O documento discute farmacogenética, que estuda como os genes afetam a resposta a medicamentos. Apresenta os principais conceitos como perfis de metabolização, exemplos de variações genéticas que causam reações adversas, e como a farmacogenética é aplicada na medicina de precisão para personalizar tratamentos.
2. O que é a farmacogenetica
Uma das principais conquistas do Projeto
Genoma Humano foi determinar a diversidade de
DNA existente entre diferentes indivíduos. Entre
as principais características que nos diferem está
a capacidade do corpo metabolizar certos
fármacos.
É o estudo de como os genes afetam uma
resposta medicamentosa. Este campo do
conhecimento é a combinação entre a
farmacologia (ramo da ciência que estuda os
efeitos de uma substância química sobre a
função dos sistemas biológicos) e a genômica (o
ramo da ciência que lida com o estudo de genes).
3. Atualmente, a grande maioria dos medicamentos
e suas recomendações de dose abrangem todos
os indivíduos igualmente. No entanto, nem
sempre um mesmo medicamento é capaz de
funcionar da mesma forma para todos.
A variabilidade entre os indivíduos em relação à
resposta à medicamentos leva ao desafio de
prever o grau de eficácia de um medicamento
para um paciente específico
Neste sentido, foi desenvolvido um estudo que
visa entender melhor a interação entre o material
genético, o metabolismo e a prescrição mais
eficaz para um determinado indivíduo, baseada
em seu perfil genético. Este estudo é conhecido
como farmacogenética ou farmacogenômica
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4. Reações adversas e
variações genéticas
Quando medicamentos entram no nosso corpo, eles são
metabolizados e modificados estruturalmente por enzimas que
ativam ou desativam o fármaco. Portanto, mutações nestes genes
de enzimas metabolizadoras, transportadores ou receptores podem
afetar a resposta à terapia medicamentosa, causando o que
chamamos de reações adversas.
Reações adversas são eventos clínicos inesperados causados pela
ingestão de medicamentos em doses recomendada e de acordo
com a condição clínica do paciente. Ou seja, é uma reação
indesejável ao administrar um medicamento teoricamente
adequado às condições. As reações podem gerar danos graves à
saúde, levando muitas vezes a morte do paciente.
5. Reações adversas e
variações genéticas
Variantes genéticas representam uma causa
importante de reação adversa a medicamento.
O principal fator da variabilidade genética entre
indivíduos são os SNPs, polimorfismos de
nucleotídeo único, que compreendem a troca de um
par de nucleotídeos por outro na cadeia de DNA.
Quando o SNP acontece em uma região gênica, a
troca de um nucleotídeo pode causar uma disfunção
do gene e, consequentemente, o aminoácido não ser
codificado ou gerar uma alteração na proteína
produzida.
6. Reações adversas e variações genéticas
Outro fator importante de variabilidade
genética são as CNVs, ou Variações no
Número de Cópias. Estas mutações podem
levar a perda ou ganho de segmentos
genômicos e surgem a partir de variações
estruturais podendo ser deleções,
duplicações, inserções ou translocações e
inversões de sequencias de DNA.
Neste contexto, CNVs podem gerar mais
uma cópia de um gene ou abranger
elementos funcionais desses genes,
responsáveis por algum fenótipo
específico. No caso da farmacogenética,
mais copias de um determinado gene
podem tornar mais rápido o metabolismo de
um medicamento.
7. Enzimas do CYP450
Entre os principais genes estudados na
farmacogenética, o grupo de genes que codificam
enzimas do citocromo P-450 se destacam. A grande
maioria dos medicamentos disponíveis são
metabolizadas por uma combinação de enzimas do
Citocromo P-450 e enzimas do metabolismo de fase II,
como A tiopurina metiltransferase (TPMT) e
Glucuronosiltransferase (UGT).
As enzimas do citocromo P-450 são codificadas pelos
genes da família CYP450, que são altamente
polimórficos. Ou seja, que apresentam grande
variabilidade entre indivíduos e, portanto, em como os
medicamentos são metabolizados.
8. Metabolizadores Lentos: Indivíduos
que possuem dois alelos, não
funcionais, resultando na
deficiência da enzima e
consequente acúmulo do
medicamento no organismo. Essa
deficiência aumenta a toxicidade do
medicamento mesmo em doses
baixas, justamente pela dificuldade
do organismo em metabolizá-lo;
Quais são os perfis de metabolização analisados na
farmacogenética?
9. Metabolizadores Intermediários:
Indivíduos que possuem alelos que
metabolizam os medicamentos
mais lentamente que a média
(normais). Neste caso, embora
doses médias sejam capazes de ter
seu efeito terapêutico, o
medicamento pode ser eliminado
mais lentamente, causando
acúmulo e consequentes efeitos
tóxicos
10. Metabolizadores Normais/Extensivos: Indivíduos
que possuem dois alelos funcionais, portanto
metabolizam normalmente os medicamentos sem
reações adversas causadas por origem genética;
Metabolizadores Ultra-Rápidos: Indivíduos com
duplicação de alelos funcionais, ou seja, mais
cópias do gene, o que causa um aumento da
velocidade de metabolização. Neste caso, o
medicamento é metabolizado em uma velocidade
acima do esperado, portanto não resulta no seu
efeito terapêutico.
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13. • Um exemplo de caso é o
polimorfismo do gene CYP2D6,
que codifica uma enzima que
metaboliza a codeína, um
analgésico para dor intensa como
a do pós-parto. Em indivíduos
metabolizadores ultra-rápidos,
muita codeína é convertida em
morfina. Em mães lactantes, a
morfina em alta dose pode ser
transferida para os filhos através
do leite e gerar a morte do
recém-nascido.
Exemplos de farmacogenetica
14. Outro exemplo é a mutação no gene CYP2C19,
que codifica a enzima que metaboliza o
pró-fármaco clopidogrel, que tem a função de
evitar a agregação plaquetária. Metabolizadores
lentos não são capazes de ativar o
medicamento, não sendo eficiente para prevenir
acidentes vasculares cerebrais, por exemplo.
Cada vez mais genes são associados ao
metabolismo de fármacos, no entanto, na
maioria das vezes é difícil predizer a resposta do
paciente a medicamentos, já que grande parte
deles possui uma rota metabólica complexa.
Além disso, outros fatores podem interferir no
metabolismo de um medicamento como idade,
tabagismo, sexo, dieta, comorbidades, assim
como a interação com outros medicamentos.
15. A medicina de precisão é um modelo de atendimento médico que tem o
objetivo de personalizar o atendimento, decisões médicas, terapias
medicamentosas e exames adaptados ao paciente.
Através do sequenciamento genético do paciente, a medicina de precisão é
capaz de diagnosticar mais assertivamente o caminho necessário para tratar
o paciente de força eficaz. Além do perfil genético de genes do metabolismo
de medicamentos, a medicina de precisão também leva em conta o estilo de
vida, fatores epigenéticos e outros aspectos.
A farmacogenética na medicina de precisão vem sendo utilizada, por exemplo,
no tratamento de pacientes com depressão. A maioria dos antidepressivos é
metabolizada por enzimas dos genes CYP2D6, CYP2C19 e CYP3A4.
Indivíduos que possuem variantes que os tornam metabolizadores lentos para
os medicamentos antidepressivos. Portanto a medicina de precisão pode ser
utilizada nesse caso para definir os melhores medicamentos e doses para um
tratamento eficaz.
A Farmacogenética e a médica da
precisão