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Aula de cet
- 1. Abordagem Clínica no Câncerde Cólon Carlos Frederico Pinto Instituto de Oncologia do Vale Hospital Regional do Vale do Paraiba
- 2. Resumo da apresentação Fatoresde Risco e Rastreamento Estagiamento Fatores prognósticos Tratamento adjuvante Tratamento da doença avançada Quimioterapia Terapia Alvo Dirigida Quimioterapia em metástases hepáticas Manejo de toxicidade 2
- 3. Resumo da apresentação Fatoresde Risco e Rastreamento Estagiamento Fatores prognósticos Tratamento adjuvante Tratamento da doença avançada Quimioterapia Terapia Alvo Dirigida Quimioterapia em metástases hepáticas Manejo de toxicidade 3
- 4. Câncer Colorretal Terceiro tipomais comum de câncer, segunda causa de morte nos EUA. Início usual como um pólipo não canceroso, que com o tempo, evolui para uma lesão cancerosa. 4
- 5. Mutações Sequências emColon EPITÉLIO DISPLASIA MODERADA/ IN SITU CARCINOMA NORMAL SEVERA INVASOR 5
- 6. Fatores de Riscopara o Câncer Colorretal Polipose (crescimento celular anormal associado ao envelhecimento) pré- canceroso ou não Idade Doença Inflamatória Intestinal Dieta rica em gordura saturada, como carne vermelha História familiar ou pessoal de câncer Obesidade Tabagismo 6
- 7. Síndromes Hereditárias do CâncerColorrectal: HNPCC Carcinoma Colorretal Hereditário Não Poliposo (HNPCC), ou síndrome de Lynch, representa 5% a 10% de todos os casos O risco de cancer colorretal nas famílias com HNPCC é de 70% a 90% Pessoas com a S. Lynch são diagnosticados com câncer com idade mediana de 45 anos Teste genético para a HNPCC está disponível e medidas preventivas podem ser tomadas 7
- 8. Síndromes Hereditárias do Câncer Colorrectal: PAF Polipose Adenomatosa Familiar (PAF) representa 1% dos casos Pessoas com PAF desenvolvem centenas ou milhares de polipos colonicos, inicialmente benígnos, mas há chance próxima a 100% de que se tornarão malignos se não tratados Pessoas desenvolvem câncer com ~ 40 anos Mutação no gene APC causa a PAF: teste genético disponível Screening anual para pólipos recomendado Há uma forma atenuada, com menos pólipos em formação 8
- 9. Prevenção e detecção precoce O cancer colorretal pode ser prevenido através de screening regular e remoção de pólipos colônicos Diagnóstico precoce aumenta a chance de sucesso do tratamento Screening deve ser iniciado aos 50 anos para a população geral, pessoas com história familiar de câncer colorretal, sintomas ou história pessoal de doença inflamatória dos cólons deve iniciar antes dos 50 anos 9
- 10. Métodos de Rastreamento Colonoscopia(a melhor maneira de prevenir e detectar com cancer colorretal) Colonografia virtual Sigmoidoscopia Pesquisa de Sangue Oculto nas Fezes Enema baritado de duplo contraste Exame retal direto 10
- 11. Sintomas Comuns Mudança dehábito intestinal: diarreia, constipação, sensação de evacuação incompleta Sangue vivo ou escuro nas fezes Fezes que parecem mais afiladas que o usual Desconforto abdominal, gezes dolorosos, sensação de plenitude, cólicas Perda de peso inexplicável, fadiga constante ou anemia inexplicável 11
- 12. Estágios do Câncerde Cólon 12
- 13. CCR: AJCC Guidelinesda 6a Edição Os estágios II e III foram redefinidos: estágio II dividido em IIA (T3) e IIB (T4) Estágio III dividido em: IIIA (T1-2N1MO) IIIB (T3-4N1M0) IIIC (TqquerN2M0) N2 denota metástases em 4 ou mais linfonodos regionais 13
- 14. Fatores prognósticos Estágio patológico Grauhistológico CEA pré-cirurgia Expressão de TS marcador de sensibilidade ao tratamento - esquemas alternativos ? Cromossomo DCC/18q (LOH) estágio II (?) - negativo 14
- 15. Outros Fatores Prognósticos InvasãoAngiolinfática: em 10 estudos (análise univariada) mostrou afetar negativamente o prognóstico, há um certo consenso.... Invasão perineural: potencial fator MSI – H BOM PROGNÓSTICO Instabilidade microssatélite erro de reparo(RER), positivo quando >30% 15
- 16. Resultados de sobrevida INT-0089 Linfonodos #dissec SG 5anos Benefício N0 1-10 73 14% >20 87 N1 1-10 67 23% >20 90 N2 1-10 51 20% >20 71 16
- 17. Modelo derivado deestimativas de sobrevida em 5 anos com cirurgia + terapia adjuvante Linfonodos T Baixo Grau Alto Grau C + QT C + QT 0 linfonodos T3 74 82 70 79 T4 63 74 57 70 T1-2 71 81 67 77 1- 4 lnfds + T3 53 66 46 61 T4 37 53 30 46 T1-2 51 64 44 59 >4 lnfds + T3 27 44 21 37 T4 13 27 9 21 17
- 18. Terapia Adjuvante no Carcinoma Colorretal 1990 5fu/lev melhor que 1998 Semanal = mensal cirurgia isolada 2002 LV5FU2 = bolus 1994 5fu/lv melhor que mensal cirurgia isolada 2004 FOLFOX melhor 1998 5fu/lv melhor que que LV5FU2 5fu/lev 2004 Xeloda =/+ Mayo 1990 6 meses = 12 meses 2009 FOLFOX update: 1998 Levamisol ineficaz melhor que LV5FU2 1998 HDLV = LDLV 18
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- 20. Eletrólise e Platinas 1845Sal de Peyrone: cis-diamminedichloroplatinum 1893 Alfred Werner descreveu a estrutura quimica Nobel de Quimica em 1913 1965 Rosenberg eletrólise: E. coli não se dividem mais... 1978 Cisplatina Aprovada para uso clínico 20
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- 23. Mosaic Update, JCO,2009 23
- 24. X-ACT e MOSAIC:Sobrevida em Estágio III (comparação cruzada) Probabilidade estimada Capecitabina (n = 1.004) 1,0 X-ACT Bolus 5-FU/LV (n = 983) FOLFOX (n = 672) MOSAIC LV5FU2 (n = 675) 0,8 0,6 0,4 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Anos População ITT Twelves et al, ASCO GI 2008 24 and Associated Presentation
- 25. mFOLFOX6 to mFOLFOX6+ bevacizumab in stage II or III carcinoma of the colon: Results of NSABP Protocol C-08. 25 N. Wolmark. PASCO 2009 LBA4.
- 26. mFOLFOX6 to mFOLFOX6+ bevacizumab in stage II or III carcinoma of the colon: Results of NSABP Protocol C-08. 26 N. Wolmark. PASCO 2009 LBA4.
- 27. Qual paciente estágioII pode ser candidato a quimioterapia? Menos de 13 linfonodos na peça cirúrgica T4 ou perfuração/obstrução ao diagnóstico Pouco diferenciado (incluindo anel de sinete e mucinoso Invasão neural ou linfovascular Guideline ASCO 27
- 28. Conclusões sobre aterapia adjuvante no câncer colorretal Quimioterapia adjuvante para pacientes com Estágio II é usada para pacientes com fatores de risco selecionados. Quimioterapia adjuvante para pacientes com Estágio III é considerado standard para todos. A adição de Bevacizumab não agregou benefício ao resultado do FOLFOX adjuvante. 28
- 29. Resumo da apresentação Fatoresde Risco e Rastreamento Estagiamento Fatores prognósticos Tratamento adjuvante Tratamento da doença avançada Quimioterapia em metástases hepáticas Quimioterapia Terapia Alvo Dirigida Manejo de toxicidade 29
- 30. Tratamento da Doença Avançada FOLFIRI - Irinotecan FOLFOX - Oxaliplatin Capecitabine (Xeloda) Xeliri (CapIri) Xelox (CapOx) Bevacizumab + quimio Cetuximab + quimio
- 31. Estudos “Adjuvantes” emPacientes com Metástases Hepáticas EORTC 40983 FOLFOX + cirurgia vs cirurgia apenas Endpoit primário: SLR 3 anos, ressecabilidade 350 pacientes já incluidos CLOCC FOLFOX +/- ARF para doença irressecável NCCTG/NSABP É necessário tratamento HAI com tratamento sistêmico ótimo? Cape/OXL adjuvante +/- FUdR HAI 31
- 32. Alberts: FOLFOX parapacientes com metástases hepáticas (ASCO 2003) 42 pacientes com avaliação cirúrgica para “ressecção sub-ótima” FOLFOX4 Resposta = 62% 17 tentativas de ressecção, 14 completas 59% dos ressecados recidivaram Sobrevida Mediana = 31,4 meses 32
- 33. Irinotecan 33
- 34. Irinotecan + 5FU/LCV em CCR estágio IV IFL Douillard AIO N 683 387 430 RR 39% 41% 18% TTP 7m 6,7m 8,8m OS 14,4m 16,8m 20,1m Toxicidade: diarréia, neurtropenia, alopécia, mortes precoces. 34
- 35. N9741: Update emfollow up de 17,4 meses em CCR estágio IV IFL FOLFOX valor p IROX RR 29% 38% 0.03 29% TTP 6,9m 8,8m 0.0009 6,7m OS 14,6m 19,4m 0.0001 17,6m n=795 35
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- 37. ESMO 2004: FOCUSTrial MCR UK 2135 pacientes com doença incurável uso otimizado de 5FU, oxaliplatina e irinotecan Dr. Matthew Seymour: “O estudo demonstra com suficiente evidência que é possível obter resultados similares de sobrevida com tratamento sequêncial. Esse resultado não é aplicável ao tratamento adjuvante 37
- 38. Sobrevida Mediana deacordo com a exposição aos 3 agentes principais Autor Ano % pcts OS c/ 3 drogas (m) Saltz 2000 5% 14,8 Douillard 2000 16% 17,4 DeGramont 2000 29% 16,2 Giacchetti 2000 60% 19,4 Tournigand 2001 68% 21,0 Grothey 2002 75% 21,4 38
- 39. Existe uma sequência superior? NÃO Todosagentes possuem atividade em 1a e 2a linhas A sequência pode ser decidida de acordo com o perfil de toxicidade mais aceitável Exposição aos 3 agentes é preferível, no entanto o uso de qualquer um deles como monoterapia não está recomendado 39
- 40. Terapia dirigida a AlvosMoleculares: Vantagens: Uma vez que atuam somente em células cancerosas, elas deveriam ter menos toxicidade sistêmica Menos toxicidade sistêmica uso crônico mais tolerável Uso Crônico em terapia adjuvante; prevenção; terapia de manutenção 40
- 41. Exemplo de drogacom alvo molecular de uso crônico TAMOXIFENO Uso crônico para prevenção de câncer de mama: REDUÇÃO DE 45% NO NUMERO DE CASOS NOVOS Uso crônico no tratamento adjuvante REDUÇÃO DE 30% DA MORTALIDADE EM MULHERES NA PÓS MENOPAUSA Pré requisito (alvo molecular): RECEPTOR DE ESTROGÊNIO POSITIVO 41
- 42. “Terapia Alvo” emColon: Inibidores de Fatores de Crescimento: • Anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) cetuximab e panitumumab • Anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) bavacizumab 42
- 43.
- 44. Bevacizumab Estudo Fase III:E3200 838 pacientes previamente tratados estratificados em: tratamento prévio PS 0 vs 1-2 Endpoint primário: sobrevida FOLFOX 4 FOLFOX 4 + bevacizumab (2sem - 10mg/m2) bevacizumab (10mg/m2 - 2sem) 44
- 45. E3200: Objetivos E3200 tempor objetivo avaliar a adição de bevacizumab ao FOLFOX4 como terapia de 2a linha em CCR avançado Endpoints: OS RR e PFS Toxicidade 88% de poder para detectar 40% de benefício com a adição de bevacizumab ao FOLFOX (7meses → 9.8 meses) Giantonio B, et al. ASCO GI Symposium 2004: Abs 241 45
- 46. E3200: toxicidade Hemorrágica: G4= 0% para 3 braços G3 = 1,5% e 2,2% para braços com Avastin Neurológica G3-4 FOLFOX+A=18% G3-4 FOLFOX = 9% Outras G3: Hipertensão <5% FOLFOX+A; 3% FOLFOX 46
- 47. E3200: perfuração intestinale mortalidade Perfuração intestinal FOLFOX + bevacizumab : 3 FOLFOX: 0 bevacizumab : 3 um dos pacientes tratados com bevacizumab morreu de perfuração considerada inoperável Possíveis mortes associadas ao tratamento: pneumonite/inflitrados(1) morte súbita (2, provável embolia pulmonar) Hemorragia SNC(1) 47
- 48. Saltz, JCO, 2008(NO16966) 48
- 49. Bevacizumab 1ª linhaem colon... Não está claro se há benefício de sobrevida com o uso de bevacizumab como tratamento inicial para doença metastática, e sua indicação depende de cuidadosa análise dos riscos associados ao seu uso 2 estudos controversos: E3200: sem crossover (estudo +) ; NO16966: tratamento curto (estudo - ). 49
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- 51. EGFR & Câncer Tipode Tumor % Expressão de EGFR Colon 25-75% Rim 50-90% Mama 15-90% Ovário 35-70% Glioma 40-50% Pâncreas 30-50% CCP 80-100% Pulmão NPC 40-80% Bexiga 30-50% 51
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- 53. Cetuximab em doença avançada Apresença do EGFR por imunohistoquimica não parece ser preditiva de resposta para o cetuximab ou panitumumab. A presença de K-ras mutado no tumor está associado a resistência aos agentes alvo de EGFR. A eficácia do Cetuximab e Panitumumab relaciona-se aos pacientes com K-ras do tipo selvagem (não mutado, wild-type) 53
- 54. Resumo da apresentação Fatoresde Risco e Rastreamento Estagiamento Fatores prognósticos Tratamento adjuvante Tratamento da doença avançada Quimioterapia Terapia Alvo Dirigida Quimioterapia em metástases hepáticas Manejo de toxicidade 54
- 55. Tendência da SobrevidaMediana no Câncer de Colorretal Avançado 55
- 56. FOLFOX4 vs 5FU/LVinfusional: MOSAIC Trial Andre NEJM 350:2343, 2004 LV5FU2 FOLFOX4 1123 1123 DFS - 3 anos 72,9% 78,2% - EC III 65,3% 72,2% - EC II 84,3% ?ND 87% Toxic. - Neutrop 4,7% 41% - Neut Feb 0,2% 1,8% - Diarréia 6,6% 10,8% - Neuro (G3) 12,4% (1,1% após 1 ano) 56
- 57. Manejo da toxicidadedo tratamento uso prolongado de oxaliplatina e NEUROTOXICIDADE PROGRESSIVA Dose cumulativa Toxicidade G 3 780-850 mg/m2 13 - 16% 1.170 mg/m2 50% 57
- 58. Neurotoxicidade das Platinas Cisplatina Oxaliplatina Aguda Crônica Incidência 45% 85 -95% Grau 3/4 em 20% Toxicidade dose limitante Sim Não Sim Sintomas Parestesia, Parestesia, Parestesia, disestesia, disestesias disestesia, ataxia ataxia sensorial (incluindo sensorial faringolaringeal) Localização Extremidades Extremidades, Extremidades perioral Trigger Não Exposição ao frio Não (cirurgia?) Sintomas motores Não Raros espasmos Não musculares Aparecimento Tardio Agudo Tardio Recuperação Lenta e Rápida, completa Menos lenta, mais incompleta completa 58
- 59. Controlando a Toxicidade AgentesNeuromoduladores Infusão de Ca++ Gabapentina e Mg++ Sem benefício Sem benefício Amifostina Glutationa Sem benefício Sem benefício Acido alfa- Carbamazepina lipólico Sem benefício Sem benefício 59
- 60. Controlando a Toxicidade Cronomodulação Existemalgumas evidências de que os sintomas agudos podem ser minimizados com a redução da concentração plasmática da oxaliplatina (como na cardiotoxicidade da doxorrubicina). O aumento no tempo de infusão da oxaliplatina pode reduzir o pico plasmático e tem sido usado para prevenção da diestesia faringolaringeal aguda, que ocorre durante ou logo após a infusão. 60
- 61. Controlando a Toxicidade Educação Atoxicidade aguda é disparada ou agravada pela exposição ao frio e deve-se recomendar o paciente a evitar contato com frio (banho, bebida, comida, exposição) durante a primeira semana pós tratamento. Contato com metais também provoca sabor desagradável na boca 61
- 62. Controlando a Toxicidade PARE– SIGA (OPTIMOX) Pare após dose pré definida cumulativa de oxaliplatina, ou quando neurotoxicidade sensorial atinga um certo grau Siga quando a toxicidade sensorial regredir quando o tratamento com oxaliplatina for necessário para parar o crescimento tumoral 62
- 63. Sequência racional pararedução do risco de toxicidade à oxaliplatina Fase de Fase de Manutenção ou Fase de indução Livre de tratamento Re-indução OXALIPLATINA 5-FU/LV 5-FU/LV BEV BEV OXALIPLATINA OXALIPLATINA 5-FU/LV BEV 5-FU/LV BEV CETUX Intervalo de OXALIPLATINA Tratamento* 5-FU/LV Toxicidade ou Progressão ou Pré-planejada Pré-planejada * Observar resultados do OPTIMOX2 63 Grothey, ASCO 2007
- 64. Manejo da Neurotoxicidade Umaparada completa do tratamento não é recomendável Para os pacientes em uso de FOLFOX, a suspensão da oxaliplatina após 6 ou 8 ciclos com a manutenção do FU+FA é aceitável Para os pacientes em uso de FOLFOX + BEV a manutenção com BEV + FU+FA é segura 64
- 65. Resumo da apresentação Fatoresde Risco e Rastreamento Estagiamento Fatores prognósticos Tratamento adjuvante Tratamento da doença avançada Quimioterapia Terapia Alvo Dirigida Quimioterapia em metástases hepáticas Manejo de toxicidade 65
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