O documento discute medicamentos biológicos e biossimilares, destacando: 1) A complexidade da produção e purificação de proteínas biológicas; 2) A importância de estudos clínicos de equivalência e não-inferioridade para comparar medicamentos biológicos e biossimilares; 3) O papel fundamental da farmacovigilância para monitorar a segurança destes medicamentos após a aprovação.

1. Que são medicamentos Biológicos e Biossomilares? Deborah Crespo 2011

2. Conflitos de interesse : * Pesquisadora em ensaios clínicos patrocinados pelos Laboratórios Roche, Bristol-Myers-Squibb e Novartis.

5. HCV: naive patients 28% 20% 66% 39% 0 10 20 30 40 50 60 70 Intron/RBV McHuTchison et al. NEJM 1998 Biossimilar/RBV Almeida et al. Arq. Gastro 2003 N=166 N=61 N=133 N=173 G 1 G 2/3 G 1 G 2/3

6. Retratamento de pacientes não respondedores ao IFN convencional associado à RBV nos diversos estudos 0 10 20 30 40 50 HALT C Pegasys 180 µg + RBV Pegintron 1.5  g/kg + RBV Estudos internacionais 12 21 10 26 27 % RVS 12 Sherman NYC Renew Parise Retrat Estudos Nacionais Primeiro tratamento: Intron ou Roferon Primeiro tratamento: IFN Biossimilar 1. Shiffman M, et al. Gastroent 2004 2. Sherman M, et al. EASL 2005 3. Jacobson IM, et al. Gastroent . 2003 4. Gross JB, et al. AASLD 2003 5. Parise E, et al. BJID 2006 7. Cheinquer H, et al. EASL 2006

7. Interferon -  Proteínas: tamanho molecular e estrutura tridimensional Aspirina Anticorpo IgG M.Clark.http:www-immuno.path.cam.ac.uk/-mrc7/

8. Proteinas: complexidade Peso molecular em Daltons de algumas substâncias conhecidas Química Fina Proteinas Glucofage ® 166 Neupogen ® 18.800 Vioxx ® 314 Roferon-A ® 19.625 Prozac ® 346 Humatrope ® 22.125 Antak ® 351 Avonex ® 22.500 Paxil ® 375 NeoRecormon ® 30.400 Zocor ® 419 Pulmozyme ® 37.000 Augmentin ® 420 Enbrel ® 75.000 Crixivan ® 712 Zenapax ® 144.000 Taxol ® 854 Rituxan / MabThera ® 145.000 Fator VIII ® 264.000

9. O processo de manufatura: o template

10. O processo de manufatura: master template Molecular Cell Biology : bancos únicos de células master e bancos de células “de trabalho” passíveis de fermentação em larga escala – o exemplo da proteína Rh Síntese proteína Clonando o Rh nas células CHO clone de produção Transfecção da célula CHO com gene proteína Rh Banco de células Banco de Amplificação “ de trabalho” células master

11. O processo de manufatura: fermentação Série de bioexpansores aumentam o volume de alguns ml s para milhares de litros de células em cultura produtoras de uma determinada proteína em meios específicos

12. O processo de manufatura: purificação Remoção de células, outras proteínas, DNA, vírus e meio de cultura. Remoção também de “espécimes” inadequados da proteína de interesse (oxidados, deamidated (grupos funcionais excluídos), etc). Finalmente ajusta-se o pH e concentra-se a solução.

13. Compostos protéicos estáveis às temperaturas de 2 a 8 graus por 2 anos e passíveis de manuseio O processo de manufatura: formulação

14. 1,09 X 10 9 N o total de variantes possíveis 2 5 =32 Oxidação no Met 13,207,455,490,525 2 Oxidação no Cys 83 3 5 =243 (formação de IsoAsp) “ Desamidação” do Asn 37,58,177,184,205 4 Cleavage nos Arg 7 -Asp 8 ou Arg 27 -Ser 28 2 Ligação de O no Thr 61 25 (12 diferentes oligosacarídeos) Glicosilação-N no Asn 448 25 (12 diferentes oligosacarídeos) Glicosilação-N no Asn 184 7 (6 diferentes oligosacarídeos) Glicosilação-N no Asn 117 1 Sequência N-terminal 2 Razão de cadeia simples/dupla Número de possíveis e/ou variantes descritas Modificação Microheterogeneidade: exemplo t-PA Tissue plasminogen activator

15. Célula tumoral Fab O anticorpo liga-se através da porção Fab..... ..... e recruta a célula efetora imune através da porção Fc determinando a lise da célula tumoral Microheterogeneidade: exemplo citotoxicidade celular dependente de anticorpo fucose afinidade dos receptores Fc nas células efetoras pela porção Fc dos anticorpos citotoxicidade celular dependente de anticorpo

16. Célula tumoral Fab O anticorpo liga-se através da porção Fab..... ..... e recruta a célula efetora imune através da porção Fc determinando a lise da célula tumoral Microheterogeneidade: exemplo citotoxicidade celular dependente de anticorpo fucose afinidade dos receptores Fc nas células efetoras pela porção Fc dos anticorpos citotoxicidade celular dependente de anticorpo

17. Microheterogeneidade: exemplo EPO Schellekens H. Biosimilar epoetins: how similar are they? Eur J Hosp Pharm 2004; 3: 8–12.

21. Estudos de Equivalência

24. Estudos de Superioridade p <0,05 – Superioridade confirmada (forte) P ≤0,05 – Superioridade confirmada (fraca) p >0,05 – Superioridade não confirmada

25. Cenários clínicos para estudos analisando tratamentos: Clinicamente favorável ao novo Clinicamente equivalente 0 Delineamento adequado para ao mesmo tempo captar se o novo tratamento em teste é superior, equivalente ou inferior ao tratamento padrão utilizado. -------------------- -------------------- Clinicamente favorável ao padrão Margem de não superioridade Margem de não inferioridade

28. Cenários clínicos para estudos analisando tratamentos: Clinicamente favorável ao novo Clinicamente equivalente 0 -------------------- -------------------- Clinicamente favorável ao padrão Margem de não superioridade Margem de não inferioridade Equivalência Inferioridade Superioridade A - Novo superior ao padrão E e F – Descatam inferioridade, sem confirmar superioridade B - Novo inferior ao padrão G e H – Descartam superioridade, sem confirmar inferioridade C e D - Equivalência I – Impossibilidade qualquer inferência clínica A B C D D E G F H I

29. Ensaios Clínicos

31. Importância da Farmacovigilância Muito frequente: 10% Frequente: 1 – 10% Não frequente:0,1 - 1% Raro: 0,01 - 0,1% Muito raro: < 0,01% Efeitos adversos: classificação baseada na frequência de ocorrência Identificação em ensaios clínicos Identificação em ensaios clínicos Ensaios Clínicos & identificação farmacovigilância Ensaio clínico & identificação farmacovigilância Identificação farmacovigilância

35. Minuto de Reflexão !

36. Obrigada ! [email_address]