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Universidade Estadual do Piauí
Faculdade de Ciências Médicas
Bacharelado em Enfermagem
Genética
Prof. Pedro Marcos

A telomerase em células-tronco
hematopoéticas
Ana Caroline Escórcio
Maria Andréia
Introdução




O sistema hematopoiético é caracterizado por um turnover, ou
renovação de células, que necessita de um constante esforço de
replicação para manter as populações de leucócitos, plaquetas e
eritrócitos.
Depende de uma população relativamente pequena de célulastronco hematopoiéticas (HSCs).
Hematopoese




É iniciada em uma célula-tronco multipotente, com marcadores
imunológicos CD34+, principalmente, que pode dar origem às
distintas linhagens.
Os fatores que conferem uma capacidade replicativa tão
aumentada para HSCs ainda não são completamente entendidos,
mas uma diferença importante entre este tipo celular e a maior
parte das células é a atividade detectável da enzima telomerase, e,
portanto, uma possível manutenção dos telômeros.
Telômeros







Consistem de longas séries de sequências curtas e repetidas, em
tandem, formadas por bases TTAGGG e proteínas associadas.
Durante a replicação, no entanto, ocorre a perda progressiva de
DNA das extremidades dos cromossomos;
Este fato, leva ao encurtamento progressivo do cromossomo, à
perda de capacidade replicativa e ao aumento do envelhecimento.
Com a eliminação do último primer na ponta do telômero, a DNA
polimerase ß não pode sintetizar o segmento de DNA que o
substitui.
Nas divisões celulares subsequentes, com cada retirada do primer
perde-se um segmento da DNA, o que provoca o encurtamento
progressivo do telômero.
Telômeros




Células-tronco embrionárias são bastante resistentes ao dano de
DNA e mantêm o comprimento das repetições do telômero ao
longo de mitoses consecutivas;
Células hematopoéticas são bastante sensíveis ao dano de DNA e
manter o comprimento do telômero. (Idade)
Telomerase






Para evitar o encurtamento progressivo dos telômeros a cada
divisão celular e a perda da informação genética,periodicamente os
segmentos de DNA perdidos são recuperados, o que depende de
um complexo enzimático ribonucleoprotéico chamado
Telomerase.
Em células maduras e em diferenciação, como as células
sanguíneas, a atividade da telomerase está em geral baixa ou
inexistente.
Já em células imortalizadas como as HSCs, na maioria das célulastronco formadoras de tecidos adultos, e nas células cancerígenas,
encontra-se uma atividade aumentada desta enzima.
Encurtamento do telômero,
telomerase e envelhecimento celular



O rápido encurtamento dos telômeros seria devido a uma redução
progressiva da síntese de telomerase à medida que a idade avança.
Diferenças impressionantes foram constatadas no comprimento
médio das sequências teloméricas nas extremidades dos
cromossomos de HSCs, assim como todas as células somáticas,
perdem o DNA telomérico a cada ciclo de divisão celular.
Encurtamento do telômero,
telomerase e transplantes de HSCs.


Uma vez que o comprimento do telômero está associado ao
número de divisões celulares permitido às células somáticas,
incluindo as HSCs, o potencial proliferativo das células-tronco
humanas parece estar diminuído após uma reconstituição
hematopoética.



Um bom exemplo é a reconstituição que ocorre nos casos em que
pacientes sofrem uma mielossupressão, conjuntamente com um
transplante de células-tronco.



Nestes casos, ocorre uma diluição do número de células
reconstituintes da hematopoese, que deverão se esforçar para uma
satisfatória proliferação celular, para serem capazes de preencher
o compartimento mielossuprimido.
Encurtamento do telômero,
telomerase e câncer


No câncer, a síntese da telomerase é aumentada, o que explicaria
as divisões perpétuas comuns em células neoplásicas cultivadas.



A observação que a telomerase está ativa em 85% a 90% dos
tumores humanos, porém está inativa em células normais, levou a
achados de que a função supressora tumoral do encurtamento
telomérico inibe a expressão da enzima, o que rende às células
uma incapacidade de manter o DNA telomérico, resultando na
estagnação ou regressão do tumor.



Por outro lado, enquanto a checagem dos pontos de verificação
nas quebras do DNA, induzida pelas disfunções do telômero, tem
um importante papel na supressão tumoral, o encurtamento do
telômero também pode contribuir para a iniciação do câncer,
induzida pela instabilidade cromossomal.
Regulação da telomerase




A regulação da telomerase parece ocorrer principalmente em nível
de transcrição da transcriptase (hTERT), em um grau muito menor
do que quando comparado à transcrição do molde RNA (hTERC).
A região promotora do gene hTERT possui vários sítios de ligação
para fatores de transcrição conhecidos como sendo oncoproteínas
e proteínas supressoras de tumor, como BRCA-1, p53 e a proteína
E6 do papiloma vírus humano, além da presença de sítios de
ligação para estrógeno.
Conclusões








Para compreender melhor o papel dos telômeros e da telomerase
no envelhecimento celular, em diversas doenças e no câncer,
devem-se buscar mecanismos para caracterizar o encurtamento
telomérico e a atividade da telomerase em compartimentos in vivo
de células-tronco durante o envelhecimento e em condições
patológicas.
É importante perceber que a atividade da telomerase e a dinâmica
do telômero parecem ter um papel diferente em células-tronco
embrionárias comparadas às células-tronco adultas.
Do ponto de vista clínico, dois pontos importantes:
Se a inibição da telomerase ocorre por limitar a proliferação ou à
apoptose em células-tronco e no câncer;
Se a estabilização dos telômeros nas doenças pré-malignas pode
inibir a evolução da instabilidade cromossomal e a transformação
das células-tronco em câncer.
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A telomerase em células tronco hematopoéticas

  • 1. Universidade Estadual do Piauí Faculdade de Ciências Médicas Bacharelado em Enfermagem Genética Prof. Pedro Marcos A telomerase em células-tronco hematopoéticas Ana Caroline Escórcio Maria Andréia
  • 2. Introdução   O sistema hematopoiético é caracterizado por um turnover, ou renovação de células, que necessita de um constante esforço de replicação para manter as populações de leucócitos, plaquetas e eritrócitos. Depende de uma população relativamente pequena de célulastronco hematopoiéticas (HSCs).
  • 3. Hematopoese   É iniciada em uma célula-tronco multipotente, com marcadores imunológicos CD34+, principalmente, que pode dar origem às distintas linhagens. Os fatores que conferem uma capacidade replicativa tão aumentada para HSCs ainda não são completamente entendidos, mas uma diferença importante entre este tipo celular e a maior parte das células é a atividade detectável da enzima telomerase, e, portanto, uma possível manutenção dos telômeros.
  • 4. Telômeros      Consistem de longas séries de sequências curtas e repetidas, em tandem, formadas por bases TTAGGG e proteínas associadas. Durante a replicação, no entanto, ocorre a perda progressiva de DNA das extremidades dos cromossomos; Este fato, leva ao encurtamento progressivo do cromossomo, à perda de capacidade replicativa e ao aumento do envelhecimento. Com a eliminação do último primer na ponta do telômero, a DNA polimerase ß não pode sintetizar o segmento de DNA que o substitui. Nas divisões celulares subsequentes, com cada retirada do primer perde-se um segmento da DNA, o que provoca o encurtamento progressivo do telômero.
  • 5.
  • 6.
  • 7. Telômeros   Células-tronco embrionárias são bastante resistentes ao dano de DNA e mantêm o comprimento das repetições do telômero ao longo de mitoses consecutivas; Células hematopoéticas são bastante sensíveis ao dano de DNA e manter o comprimento do telômero. (Idade)
  • 8. Telomerase    Para evitar o encurtamento progressivo dos telômeros a cada divisão celular e a perda da informação genética,periodicamente os segmentos de DNA perdidos são recuperados, o que depende de um complexo enzimático ribonucleoprotéico chamado Telomerase. Em células maduras e em diferenciação, como as células sanguíneas, a atividade da telomerase está em geral baixa ou inexistente. Já em células imortalizadas como as HSCs, na maioria das célulastronco formadoras de tecidos adultos, e nas células cancerígenas, encontra-se uma atividade aumentada desta enzima.
  • 9. Encurtamento do telômero, telomerase e envelhecimento celular   O rápido encurtamento dos telômeros seria devido a uma redução progressiva da síntese de telomerase à medida que a idade avança. Diferenças impressionantes foram constatadas no comprimento médio das sequências teloméricas nas extremidades dos cromossomos de HSCs, assim como todas as células somáticas, perdem o DNA telomérico a cada ciclo de divisão celular.
  • 10.
  • 11. Encurtamento do telômero, telomerase e transplantes de HSCs.  Uma vez que o comprimento do telômero está associado ao número de divisões celulares permitido às células somáticas, incluindo as HSCs, o potencial proliferativo das células-tronco humanas parece estar diminuído após uma reconstituição hematopoética.  Um bom exemplo é a reconstituição que ocorre nos casos em que pacientes sofrem uma mielossupressão, conjuntamente com um transplante de células-tronco.  Nestes casos, ocorre uma diluição do número de células reconstituintes da hematopoese, que deverão se esforçar para uma satisfatória proliferação celular, para serem capazes de preencher o compartimento mielossuprimido.
  • 12. Encurtamento do telômero, telomerase e câncer  No câncer, a síntese da telomerase é aumentada, o que explicaria as divisões perpétuas comuns em células neoplásicas cultivadas.  A observação que a telomerase está ativa em 85% a 90% dos tumores humanos, porém está inativa em células normais, levou a achados de que a função supressora tumoral do encurtamento telomérico inibe a expressão da enzima, o que rende às células uma incapacidade de manter o DNA telomérico, resultando na estagnação ou regressão do tumor.  Por outro lado, enquanto a checagem dos pontos de verificação nas quebras do DNA, induzida pelas disfunções do telômero, tem um importante papel na supressão tumoral, o encurtamento do telômero também pode contribuir para a iniciação do câncer, induzida pela instabilidade cromossomal.
  • 13. Regulação da telomerase   A regulação da telomerase parece ocorrer principalmente em nível de transcrição da transcriptase (hTERT), em um grau muito menor do que quando comparado à transcrição do molde RNA (hTERC). A região promotora do gene hTERT possui vários sítios de ligação para fatores de transcrição conhecidos como sendo oncoproteínas e proteínas supressoras de tumor, como BRCA-1, p53 e a proteína E6 do papiloma vírus humano, além da presença de sítios de ligação para estrógeno.
  • 14. Conclusões      Para compreender melhor o papel dos telômeros e da telomerase no envelhecimento celular, em diversas doenças e no câncer, devem-se buscar mecanismos para caracterizar o encurtamento telomérico e a atividade da telomerase em compartimentos in vivo de células-tronco durante o envelhecimento e em condições patológicas. É importante perceber que a atividade da telomerase e a dinâmica do telômero parecem ter um papel diferente em células-tronco embrionárias comparadas às células-tronco adultas. Do ponto de vista clínico, dois pontos importantes: Se a inibição da telomerase ocorre por limitar a proliferação ou à apoptose em células-tronco e no câncer; Se a estabilização dos telômeros nas doenças pré-malignas pode inibir a evolução da instabilidade cromossomal e a transformação das células-tronco em câncer.