1) O documento apresenta informações sobre um encontro médico da Sanofi sobre tratamento de metástases hepáticas de câncer colorretal. 2) São discutidas opções de quimioterapia neoadjuvante, critérios para ressecabilidade, abordagens cirúrgicas e desfechos dos pacientes de acordo com a resposta ao tratamento. 3) A quimioterapia neoadjuvante tem o objetivo de tornar lesões inicialmente não ressecáveis passíveis de ressecão, além de avaliar a sensibilidade tumoral

1. SANOFI Staff Meeting
Cirurgião Oncológico do INCA
Doutor em Oncologia pelo Instituto Nacional de Câncer ( INCA )
Presidente Nacional do Capítulo Brasileiro da International Hepato Pancreato Biliary Association ( CB-IHPBA )

2. “ Um perfeito conhecimento
da anatomia real é um pré
requisito da moderna
cirurgia hepática “
Henri BISMUTH

3. Claude Couinaud 1957
Le Foie: Études anatomiques et
chirurgicales. Masson, Paris.
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4. Anatomia
Fonte CD Rene Adam Cirurgia das Metástases Coloretais

5. Anatomia
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6. ULTRA-SONOGRAFIA INTRA-OPERATÓRIA
HEPÁTICA
Linear Convexo
ATL 3000
4-8 mHz 5-9 mHz

7. ULTRA-SONOGRAFIA
INTRA-OPERATÓRIA HEPÁTICA

9. RFA assistida por
Laparoscopia
Agulha RFA
Diafragma
Antes da Ablação
Fígado
Cirrótico
Após Ablação

10. ULTRA-SONOGRAFIA INTRA-OPERATÓRIA HEPÁTICA EM
PACIENTES ONCOLÓGICOS
TC 2 nódulos
Palpação 7 nódulos
UIO 10 nódulos + Trombo Tumoral na veia porta direita
Identifica lesões insuspeitas em 42,9% dos casos
Altera a conduta cirúrgica em 23,8% dos casos
Santos et al. Rev Col Bras Cirurgiões supl jul 2001

11. Metástases Hepáticas de
Câncer Colorretal
 Câncer Colorretal - 3ª maior causa de óbito
por câncer no ocidente
 São Paulo 5400 homens e 5580 mulheres
 Capital 1900 homens e 2150 mulheres
 35,34/ 100.000 Mulheres no RJ
 34,64 / 100.000 Homens no RJ ( Estimativas de Câncer no Brasil INCA 2012)
 25% - metástases sincrônicas
 25% - metástases metacrônicas
 2/3 óbitos serão pelas metástases hepáticas
G . Steele, TS Ravikumar, Ann Surg 1989, 210-217

12. Critérios de Inclusão
 Metástases localizadas
 Tumor primário controlado/controlável
 PS 0 ou I
 Expectativa de vida > 2 meses
 Remanescente 2 segmentos ou 1% do peso
corporal
 LFN + Ped. hepático não são contra-indicação
 (Ped. 25% 5 anos X T Celíaco – Aórtico 0% 5 anos)
Adam R et al J Clin Oncol 26:3672, 2008
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13. Objetivo da Hepatectomia
 Ressecção Completa e Margens Livres
 Hemostasia Adequada
 Preservação do Máximo de Parênquima
Normal e sua Vascularização
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14. Ressecção de Metástase Hepática
Fonte CD Rene Adam Cirurgia das Metástases Coloretais

16. Controle Vascular
Fonte CD Rene Adam Cirurgia das Metástases Coloretais

17. Controle Vascular
Fonte CD Rene Adam Cirurgia das Metástases Coloretais

18. Metástases Hepáticas de
Câncer Colorretal
3 avanços importantes na última década
 Quimioterapia mais eficaz
 Embolização portal e radiofrequência -
procedimentos de rotina
 Melhor abordagem cirúrgica – tecnológica
 Dissectron- Tissuelink – Habib 4X – Argônio – UIO,
etc.
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19. Metástases Hepáticas de
Câncer Colorretal
Aumento da eficácia dos tratamentos
sistêmicos
Aumento dos pacientes ressecáveis
Aumento da curabilidade
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20. Quimioterapia de 1ª Linha em
Metástase Hepática Colorretal

21. Quimioterapia Neoadjuvante para
Metástase Hepática Colorretal
Memorial

22. METÁSTASES HEPATICAS DE CÂNCER
COLORETAL
Hospital Paul Brousse - 872 Pacientes (1988 - 1996)
QUIMIOTERAPIA (802) Quimioterapia paliativa
900 Não ressecáveis
800 12% Quimioterapia adjuvante
700
95 13% Cirurgia sem Qt prévia
600
101
500
CIRURGIA (266)
400 76%
606 36%
300
200 95 38%
100 101 26%
0 70
Adam R et al. Ann Surg Oncol 8:347, 2001

23. Tratamento Combinado Cirurgia e Quimioterapia para
Metástases Hepáticas de Tumor Colorretal
350 Pacientes 84 Pacientes 266 Pacientes
100%
90%
80%
70% 40%
60% 74%
50%
40%
30%
20% 60%
Cirurgia
10% 26% Quimioterapia
0%
neoadjuvante
1977- 87 1988- 96

24. Razões para a Neoadjuvância
 Metástases Hepáticas Colorretais já são uma
doença sistêmica
 Lindemann F. Lancet 1992 Koch M. Ann Surg 2005
 Uma resposta objetiva ocorre em 70-80%
 Falcone A. A J Clin Oncol 2002, Seium Ann Oncol 2005;
Cervantes A. Eur J Cancer 2005
 Progressão tumoral sob Qt – Contra-indicação
para cirurgia ?
 Adam R. et al Ann Surg 2004
 Resposta histológica à Qt – aumento na
sobrevida
 Rubbia-Brandt et al. Ann Oncol 2007

25. QT NEOADJUJVANTE
VANTAGENS DA QT NEOAJUVANTE
• “Downstaging”: irressecável para ressecável
• Diminuir o tamanho do tumor
• Avaliar resposta (sensibilidade in vivo)
• Evitar cirurgia desnecessária se progressão
Vauthey et al, J Clin Oncol 2006

26. QT NEOADJUJVANTE
DESVANTAGENS DA QT NEOAJUVANTE
• Hepatotoxicidade
• Resposta completa = dificulta cirurgia
• Progressão ou novas lesões durante período QT
Vauthey et al, J Clin Oncol 2006

27. Quimioterapia neoadjuvante
Pré Tratamento Após 3 ciclos de FOLFOX

28. Sobrevida 5 anos conforme
resposta à Terapia de Conversão
2 ciclos 75% de chance de resposta
3 ciclos 95% de chance de resposta
Adam R et al. Ann Surg 240:1052, 2004

29. Resposta Patológica Completa
 Operados - 80% Tumor viável
 Não Operados – 74 % recidiva em 2 anos
Desaparecimento das Lesões
≠
Cura
Prejudica a ressecabilidade
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30. Qual é a duração ideal da
quimioterapia pré-operatória?
Varia = Metástases: ressecáveis ou não ressecáveis ?
Nos casos de metástases ressecáveis,
Seis ciclos, de acordo com o estudo EORTC 40983.
Não se sabe se um número menor de ciclos seria suficiente.
Nos casos de metástases inicialmente não ressecáveis,
Quimioterapia de conversão para ressecção com esperança
de cura.
Deve-se avaliar regularmente os pacientes.
Parar a quimioterapia quando as metástases se tornarem
ressecáveis,
Tratamento excessivo pode danificar o fígado e impossibilitar
a cirurgia.

31. Qual é o risco de que as metástases ressecáveis progridam
durante a quimioterapia pré-operatória e se tornem não
ressecáveis?
EORTC 40983,
Progressão em 12 de 182 pacientes (7%).
4 ressecadas - 8 não ( 4 novas lesões e 4
progressão )
Sobrevida em 5 anos:
8% quando há progressão com quimioterapia
neoadjuvante;
30% quando há estabilização;
37% quando há resposta à quimioterapia com
diminuição do tamanho das metástases.

32. Quimioterapia na doença
avançada
Autor Esquema N Tx Resp % SLP (m) SG (m) Ressecção
Tournigand
et al
J Clin Oncol
FOLFOX 111 54 8,0 20,6 13
22:229,2004
FOLFIRI 109 56 8,5 21,6 7
Falcone et al
FOLFOXIRI
J Clin Oncol 122 66 9,8 22,6 15
25:1670,2007
FOLFIRI
122 41 6,9 16,7 6
FOLFOX ou FOLFIRI + Cetuximabe (KRAS Selvagem)
Taxa de ressecabilidade 32% 60%
Folprecht G et al. CELIM Lancet 11:38, 2010
Levi F et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010

34. Esteatohepatite

35. Conclusão
“Esteatohepatite está associada a uma maior
mortalidade pós-operatória (90 dias) após
ressecção de metas hepáticas.
O regime de quimioterapia deve ser
ciudadosamente considerado devido ao risco
de hepatotoxicidade significativo.”
Vauthey et al. JCO May, 2006

36. Outubro, 2006

37. OS e DFS de acordo com
resposta histológica

38. Conclusão
 Regressão tumoral de Met Hep corresponde à
FIBROSE e não a um aumento de necrose.
 TRG deve ser considerada na avaliação de
eficácia da QT para MHCR.
 Regressão tumoral histológica foi mais
comum entre pacientes tratados com
oxaliplatina e associado a um melhor
prognóstico.

39. Os pacientes devem receber agentes direcionados antes
da cirurgia por metástases hepáticas?
O bevacizumabe mais quimioterapia - Taxas de resposta objetiva que
variaram de 73% a 80%.
Os eventos adversos específicos dos inibidores do VEGF podem
teoricamente aumentar a taxa de complicações cirúrgicas.
A cirurgia só deve ser realizada seis a oito semanas após a interrupção
do tratamento com bevacizumabe.
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)

40. Os pacientes devem receber agentes direcionados antes
da cirurgia por metástases hepáticas?
Adição de agentes biológicos à quimioterapia (KRAS tipo selvagem) :
CELIM de fase II (cetuximabe em associação a FOLFOX ou FOLFIRI)
Taxa de resposta foi de 62% e a taxa de ressecção de 34%.
POCHER de fase II ( cetuximabe e FOLFIRINOX).
Taxa de resposta de 79%, taxa de ressecção de 58% e taxa de SG
em dois anos de 61%.
Os bloqueadores do EGFR não causam efeitos colaterais conhecidos
que possam interferir na cirurgia.
Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)

41. Os pacientes devem receber agentes direcionados antes
da cirurgia por metástases hepáticas?
O tratamento padrão de metástases ressecáveis é o FOLFOX4.
Estudos em andamento:
CRUK06/031 (fase III com FOLFOX perioperatório cetuximabe em
KRAS tipo selvagem);
NSABP C-11 (fase III com FOLFOX perioperatório vs. pós-operatório);
EORTC projeto 40091 (FOLFOX perioperatório bevacizumabe ou
bloqueador do receptor do fator de crescimento epidérmico [EGFR]).
A intensificação da quimioterapia de conversão.

42. Há indicações de cirurgia imediata?
 Metacrônica – Sempre que ressecável
 Sincrônica - Associação:
 Colectomias Simples X Hepatectomia Simples
 Colectomia Simples X Hepatectomia Maior
 Colorretal Complexa X Segmentectomia Simples
 Colorretal Complexa X Hepatectomia Maior ??

43. Ressecções Múltiplas

44. Ressecções Múltiplas

45. Seg IVb e V
C.H.B.

46. Seg VII e VIII
C.H.B.

52. Habib 4X
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53. Hepatectomia por Radiofreqüência
Cortesia Dr. Nagy Habib
Imperial College Londres
Habib NA et al. HPB (Oxford). 2008;10(4):256-60.

54. Discector Ultrassonico
SONOCA® ou DISSECTRON®
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55. Abordagem Reversa no Tratamento das
Metástases Hepáticas Colorretais
Características
Quimioterapia efetiva
Ressecção da doença hepática
Radioterapia pélvica
Ressecção do tumor primário
Mentha G et al. Dig Surg. 2008;25(6):430-5. Epub 2009 Feb 12.

56. Abordagem Reversa
Em que pacientes?
 Sem obstrução
 Bom estado geral para a quimioterapia
 Possibilidade de ressecção radical
Mentha G et al. Dig Surg. 2008;25(6):430-5. Epub 2009 Feb 12.

57. Abordagem Reversa
Por que?
 25% sincrônicas
 Ressecções sincrônicas são controversas e
podem aumentar morbidade e diminuir SLD
????
 De Haas RJ et al. Br J Surg. 2010 Aug;97(8):1279-89.
 Sem síndrome de gato e rato
 Enquanto tratamos do cólon o fígado vai
progredir
 Qt neoadjuvante retal é inefetiva para o fígado
 Qt adequada ao fígado é muito radiosensibilizante
Mentha G et al. Dig Surg. 2008;25(6):430-5. Epub 2009 Feb 12.

58. Abordagem Reversa
Por que?
 Rxt+Qt Pré op  Rxt+Qt Pós op
 N = 421 pac  N = 402 pac
 Tx compl pós op 36%  Tx compl pós op 34%
 Receberam dose Rxt  Receberam dose Rxt
completa completa
 380 (92%)  206 (54%)
 Receberam dose Qt  Receberam dose Qt
completa completa
 369 (89%)  193 (50%)
 Recidiva local 6%  Recidiva local 13%

59. Abordagem Reversa
Como?
 Doença avançada não obstrutiva
 2-3ciclos de Qt - alvo hepático
 Atenção a Janela de Ressecabilidade
 Evitar fígado de quimio
 Evitar resposta radiológica completa
 Hepatectomia primeiro
 Rxt pélvica se indicado
 Cirurgia Colorretal por último
Mentha G et al. Dig Surg. 2008;25(6):430-5. Epub 2009 Feb 12.

60. Abordagem Reversa
Resultados
Sobrevida dos ressecados
100% 1 ano
89% 3 anos
Sobrevida Todos
(intention to treat)
85% 1 ano
71% 3 anos
Mentha G et al. Dig Surg. 2008;25(6):430-5. Epub 2009 Feb 12.

61. Abordagem Reversa
Conclusões
 Permite fazer “downstage” em 80% dos casos
 Selecionar os pacientes respondedores
 Evitando cirurgias desnecessárias ?
 Possibilita a terapêutica Rxt e Qt adequada a
cada órgão com menor risco de progressão
hepática aumentando a ressecabilidade
Mentha G et al. Dig Surg. 2008;25(6):430-5. Epub 2009 Feb 12.

62. Surgical strategies for synchronous colorectal liver
metastases in 156 consecutive patients: classic,
combined or reverse strategy?
Brouquet A, Mortenson MM, Vauthey JN, Rodriguez-Bigas MA, Overman MJ, Chang GJ,
Kopetz S, Garrett C, Curley SA, Abdalla EK. J Am Coll Surg. 2010 Jun;210(6):934-41
Abordagem Clássica, Combinada ou Reversa
Morbi-Mortalidade semelhantes
A abordagem reversa deve ser preferida nos pacientes
com doença avançada hepática e tumores colorretais
assintomáticos

63. Radioablação
Fonte CD RITA Medical Systems

64. Embolização Portal
Fonte CD Rene A. La Chirurgie Hepatique de Cancer Colorectal - Sanofi Synthelabo

65. Pacientes Irressecáveis
Estratégias
Multi Unilobar Multi Bilobar Multi Bilobar
≤ 3 nod. ≤ 30 mm > 3 nod. > 30 mm
Fígado residual < 30%
Quimioterapia +++ < 40%
Embolização Portal Hepatectomia + Hepatectomia 2 tempos
Radiofrequência
Adam Ret al. J Clin Oncol. 2009 Apr 10;27(11):1829-35.

66. METÁSTASES HEPÁTICAS DE ORIGEM
COLORRETAL
INICIALMENTE NÃO RESSECÁVEIS
1- Qualquer que seja o protocolo de
quimioterapia, os pacientes que apresentarem
boa resposta devem ser avaliados para
cirurgia
2- O benefício na sobrevida das ressecções
secundárias é equivalente ao da ressecção
primária
Adam et al; Ann Surg. 2004 Oct;240(4):644-57
Colaboração : Oncologistas - Cirurgiões
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67. Qual é o tratamento indicado após
a cirurgia?
O estudo GONO mostrou SLP mediana de 17,8 meses e
SLP em cinco anos de 16% após a ressecção R0.
A maioria dos pacientes apresenta recorrência do câncer.
Se a quimioterapia neoadjuvante tem sido efetiva e bem
tolerada, o mesmo regime pode ser administrado após a
cirurgia.
Importante discutir todos os casos de CCRm em relação à
multimodalidade de tratamentos.
Única maneira de conseguir melhores resultados terapêuticos
para esses pacientes.

68. Quimioterapia
SEMPRE

69. Reepatectomia
 Devemos considerar, sempre que possível, a
reoperação na recidiva das metástases.
 A re-ressecção quando com intenção curativa
tem o mesmo impacto na sobrevida que a
primeira ressecção radical.
Adam et cols , Annals of Surgery - vol.225, no 1, 51-62 , 1997

70. CONCLUSÕES FINAIS
 Resultados demonstram que os limites de
RESSECABILIDADE devem ser ampliados
 As várias estratégias quando associadas
permitem a ressecção em casos antes
considerados “inoperáveis”

71. CONCLUSÕES FINAIS
 A ressecção de tumores sincrônicos é possível e
não apresenta aumento de morbi-mortalidade
 A abordagem reversa deve ser lembrada na
terapêutica destes tumores
 Pacientes com doença avançada podem ter
chances de cura
Abordagem multidisciplinar

73. www.cirurgiaonline.com.br