal estratégia: realização periódica do exame
citopatológico.

 Atenção Primária: atingir alta cobertura da população
definida como alvo

 Principal aplicação do teste de HPV : identificação das
mulheres que apresentem risco de desenvolver
câncer de colo, detectando a presença de HPV do
tipo oncogênico.

 Mulheres com maior x menor risco >>> um maior
custo-benefício e menor tratamento em excesso.

 É um exame caro

 Não é recomendado pelo MS

 Teste DNA-HPV não deve ser utilizado como
screening em mulheres com idade inferior a 30
anos.

 Pode ser utilizado no manejo de pacientes com
ASCUS.

 O screening para HPV de baixo risco não tem
nenhuma utilidade.

 Estudos realizados em ambientes e
condições experimentais

 Dificuldade em conseguir que as mulheres
da faixa etária adequada sejam submetidas
aos testes de rastreio na periodicidade
indicada.

 O teste do DNA-HPV pode levar a sério
impacto psicossocial negativo na mulher.

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