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- 2. 26/03/2010 2 SangueSangue Plasma Leucócitos Hemácias Hematócrito Esfregaço 3 O hematócritohematócritohematócritohematócrito é a porcentagem (%) do volume total de sangue que é ocupada pelas células vermelhas agrupadas do sangue Conteúdo de hemoglobinahemoglobinahemoglobinahemoglobina (Hb) dos eritrócitos. É medido como o conteúdo total de hemoglobina do sangue (g Hb/dL). Contagem de células vermelhasvermelhasvermelhasvermelhas:::: em milhões de células por microlitro. Uma máquina conta as células de acordo com a quantidade de luz que passa por elas. A morfologia das células vermelhas: fornece diagnóstico de doenças. 4
- 3. 26/03/2010 3 ERITRÓCITOS 5 ERITROPOESE Fenômeno com diversas fases, onde ocorre: – Síntese de DNA – Mitose – Síntese de hemoglobina com incorporação de Fe – Perda do núcleo e organelas • Produto final: glóbulo vermelho, anucleado, com reserva energética para uma vida média útil e funcional com 120 dias. 6
- 4. 26/03/2010 4 ERITROPOESE Dura em média 7 dias (normalmente), sendo 5 dias de divisões e 2 de maturação Em casos especiais, cuja demanda é aumentada, pode aumentar seu potencial de produção celular até 8 vezes. Passar a durar de 3 a 4 dias, por exemplo em casos de hemorragias Estímulo da eritropoetina Células imaturas no sangue 7 8
- 5. 26/03/2010 5 PRO-ERITROBLASTO OU PRO-NORMOBLASTO • Célula grande com citoplasma azul escuro • Cromatina jovem e um ou dois nucléolos • Apresenta organelas • Atividade na síntese de proteínas 9 10 ERITROBLASTO OU NORMOBLASTO • A quantidade de Hb vai aumentando e de RNA diminuindo, mudando a coloração do citoplasma • O núcleo vai ficando cada vez mais condensado, os nucléolos desaparecem (Picnose) • O núcleo condensado é expulso da célula e ingerido por macrófagos • Início da produção de Hb no eritroblasto policromatófilo Eritroblasto Ortocromático Eritroblasto Policromatófilo Eritroblasto basófilo
- 6. 26/03/2010 6 RETICULÓCITO OU ERITRÓCITO POLICROMÁTICO São células com resquícios de material genético e organelas Muitos passam para o sangue ainda como Reticulócitos Em um período de 24 – 48h, perdem as organelas e passam a eritrócitos Equivalem a ~ 1% dos eritrócitos circulantes 11 Policromasia / Reticulócitos Reticulócito: pequena quantidade de material basófilo (remanescentes do aparelho de Golgi, mitocôndrias e algumas outras organelas) Permanece ainda um dia na medula óssea Material basófilo desaparece, geralmente em 1 a 2 dias (eritrócito maduro material basófilo) Concentração normal de reticulócitos: 0,5 a 1,5 % Seu número aumenta quando a eritropoese é muito estimulada, caracterizando a reticulocitose (típica da algumas anemias). 12 RETICULÓCITO OU ERITRÓCITO POLICROMÁTICO
- 7. 26/03/2010 7 • Proeritroblasto até eritroblasto policromatófilo uma única divisão celular • Eritroblasto basófilo apresenta duas divisões • A partir do eritroblasto ortocromático não se observa mais divisões • Um proeritroblasto = 16 hemácias Mitoses 13 = 16 hemácias FATORES DA ERITROPOESE Os mais importantes são: –Eritropoetina –Vitamina B12 – Folatos – Ferro 14
- 8. 26/03/2010 8 • Hormônio formado por glicoproteína • Maior parte secretada pelos rins (90 a 95%) e 5 a 10% pelo fígado • Mecanismo de ação diretamente na UFC-E, proeritroblasto e no eritroblasto basófilo • O gene que codifica sua síntese está no cromossomo 7 • Produção relacionada ao nível de O2 nos tecidos, ainda sem explicação fisiológica ERITROPOETINA 15 FATORES DA ERITROPOESE REGULAÇÃO 16
- 9. 26/03/2010 9 AÇÕES DA ERITROPOIETINA: estimula a produção de pró-eritroblastos, a partir de células-tronco hematopoiéticas estimula a passagem mais rápida dos pró- eritroblastos pelos diferentes estágios eritroblásticos em relação ao processo normal promove a produção de hemoglobina. 17 18
- 10. 26/03/2010 10 VITAMINA B12 Encontrada normalmente em ovos, fígado, leite, peixes e carnes Pode ser armazenada no organismo, sobretudo no fígado Quando ingerida, se liga ao nível do estômago a uma glicoproteína gástrica formando um complexo. O complexo é absorvido pelo intestino e a B12 isolada é levada até o fígado. Transcobalaminas são as glicoproteínas que se ligam à B12 e são encarregadas de distribuí-la e transportá-la no organismo Vit.B12 necessária na síntese de DNA Deficiência: síntese defeituosa de DNA, megaloblastos (céls grandes com núcleo de cromatina frouxa e citoplasma com pouca Hb), leucopenia, plaquetopenia e anemia megaloblástica 19 FOLATOS Ácido Fólico + 4H+ = ácido tetraidrofólico, sendo bioquimicamente ativo e utilizado na síntese de purinas, pirimidinas e DNA Deficiência: síntese anormal de proteínas nucleares e, alteração na formação e divisão celular, além da diminuição da eritropoiese e anemia megaloblástica Encontrado em alimentos de origem vegetal (saladas, feijão, etc) e animal (fígado, rins, leite, etc) São destruídos quando cozidos, preferência alimentos in natura Em algumas ocasiões a demanda diária é aumentada como em anemias hemolíticas Armazenado nos tecidos 20
- 11. 26/03/2010 11 FOLATOS Forma natural: ácido poliglutâmico Forma terapêutica: ácido fólico (ácido monoglutâmico) Degradação: o ác. poliglutâmico é decomposto em ác. monoglutâmico no int. delgado e absorvido, não necessitando de cofator como a B12 A B12 participa das reações finais, ou seja, B12 = folatos Liga-se ao O2 para transportá-lo aos tecidos (oxigenação), sendo a principal função da hemoglobina Ligado ao heme representa a maior quantidade do ferro no organismo 1 mg de Hb = 0,34 mg de ferro 1 Moléc. de Hb = 4 moléc. Heme + 4 cadeias de globina FERRO 21 FERRO De cada 4000mg de ferro no homem: – 2000 a 3000mg (~67%) na Hb – 500 a 1000mg (~27%) ferro de depósito (Ferritina ou hemossiderina) – 150mg mioglobina (3,5%) –Pequenas quantidades nos tecidos (0,2%) Obs. Na mulher o depósito equivale a 200 a 400mg • Encontrado principalmente na carne vermelha • Na gravidez a demanda é maior, sendo por vezes ministrado como sulfato ferroso • Absorvido no duodeno • Ingerido ligado ao heme plasma 22
- 12. 26/03/2010 12 FERRO • Ingerido como compostos inorgânicos, como os sais ferrosos que no estomago são convertidos em férricos • No sangue se liga a transferrina (TRF ou siderofilina, transportadora de ferro), onde na MO é doado ao eritroblasto para síntese de heme e Hb • O Fe circula dentro das hemácias nos 120 dias, qdo então é fagocitado pelo sistema reticuloendotelial, volta ao plasma, onde é ligado a TRF e volta à MO completa o ciclo • O Fe que sobre é armazenado como ferritina 23 FERRITINA • Pode ser encontrada no plasma e células de tecidos como fígado e mucosa intestinal • Ferritina: – Isoferritina: metabolismo do ferro –Hemossiderina: metabolismo do ferro, presente no sistema reticuloendotelial (MO, baço e fígado) 24
- 13. 26/03/2010 13 HEMOGLOBINA • Pigmento responsável pelo transporte de oxigênio pela hemácia, responsável pela cor dos eritrócitos • Estrutura quaternária • Tetrâmero (consiste de 4 cadeias polipeptídicas), sendo duas cadeias denominadas α e duas cadeias β • Cada cadeia polipeptídica se liga a um grupo heme (possui um átomo de Ferro no centro) • Cada cadeia tem 141aa e cada cadeia possui 146aa • Cada molécula de hemoglobina pode ligar-se a 4 moléculas de oxigênio (grupo heme) • Ligação reversível com o oxigênio • Ligação cooperativa, na qual a ligação de uma molécula favorece a ligação da molécula seguinte de oxigênio 25 26
- 14. 26/03/2010 14 HEMOGLOBINA NOS ALVÉOLOS PULMONARES • Ligação cooperativa, na qual a ligação de uma molécula favorece a ligação da molécula seguinte de oxigênio • A hemoglobina deve ligar-se ao oxigênio para transportá-lo aos tecidos • A pressão de oxigênio dentro dos alvéolos é alta • A hemoglobina esta 100% saturada de oxigênio • A hemoglobina deve desligar-se do oxigênio e liberá-lo para os tecidos • A pressão de oxigênio é baixa, favorecendo a saída do oxigênio das hemácias para os tecidos 27 HEMOGLOBINAS ANORMAIS Existem mais de 500 mutantes Cerca de 95% das mutações são ocasionadas por pos substituições de um único aminoácido 5% da população mundial é portadora de uma variante congênita de hemoglobina Hemoglobina S: anemia falciforme, possui em substituição da valina que é a hemoglobina normal, um glutamato22 na 6º posição em ambas as cadeias b Essa deformação faz com que em débito de oxigênio a hemácia fique deformada em forma de foice. 28
- 15. 26/03/2010 15 LIGAÇÃO DO OXIGÊNIO À HEMOGLOBINA • Oxiemoglobina: hemoglobina ligada a moléculas de oxigênio, a molécula tende a ficar menos em tamanho devido a conformação para arrumação dos átomos de oxigênio • Desoxiemoglobina: hemoglobina sem moléculas de oxigênio, adesão de CO (monóxido de carbono) SÍNTESE DO HEME • Sintetizado em todas as células do organismo, principalmente na mitocôndria do eritroblasto, sendo algumas etapas no seu citoplasma • Controlada diretamente pela síntese de alanina e do porfibilinogênio • As moléculas resultantes, como copro e uroporfirina são eliminados nas fezes e urina • Metabolismo alterado em anomalias genéticas conhecidas como porfirias 29 HEME 30
- 16. 26/03/2010 16 SÍNTESE DAS GLOBINAS • Formada no ribossoma do eritroblasto através do RNAm • Formada por 2 cadeias alfa e 2 outras que podem ser beta, gama ou delta • Cadeia alfa: 141aa (Cromossomo 2) • Cadeia beta, gama ou delta: 146aa (Cromossomos 4 e 5) • Obtém-se variantes quando ocorre falha genética 31 FONTE DE ENERGIA • A fonte de energia mais utilizada pelo eritrócito é a glicólise (outras: frutose, galactose, lactato) • A hemácia possui perfil enzimático suficiente para em condições normais utilizar até 120 dias • Na falta de glicose, a hemácia não é capaz de manter o ferro na Hb, nem manter o equilíbrio do sódio e potássio, nem manter a forma bicôncava. 32
- 18. 26/03/2010 18 HEMOCATERESE 35 Após cerca de 90 a 120 dias de atividade normal as hemácias circulantes são destruídas em um processo chamado de hemocaterese que ocorre no baço, fígado e medula óssea por lise por ação de macrófagos. Ocorre a liberação então da hemoglobina A cadeia globinica pode ser reaproveitada inteiramente ou na forma de aminoácidos livres A fração porfirinica da heme será convertida em pigmentos biliares e excretado por via fecal e urinaria. Destruição diária de Hm ~ 1% no adulto, equivale a ± 210 bilhões/dia ou 9 bi/hora 36 Quem começa a degradação da heme é o complexo enzimático chamado de heme oxidase que faz a cisão na ligação de metileno entre o anel pirrolico um e dois o que por sua vez quebra o anel pirrolico tendo-se então a saída do ferro o que desnatura a proteína. O ferro é armazenado por um novo grupo heme. Bilirrubina é pouco solúvel em meio aquoso (plasma), para ser transportado então no sangue associa-se a uma proteína plasmática a albumina.
- 19. 26/03/2010 19 37 A bilirrubina indireta na circulação chega ao fígado dos capilares sinusóide e nos hepatócitos tem-se o desligamento da albumina e a associação com o acido glicurônico. 38 A Leucopoese é o nome dado a origem e maturação de células brancas ou leucócitos, à partir de células totipotentes, ou seja, células com alto poder de diferenciação encontrados na medula óssea. Na Leucopoese formam-se células com graus variados de diferenciação, morfologia e atividade mitótica. Cada tipo representando um estágio. Alguns estágios se completam na medula ósseas e outros se completam em órgãos linfóides. LeucopoeseLeucopoese
- 20. 26/03/2010 20 A célula totipotente é a célula de maior capacidade de diferenciação, sendo, portanto, a primeira célula do estágio e auto-renovável. Ela forma a célula multipotente mielóide e multipotente linfóide que irão dar continuidade a diferenciação para formar as células do sangue. Essas células provém das células multipotentes, e possuem grande atividade mitótica e não são auto-renováveis. As CFC (Células Formadoras de Colônias) são particularizadas, ou seja existe um tipo de CFC para cada tipo de linhagem de células sangüíneas. 39 LLEUCOPOESEEUCOPOESE As células multipotentes linfóides nos órgãos linfóides (baço, linfonodos, timo..) que vieram da medula, ou na medula óssea ,se diferenciam em célula linfocítica formadora de colônia (LCFC). Isto ocorre sob estímulo da IL-7 principalmente. As células multipotentes mielóides dão origem, se diferenciam em célula formadora de colônia eritrocítica; megacariocítica; monocítica-granulocítica (MGCFC), eosinofílica (ECFC) e basofílica (BCFC), que se faz através de estímulos como a IL-3, IL- 1, IL-6 e GM-CSF (fatores estimuladores de colônias). O GM-CFC é produzido pelos macrófagos e estroma da medula óssea. A colônia MGCFC, ainda se diferencia em células formadoras de colônia monocítica (MCFC) e granulocítica (GCFC). 40 LLEUCOPOESEEUCOPOESE
- 23. 26/03/2010 23 45 MaturaçãoMaturação NeutrofílicaNeutrofílica São os leucócitos encontrados em maiores quantidades Função : fagocitose e quimiotaxia Meia-vida no sangue periférico: 6,3hs 46
- 25. 26/03/2010 25 Neutrófilos Normais Bastonetes hipersegmentado 50 MaturaçãoMaturação EosinofílicaEosinofílica A IL5 produzidas por linfócitos constitui o fator estimulante de colônia indutor de proliferação e diferenciação Meia vida no sangue periférico : menos de 8hs Pouco numerosos no sangue Proliferam em resposta e estímulos imunológicos e inflamatório Modulam reações que ocorrem quando os mastócitos e os basófilos tissulares sofrem degranulação.
- 26. 26/03/2010 26 EosinófilosEosinófilos 52 MaturaçãoMaturação BasofílicaBasofílica São menos numerosos entre os leucócitos Possui granulação específica contendo heparina, histamina e peroxidase Envolvidos nas reações de hipersensibilidade imediata (como asma alérgica) Envolvidos nas reações de hipersensibilidade retardada (alergias de contato)
- 28. 26/03/2010 28 55 Formado na medula, transportado pelo sangue e migra para os tecidos Meia-vida no sangue periférico = 8,4h O citoplasma contém abundantes grânulos azurófilos finos Macrófagos + Monócitos - Sistema retículoendotelial Papel importante na defesa contra microrganismos Grande capacidade fagocítica Controlam ou processam os antígenos, proporcionando contato destes com os linfócitos. Secretam inúmeras moléculas biológicamente ativas - defesa do hospedeiro, controle da hematopoese. MonócitosMonócitos
- 30. 26/03/2010 30 59 60 As plaquetas se originem dos megacariócitos. No megacariócito maduro observa-se membranas superficiais invaginadas que separam o citoplasma em plaquetas individualizadas As plaquetas são expelidas como fragmentos citoplasmáticos no lúmen sinusal ao longo de várias horas. As plaquetas geralmente circulam em concentração estável Média de vida 8 a 11 dias. Estão sempre presentes no sangue mas não estão ativas a menos que uma lesão tenha ocorrido nas paredes do sistema circulatório. Função das Plaquetas: Manter a integridade dos vasos sanguíneos Formar tampões hemostáticos e promover a coagulação MegacariócitoMegacariócito e as Plaquetase as Plaquetas
- 32. 26/03/2010 32 Formação de plaquetasFormação de plaquetas 64
- 33. 26/03/2010 33 65