Aula de Farmacologia para tratamento farmacológico das dislipidemias
1. Prof. Dr. Menandes A. de S. Neto
DISLIPIDEMIAS e HIPOLIPEMIANTES
18/03/2024
2. ESTUDO DE CASO
• Um homem de 42 anos, DAC moderadamente grave, IMC=29, CA= 120 cm e HAS controlada.
• 40 mg de atorvastatina.
• Perfil Lipídico: colesterol 184, triglicerídeos 200, LDL-C 110, HDL-C 34, não HDL-C 150. O nivel de
lipoproteína(a) [Lp(a)] duas vezes o valor de referência.
• Glicemia em jejum e de 102 mg/dL, o nível de HbA1C e de 6% e a insulina em jejum, de 38 mU/mL.
• As enzimas hepáticas estão normais.
• O nível de creatina-cinase está um pouco elevado.
• O paciente e encaminhado para ajuda com controle da dislipidemia.
• Medidas dietéticas, exercício e perda de peso são aconselhados.
• Que outros fármacos poderiam ajudar o paciente a alcançar as metas de tratamento das lipoproteínas: LDL-C 50
a 60 mg/dL; triglicerídeos < 120 mg/dL; HDL-C > 45 mg/dL; e nível reduzido de Lp(a)?
• Esse paciente também poderia beneficiar-se de um fármaco para controlar a resistência à insulina? Caso a
resposta seja afirmativa, que fármaco?
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2
3. Epidemiologia Mundial
• As DCV maior causa de morte com grande
correlação com as Dislipidemias
• Variações a depender da localização
geográfica (dieta, estilo de vida, urbanização e
acesso a cuidados de saúde)
África
25,5% para níveis elevados
de colesterol total e
28,6% para níveis elevados
de LDL-colesterol .
Europa
Oriental
Prevalência de dislipidemia,
com taxas de 77% na Polônia,
77% na República Tcheca e
69,4% na Ucrânia .
América
Latina e
Caribe
58,4%, com diferenças
significativas entre homens
e mulheres
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4. Epidemiologia Nacional
• Entre 2006 e 2016, houve um aumento na
prevalência da dislipidemia, com uma
variação de 16.9% em 2006 para 22.5% em
2016.
• Foi observada uma tendência de crescimento
contínuo da dislipidemia, com uma projeção
de aproximadamente 28% em 2021, indicando um
aumento considerável ao longo dos anos .
• A pesquisa destacou que a dislipidemia
apresentou maiores registros em Aracaju e
entre mulheres acima de 55 anos .
• Houve um aumento significativo da
prevalência da dislipidemia em diferentes
regiões do Brasil, com destaque para o
Nordeste e Sul
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5. Dislipidemias
Grupo de distúrbios caracterizados por
anormalidades quantitativas e/ou qualitativas
das lipoproteínas plasmáticas.
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6. Grupos de lipídeos abordados
nesta aula
Colesterol Ácidos graxos Triglicerídeos (TG)
(triacilgliceróis)
• associadoàDCCeaterosclerose
• componenteestrutural das membranas plasmáticas
• precursor hormonal
• precursor de ácidosbiliares
• principal fonte de energiaparaas
células
moléculasmais importantes paraoestudoe
monitoramento doriscode DCC
relativamente insolúveis em água: são transportados com lipoproteínas pelo plasma
11. Classificação
Bioquímica
Hipercolesterolemia Isolada
Hipertrigliceridemia isolada
ou Fenotípica
Hiperlipidemia Mista
HDL-c Baixo
Elevação isolada dos TG (≥150 mg/dL),
por aumento do VLDL, IDL e/ou QM
Elevação isolada do CT, geralmente
aumento do LDL-c (≥ 160 mg/dL).
Valores aumentados de CT e TG
(geralmente LDL-c e VLDL)
HDL-c <40 mg/dL nos homens e <50 mg/dL
nas mulheres) com ou sem aumento de
LDL-c ou TG
Causas genéticas
Dislipidemias primárias
Classificação
Etiológica Dislipidemias
Secundárias
Apresenta causa secundária
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12. Dislipidemias Primárias:
- São decorrentes de causas
genéticas.
- Algumas só se manifestam em
função da influência ambiental,
devido à dieta inadequada e/ou
sedentarismo.
Classificação Etiológica
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13. Plasma leitoso
Xantoma eruptivo:
pápulas amarelas nas
superfícies dos braços,
pernas, nádegas e
costas
Hepatoesplenomegalia
- Hemiparesia (paralisia
parcial de um lado do
corpo), perda de
memória e de
concentração
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A etiologia incomum de pancreatite
aguda: será que é hipertrigliceridemia?
Lipemia retinal
14. Xantoma estriado palmar: pode ser
simplesmente uma coloração amarelo- alaranjada
dentro das dobras da pele das palmas das mãos.
Porém, podem aparecer como lesões elevadas
nas palmas das mãos, dedos e pulsos.
Xantoma tuberoeruptivo: lesões amarelas,
geralmente nos cotovelos e joelhos. Podem ser
nodular ou tipo “couve-flor”, muitas vezes
cercada por satélites menores. Podem ser
encontradas sobre calcanhares e dorso das
articulações interfalangeanas.
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15. Xantoma no tendão calcâneo
Xantoma tendinoso no dorso da mão
(hipercolesterolemiafamiliar heterozigótica)
Xantoma Planar na fossa antecubital
(hipercolesterolemia familiar homozigótica)
Sinais de Hipercolesterolemia
Patognomônico de
hipercolesterolemia
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16. Doença de Tangier
- Desordem autossômica recessiva devido a mutações em ambos os
alelos do gene da ABCA1.
- Redução acentuada de HDL-c (<5 mg/dL) e apoA-I.
- Catabolismo acentuadamente acelerado da apoA-I e apoA-II.
- Acúmulo de colesterol:
Amígdalas amareladas e aumentadas
Hepatoesplenomegalia
Neuropatia periférica
- Risco aumentado de aterosclerose prematura
Causas primárias de diminuição
de HDL-c
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17. Dislipidemia secundária a doenças
Hipotireoidismo: Acúmulo de LDL devido à diminuição
do número de receptores para a
lipoproteína.
Hipertrigliceridemia causada pela redução da atividade da
LPL.
Diabetes mellitus: Devido à resistência ou falta de
insulina. Ocorre acúmulo de VLDL pela maior oferta de
substrato (ácidos graxos, apoB).
Diminuição da atividade da LPL aumenta VLDL e diminui
HDL.
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19. Arco Corneal
Sinais de Hipercolesterolemia
Arco Senil Catarata
Não confundir com:
Xantelasma
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20. Dislipidemia secundária a doenças
Insuficiência Renal Crônica: Diminuição do catabolismo da VLDL
e LDL (LPL e LH ??).
CT usualmente normal, talvez pela má-nutrição dos pacientes.
Hepatopatias Colestáticas Crônicas: Elevação de LDL devido à
presença de uma partícula rica em colesterol e fosfolipídeos
(Lipoproteína X) na cirrose biliar primária.
Síndrome Nefrótica: Aumento da síntese de apoB
(VLDL e LDL) para manter a pressão oncótica do plasma;
Diminuição do catabolismo da VLDL ( LPL ou perda de
apoC-II).
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21. Dislipidemia secundária a medicamentos
Diuréticos: Mecanismo desconhecido. Pode ser, em parte, pelo
aumento da lipase hormônio sensível no tecido adiposo, liberando
ácidos graxos para o fígado sintetizar VLDL.
Diminuição do catabolismo da VLDL (LPL ) reduz o HDL-c.
Betabloqueadores: Reduzem a liberação de insulina, aumentando a
concentração de VLDL pela redução do catabolismo e aumento da
síntese.
Estrógenos: Diminuem a LDL pelo aumento de receptores.
Agravam a hipertrigliceridemia, talvez, por aumentar a síntese de
VLDL.
Corticosteroides: Podem causar aumento dos níveis de lipídios no
sangue
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23. Tabagismo: Reduz o HDL-c e pode induzir resistência à insulina.
Nicotina inibe a LPL e provoca hipertrigliceridemia
Etilismo: Ingestão excessiva é, freqüentemente, acompanhada de
aumento de TG e, às vezes de QM, ocorrendo valores variáveis de
LDL-c e aumento de HDL-c.
Excesso de peso: Associado a valores elevados de CT, LDL-c,
triglicérides e redução do HDL-c. Acúmulo de gordura visceral está
associada a maior risco de aterosclerose.
Inatividade física: contribui para excesso de peso e pode elevar o LDL-
c e diminuir HDL-c. Atividade física regular aumenta o HDL-c, diminui
triglicerídeos e ajuda a perder peso e, assim, diminui o LDL-c.
Dislipidemia secundária a hábitos de vida
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24. Perfil Lipídico (após
jejum 12-14 h) Colesterol Total
(CT) Triglicerídeos (TG)
HDL-c
LDL-c*
* Fórmula de Friedewald: LDL-c = CT – (HDL-c +TG/5)
(válida para valores de TG < 400 mg/dL)
Determinação Laboratorial
Lipoproteína(a) – Lp(a)
Proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR-as) ?
Homocisteína (HCY)
Fibrinogênio
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25. Lipoproteína(a): Associada a eventos cardiovasculares. Não há provas
de que a redução diminui o risco de aterosclerose
Homocisteína: Aminoácido formado do metabolismo da
metionina. Elevação associada à disfunção endotelial, trombose e maior
gravidade de aterosclerose. Não há evidências de que valores
elevados sejam fator de risco isolado.
Fibrinogênio: junto com outras variáveis hemostáticas (antígeno do PA-1
e t-PA) tem sido associado ao risco cardiovascular.
PCR-as: Marcador do processo inflamatório em indivíduos sadios.
Não se aplica a fumantes, diabéticos, portadores de osteoartrose,
mulheres sob TRH, uso de AINES ou em infecções.
Determinação Laboratorial
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27. CASO 1
LDL-C: baixo
HDL-C: muito
baixo
CASO 2
LDL-C: alto
HDL-C: baixo
CASO 3
LDL-C: alto
HDL-C: muito
alto
CASO 4
LDL-C: muito
baixo
HDL-C: alto
RISCO
CARDIOVASCULAR
ALTO
RISCO
CARDIOVASCULAR
MODERADO
RISCO
CARDIOVASCULAR
BAIXO
RISCO
CARDIOVASCULAR
BAIXÍSSIMO
LDL HDL
ALTO
BAIXO
120
160
ALTO
BAIXO
20
160
70
40
80
60
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28. RESULTADO
OBTIDO
Inferior a 2
Entre 2 e 3,5
Entre 3,6 e 5
RISCO
CARDIOVASCULAR
Valor do LDL-C Valor do HDL-C Resultado
=
Baixíssimo
Baixo
Moderado
Superior a 5 Alto
Índice de Castelli
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Exemplo: LDL-C = 158 mg/dL e HDL-C = 52 mg/dL;
Resultado = 3,02; Risco Cardiovascular Baixo
30. Calcula o risco absoluto de
eventos coronarianos em 10
anos
Escore de risco de Framingham
Risco Chance de evento
em 10 anos
Baixo < 10%
Médio Entre 10 e 20%
Alto > 20%
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33. Total de pontos
Homens
Risco absoluto 10
anos (%)
<0 <1
0 1
1 1
2 1
3 1
4 1
5 2
6 2
7 3
8 4
9 5
10 6
11 8
12 10
13 12
14 16
15 20
16 25
≥17 ≥30
Total de pontos
Mulheres
Risco absoluto 10
anos (%)
<9 <1
9 1
10 1
11 1
12 1
13 2
14 2
15 3
16 4
17 5
18 6
19 8
20 11
21 14
22 17
23 22
24 27
≥ 25 ≥30
Escore de risco de Framingham
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34. Prevention of Cardiovascular Disease – WHO, 2007.
Objetivo do Tratamento: Redução do Risco
Cardiovascular Total
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35. MRFIT study. Martin et al. Lancet 1986;II:933–936.
Taxa
de
Mortalidade
por
1000
Homnes
18/03/2024 Prof. Dr. Menandes A. de S. Neto 35
SERUM CHOLESTEROL, BLOOD
PRESSURE, AND MORTALITY:
IMPLICATIONS FROM A COHORT OF
361 662 MEN
36. Impacto da Redução do LDL-c nos
Eventos Cardiovasculares e na
Mortalidade Total
-30*
-33* -29†
-28‡
-22
§
%
Mortalidade
por DAC Total
AVC
DAC
fatal ou não
LDL-c
*IC não reportado
†95% IC, 14-41%
‡95% IC, 16-37%
§95% IC, 12-31%
0
-10
-20
-30
-40
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37. 40 70
3,7
2,9
2,2
1,7
1,3
100 130 160 190
Redução do LDL-C (mg/dL)
A cada redução de 30 mg/dL de LDL-C
Redução do RR de DAC em 30%
RR
de
DAC
(log)
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38. • Risco cardiovascular do paciente:
muito alto ou alto risco
cardiovascular: incluir medicamentos
já em associação com as modificações
do estilo de vida a serem propostas.
• Risco moderado ou baixo: iniciado
apenas com as medidas do estilo de
vida, com a associação, em uma segunda
etapa, de medicamentos, se necessário,
para obtenção das metas definidas do
LDL-c.
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Tratamento Farmacológico das
Dislipidemias
39. Tratamento Farmacológico das
Dislipidemias
• O tempo de reavaliação após a implantação das
medidas de modificações do estilo de vida pode
ser de 3 a 6 meses.
• - Tipo de dislipidemia presente: define a
escolha da classe terapêutica. Os medicamentos
hipolipemiantes costumam ser divididos nos que
agem predominantemente nas taxas séricas de
colesterol e naqueles que agem
predominantemente nas taxas de TG.
18/03/2024 Prof. Dr. Menandes A. de S. Neto 39
40. Tratamento farmacológico da
hipercolesterolemia: Estatinas
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São inibidores reversíveis e específicos da HMG-CoA redutase.
Síntese hepática de colesterol;
Aumento da síntese dos receptores da LDL-c com da
captação de LDL-c.
Assim, o principal efeito bioquímico consiste em:
LDL-c (15% a 55%)
Triglicerídeos (7% a 28%)
HDL-c (2% a 10%)
42. Regulação de ApoA1 e ABCA1 pelas estatinas.
PPAR-a: peroxissome proliferator-activated receptor alpha
SREBP-2: sterol regulatory element-binding protein 2
LXR: Liver X Receptor
Estatinas - Mecanismo de Ação no
Aumento do HDL-c
18/03/2024 Prof. Dr. Menandes A. de S. Neto 42
43. Estatinas e HDL-c
- Ativação da Lipase lipoproteica (PPAR-y).
- Diminui atividade da Lipase hepática.
- Diminui atividade da
Fosfolipase endotelial.
- Aumenta a expressão e a
atividade da PON1.
- Aumenta a secreção de adiponectina, que, promove produção de ApoAI e
expressão de ABCA1 no fígado.
18/03/2024
Prof. Dr. Menandes A. de S. Neto
43
44. Estatinas e HDL-c (resumo)
18/03/2024 Prof. Dr. Menandes A. de S. Neto 44
45. Outras Ações das Estatinas
- Melhora a função endotelial
- Reduz a inflamação nas células e agregação plaquetária
- Aumento da neovascularização do tecido isquêmico
- Aumento das células progenitoras endoteliais circulantes
- Estabilização da placa aterosclerótica
- Ações antitrombóticas e aumento da fibrinólise
- Imunossupressão
- Potenciais como anti-oxidante, anti-tumoral, antimalárico.
Efeitos adversos são raros , os mais graves são hepatite, miosite e
rabdomiólise.
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48. •Inibe a formação de LDL
•Aumenta a remoção plasmática de LDL
• Inibe a absorção do colesterol da dieta
• Inibe a reabsorção do colesterol biliar
• Diminui LDL-colesterol
Mecanismo
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49. Célula Epitelial
Intestinal
Colesterol
Micelar
Captação
Bays H et al. Expert Opin Pharmacother 2003;4:779-790.
MTP
Ésteres de Colesterol
ABCG5
QM
ACAT
(esterificação)
ABCG8
excreção
Colesterol
Livre
Colesterol da
Dieta
Colesterol
Biliar
Através do
sistema
linfático
para o
fígado
Colesterol
Luminal
Ácido
Biliar
Transportadores
de Colesterol
NPC1L1
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50. Fitoesterol
Colesterol da
Dieta
Colesterol
- Não influenciam na
concentração de HDL-c e
de triglicérides.
- Uma dieta adequada
fornece 200 a 400 mg de
fitosteróis.
- É necessária a ingestão
de 2 g/dia para a redução
de 10-15% do LDL-c.
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51. Linfa Enterócito Lúmen
Intestinal
Colesterol
Éster de
Colesterol ABCG5/G8
ACAT NPC1L1
Esteróis e estanóis
entram no
enterócito, mas são
devolvidos ao
lúmen intestinal
com mais eficiência
pelo complexo
ABCG5/G8, de
modo que apenas
traços de esteróis
ficam na circulação.
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52. Célula Epitelial Intestinal
Colesterol da
Dieta
Colesterol
Biliar
Ezetimibe
Colesterol
Micelar
Colesterol
Luminal
Ácido
Biliar
captação
ABCG5
ABCG8
ACAT
MTP
Ésteres de Colesterol
QM
(esterificação)
Colesterol
Livre
NPC1L1
Ezetimibe
Através do sistema
linfático para o
fígado
18/03/2024
Prof. Dr. Menandes A. de S. Neto
52
53. Ezetimibe
- Usado isolado reduz cerca de 20% do LDL-c.
- Associação com estatina, redução adicional de LDL-c em cerca
de 20% em comparação com a estatina isoladamente.
- Como monoterapia, diminui cerca de 28% o LDL-c em crianças
com hipercolesterolemia familia heterozigótica.
- Monoterapia indicada a partir de 5 anos e associação com estatinas
a partir de 8 anos.
- Raros efeitos colaterais. Não se recomenda o uso em caso de doença
hepática.
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54. Resinas de Ligação de Sais
Biliares
Sequestram os sais biliares no intestino e impedem sua reabsorção e
circulação ênterohepática.
↓ Absorção do Colest.
Endógeno e Exógeno
↑ Metab. do Colesterol
endógeno em ác. Biliares
↑ Expressão de LDLR
HDL-c não altera
TG pode elevar (maior
produção hepática)
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55. Resinas de Ligação de Sais
Biliares
- Reduz cerca de 20% de LDL-c, potencializado pelas estatinas.
- Útil em crianças menores de 8 anos que não podem usar estatinas.
- Única liberada para mulheres no período reprodutivo sem método
anticoncepcional efetivo.
- Utilizar outros medicamentos 1 h antes ou 4 h depois da
administração das resinas.
- Efeitos colaterais: constipação, plenitude gástrica, náuseas.
Diminui a absorção de vitaminas lipossolúveis (A, D, K, E) e ácido fólico.
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56. Linfa Enterócito Lúmen
Intestinal
Ezetimibe e Colestiramina
Colesterol
Éster de
Colesterol ABCG5/G8
ACAT
Ezetimibe
X
NPC1L1
X
Colestiramina
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57. Inibidores da Absorção de Colesterol
Duodeno
Jejuno
Íleo
QM
apoB48
Remanescente
de QM
apoB48
VLDL
apoB100
Ezetimibe
Colestiramina
LDL
apoB100
Colon
X
Fígado
Colesterol
Receptores
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59. Presença de Triglicerídeos
ApoB
MTP MTP
Ésteres de Colesterol
Colesterol
Dieta/Bile Síntese
Ezetimibe
Colestiramina
X
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60. Presença de Triglicerídeos
ApoB
MTP MTP
Ésteres de Colesterol
Colesterol
Dieta/Bile Síntese
Ezetimibe
Colestiramina Estatina
X X
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62. Derivados do ácido fíbrico. Ex. Bezafibrato, Ciprofibrato,
Genfibrozila.
Tratamento farmacológico da
hipertrigliceridemia: Fibratos
Estimulam o receptor nuclear PPAR-α.
Esse estímulo leva ao aumento da
produção e ação da lipase lipoprotéica
(LPL) e redução da Apo C-III,
responsável pela inibição da LPL.
produção hepática de VLDL;
30-60% TG
18/03/2024 Prof. Dr. Menandes A. de S. Neto 62
63. - O estímulo do PPAR-α aumenta a síntese da ApoAI ( 10% de HDL).
- Ação variável no LDL-c
Expressão do fator de transcrição nuclear NF-kB → inibindo o
processo inflamatório vascular.
- Podem ocorrer: distúrbios gastrintestinais, mialgia, astenia, litíase
biliar, erupção cutânea, prurido, cefaléia, alteração do sono.
- Rabdomiólise pode ocorrer na associação de estatinas + genfibrozil.
- Recomenda-se cautela: na doença biliar; uso com anticoagulante
oral; função renal diminuída; associação com estatinas.
Fibratos
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64. Tratamento farmacológico da
hipertrigliceridemia: Ácido
Nicotínico
Ex. ACIPIMOX
Reduz a ação da lipase tecidual, levando a menor liberação de
ácidos graxos livres para a acorrente sanguínea e reduzindo a
produção hepática de triglicerídeos e a secreção de VLDL.
TG (20 a 50%) LDL (5 a 25%) HDL (15 a 35%)
Alternativa aos fibratos e estatinas ou em associação com estes.
Atua nos receptores de prostaglandina levando à vasodilatação
intensa, rubor facial ou prurido.
Potencializa a hipotensão ortostática causada por antihipertensivos,
diminui a efetividade de hipoglicemiantes
18/03/2024 Prof. Dr. Menandes A. de S. Neto 64
65. Tratamento farmacológico da
hipertrigliceridemia: Omega 3
Os ácidos graxos omega-3 são derivados do óleo de peixes
provenientes de águas frias e profundas; óleo de canola, soja,
linhaça e nozes.
Em altas doses (4 a 10 g ao dia), diminuem a produção hepática
de VLDL e aumentam discretamente o HDL-c.
Terapia adjuvante na hipertrigliceridemia ou em substituição a
fibratos, niacina ou estatinas em pacientes intolerantes.
18/03/2024 Prof. Dr. Menandes A. de S. Neto 65
66. Potenciais mecanismos de redução dos triglicerídeos (TG) e colesterol pelos
ácidos graxos polinsaturados (FA)
LDL-R
18/03/2024 Prof. Dr. Menandes A. de S. Neto 66
67. A suplementação com ácidos graxos w-3 (em cápsulas)
não reduziu o risco de eventos cardiovasculares.
Omega-3 Fatty Acids: Studies Don't Support
Heart Benefit
18/03/2024 Prof. Dr. Menandes A. de S. Neto 67
68. Association of Dietary, Circulanting, and Supplement
Fatty Acids with Corronary Risk
SARDINHA
SALMÃO
O consumo de peixes ricos em ácidos graxos w-3 está associado à
redução do risco de eventos cardiovasculares, enquanto a ingestão
de ácidos graxos trans aumenta o risco.
Chowdhury, R et al "Association of dietary, circulating, and supplement fatty acids with coronary risk“. A systematic review and
meta-analyis. Ann of Intern Med 2014; 160 (6).
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69. - Inibidor das lipases intestinais. Atua ligando-se
covalentemente aos sítios catalíticos das lipases gástrica
e pancreática.
- Diminui em 30% a absorção de triglicerídeos ingeridos.
- Não se conhece definitivamente o papel do seu uso na
prevenção da aterosclerose.
Orlistat
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71. Potenciais alvos para o desenvolvimento de novas
terapias para a aterosclerose
- Estímulo à sintese de ApoA-I, ApoA-IV, ApoE
- Proteínas celulares e membranares que
metabolismo da HDL: ABCA1, SR-BI
influenciam o
- Inibição da proteína de transferência microssomal de triglicerídeos
(MTP).
- Inibidores da síntese hepática de apoB100
- Inibição da esqualeno sintase
- Inibição da PCSK9
- Modulação da atividade da LCAT, CETP, Lipase Lipoprotéica,
Lipase Hepática, Lipase Endotelial.
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