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uitas vezes tratada com desdém e
vista como um mero problema de
fundo emocional, a gagueira na
verdade pode ser resultado de mutações
genéticas afetando genes envolvidos em um
processo metabólico fundamental da célula,
mostrou um estudo realizado por cientistas
do Instituto Nacional de Distúrbios da Co-
municação dos EUA, órgão vinculado ao
NIH (National Institute of Health).
A Organização Mundial de Saúde (OMS)
define a gagueira, ou tartamudez, como um
distúrbio da fluência da fala em que a pessoa
sabe exatamente o que quer dizer, mas sofre
repetições e prolongamentos involuntários
de sons, além de bloqueios frequentes no
fluxo normal da fala. Trata-se de um distúr-
bio relativamente comum – sua prevalência
estimada na população adulta é de cerca de
1%, o que representa um total de aproxima-
damente dois milhões de pessoas no Brasil,
três milhões nos EUA e 70 milhões de pes-
soas em todo o mundo.
Estudos com gêmeos e crianças adotadas
mostraram que existem subtipos do distúr-
bio altamente hereditários, e este novo es-
tudo do NIH encontrou 10 mutações dife-
rentes que podem estar envolvidas na ori-
gem de muitos casos. Essas mutações estão
localizadas em genes responsáveis por fazer
o direcionamento de enzimas para o interior
dos lisossomos, organelas que atuam na
digestão e na reciclagem de componentes
desgastados das células do corpo. Os cientis-
tas supõem que existam células no cérebro,
exclusivamente dedicadas à produção de
fala, que são especialmente sensíveis ao de-
feito metabólico causado pelas mutações.
Identificar estes neurônios e detalhar sua
função é agora o próximo passo da pesquisa,
que pode fornecer novos insights sobre a
gagueira e também sobre a produção de fala
no cérebro.
Apesar de fornecer uma janela única para a
compreensão detalhada de uma das funções
mais complexas realizadas pelo cérebro hu-
mano, a gagueira tem sido por muito tempo
um assunto cientificamente menosprezado.
“Infelizmente, como distúrbio, a gagueira
não tem nenhum respeito”, diz Dennis
Drayna, pesquisador chefe do estudo e gene-
ticista do Instituto Nacional de Distúrbios de
Comunicação, em Bethesda, Maryland (EU-
A). “Acho que o resultado da nossa pesquisa
deve mudar isso e finalmente convencer os
céticos de que a gagueira é de fato um trans-
torno biológico.”
O estudo, publicado no The New England
Journal of Medicine1
, a mais prestigiada revis-
ta médica do mundo, baseou-se em um traba-
lho anterior, de 20052
, no qual Drayna identi-
ficou no cromossomo 12 uma região de inte-
resse que parecia abrigar um gene relaciona-
do ao fenótipo da gagueira. No novo estudo,
que analisou cerca de 400 pessoas com ga-
gueira, ele e seus parceiros de pesquisa escru-
tinaram a região de interesse e identificaram
mutações específicas em um gene no braço
longo do cromossomo 12 (GNPTAB) que
ocorriam em pessoas com gagueira – mas
quase nunca em pessoas fluentes do grupo
controle. A partir desta primeira descoberta,
foi possível encontrar mais mutações em
outros dois genes relacionados ao primeiro
(GNPTG e NAGPA), localizados no braço
curto do cromossomo 16, e que integram a
mesma via metabólica do GNPTAB.
Nem todas as pessoas com gagueira podem
atribuir a origem do distúrbio a essas muta-
ções, dizem os pesquisadores. Embora estu-
dos com gêmeos demonstrem que a contri-
buição genética na origem da gagueira seja
tão grande quanto 80%, as dez mutações
encontradas até agora explicam apenas 5%
dos casos, o que claramente sugere a existên-
cia de outros subtipos genéticos3
. “As mu-
M
Não é emocionalDiscretas mutações em genes que regulam um
processo celular básico estão por trás de mais de
3 milhões de casos de gagueira em todo o mundo
Como distúrbio, a gagueira não tem nenhum respeito. Nossa pesquisa deve mudar isso
e finalmente convencer os céticos de que ela é de fato um transtorno biológico.
— Dennis Drayna, geneticista, Ph.D., pesquisador do NIH
A partir da
identificação dos primeiros genes associados à
gagueira, os cientistas estão tendo a possibili-
dade inédita de compreender os fundamentos
bioquímicos do distúrbio e de descobrir grupos
de neurônios especialmente sensíveis ao defeito
metabólico causado pelas mutações.
NEUROBIOLOGIA DA FALA
Por Cassandra Willyard, Janet Fang, Julia Strait, Nathan Seppa, Robin Latham e Hugh Silver
“Nenhum respeito”
NEWS FEATURE 1
tações que descobrimos são responsáveis por
apenas uma fração modesta de casos”, diz
Drayna, “mas dentro do universo de 70 mi-
lhões de pessoas com gagueira em todo o
mundo, isso já é muita gente”.
“Dada a total falta de conhecimento que
tínhamos sobre as causas subjacentes à ga-
gueira até pouco tempo atrás, nosso objetivo
inicial era identificar pelo menos uma causa
precisa do distúrbio”, diz Drayna. “Agora, já
identificamos três diferentes genes envolvi-
dos, e esta descoberta inicial revelou uma
face totalmente desconhecida da gagueira.
Uma falha metabólica hereditária nunca
tinha sido proposta anteriormente como
causa do distúrbio. Agora temos um grande
número de novos caminhos de pesquisa
abertos para explorar”, afirma o pesquisador.
Muitos especialistas concordam que o tra-
balho é um passo importante para o enten-
dimento da contribuição genética em um
distúrbio ainda tão pouco estudado e tão
pouco conhecido. “Quanto mais identificar-
mos genes específicos relacionados ao dis-
túrbio e o que eles codificam, melhores con-
dições teremos de entender por que a ga-
gueira tem sido um mistério por tanto tem-
po”, diz Nan Ratner, especialista em distúr-
bios da fala e professora de fonoaudiologia
na Universidade de Maryland.
Os três genes associados à gagueira (GNP-
TAB, GNPTG e NAGPA) dividem uma tarefa
comum na célula: as enzimas codificadas por
eles ajudam a direcionar outras enzimas (hi-
drolases) que vão atuar no interior de orga-
nelas intracelulares chamadas lisossomos,
cuja função é continuamente digerir partes
desgastadas da célula e enviá-las para recicla-
gem. Qualquer uma das 10 mutações identi-
ficadas pela equipe Drayna pode interferir
com esse processo, enviando as enzimas
lisossômicas para um local diferente do dese-
jado e deixando o lisossomo impossibilitado
de degradar adequadamente o lixo celular5
.
Se o processo de reciclagem nos lisossomos
sofrer um colapso em grande escala, o resul-
tado pode ser fatal: uma cascata de apoptose
celular, dano tecidual, falência de órgãos e
morte. Nas mucolipidoses, doenças também
causadas por mutações nos genes GNPTAB e
GNPTG, é assim. Poucos portadores conse-
guem chegar à idade adulta. No entanto, ne-
nhuma das pessoas com gagueira que testa-
ram positivo para as mutações apresentou
sinais de qualquer doença letal. Segundo os
pesquisadores, isso se deve a duas razões
principais: primeiro, porque as mucolipido-
ses são doenças recessivas e são necessárias
duas cópias do mesmo gene mutante para
haver a manifestação da condição (nas pes-
soas com gagueira, só havia uma cópia mu-
Quem imaginou que algum dia chegaríamos a fazer a enzimologia da fala?
A possibilidade de estudar bioquimicamente a fala humana é muito surpreendente.
— Dennis Drayna, geneticista, Ph.D., pesquisador do NIH
Representação esquemática da via metabólica afetada pelas primeiras mutações genéticas associadas à gagueira. O erro ocasionado pelas mutações com-
promete levemente a eficiência do processo de marcação e transporte de enzimas para o interior dos lisossomos. Na primeira etapa desse processo, a enzima GNPT
(GlcNAc-fosfatotransferase), cujas subunidades alfa, beta e gama são codificadas pela dupla de genes GNPTAB e GNPTG, catalisa a ligação covalente entre o resíduo
GlcNAc-1-fosfato remanescente de sua cauda UDP-GlcNAc e o resíduo terminal de manose (em azul) ligado à enzima que está sendo processada (em laranja) para
ser encaminhada ao lisossomo. Na segunda etapa do processo, a enzima NAGPA (N-acetilglicosamina-1-fosfodiéster alfa-N acetilglicosaminidase), também conheci-
da como enzima de “descobertura”, remove o grupo GlcNAc, expondo o sinalizador manose-6-fosfato (M6P), que atua como uma espécie de etiqueta de transporte
para a enzima. Enzimas com este marcador são, então, encaminhadas através do aparelho de Golgi para o interior do lisossomo. Pequenas alterações nas proteínas
que atuam nessa via metabólica reduzem a quantidade de enzimas transportadas para dentro do lisossomo e, consequentemente, diminuem a capacidade da célula
em digerir componentes desgastados de sua estrutura que precisam ser degradados pelas enzimas lisossômicas para posterior reciclagem. A forma como perdas
discretas de eficiência nessa via metabólica provocam alterações muito sutis na estrutura do cérebro, tornando uma pessoa vulnerável a desenvolver gagueira persis-
tente, está sendo agora objeto de estudo dos pesquisadores1, 5, 6, 7
.
Esta descoberta inicial revelou uma face totalmente desconhecida da gagueira. Uma
falha metabólica hereditária nunca tinha sido proposta antes como causa do distúrbio.
— Dennis Drayna, geneticista, Ph.D., pesquisador do NIH
Problemas de reciclagem
NEWS FEATURE 2
tante desses genes); segundo, e mais impor-
tante: as mutações identificadas na gagueira
são do tipo missense, o tipo mais sutil, e não
mutações de deleção ou translocação como
as que são observadas nas mucolipidoses e
que têm um efeito mais grave sobre a função
da proteína. Nenhuma das mutações missen-
se observadas nos genes GNPTAB e GNPTG
em pessoas com gagueira são encontradas
em pessoas com mucolipidose.
Os pesquisadores ainda não entendem por
que essas mutações missense levariam à ga-
gueira, mas Drayna intui que há neurônios
específicos envolvidos no processamento da
fala no cérebro que são especialmente vulne-
ráveis a essas anormalidades. A identificação
desses neurônios passa pela determinação
das regiões do cérebro que apresentam mai-
or expressão gênica e, portanto, maior de-
pendência das enzimas codificadas pela tría-
de GNPTAB, GNPTG e NAGPA. “Quem ima-
ginou que algum dia chegaríamos a fazer a
enzimologia da fala?”, pergunta Drayna. “A
possibilidade de estudar bioquimicamente a
fala humana é muito surpreendente.”
“Uma característica notável deste estudo é
a natureza da via biológica implicada – um
processo bioquímico até então muito pouco
provável para explicar a gagueira”, diz o neu-
rocientista Simon Fisher, do Wellcome Trust
Centre para Genética Humana da Universi-
dade de Oxford, Inglaterra, autor do editorial
que acompanhou a publicação da descoberta
no The New England Journal of Medicine8
. “As
mutações descobertas podem reduzir apenas
parcialmente a atividade das enzimas”, ele
resume. “Mais pesquisas sobre a atividade
bioquímica dessas enzimas defeituosas po-
dem esclarecer o quadro e, finalmente, expli-
car por que as mutações parecem afetar de
forma tão seletiva apenas os circuitos neurais
relacionados à fluência da fala”, diz ele.
Syuichi Ooki, médico da Universidade Ishi-
kawa, no Japão, não ficou surpreso com o
fato de que as mutações associadas à gaguei-
ra estejam em genes envolvidos em um pro-
cesso tão fundamental do metabolismo celu-
lar. “Genes mutantes podem induzir mudan-
ças biológicas em muitos outros processos
hierarquicamente dependentes, produzindo
um efeito cascata”, diz Ooki. “Portanto, a
mutação de genes envolvidos em um proces-
so metabólico básico pode inesperadamente
afetar aspectos muito específicos do com-
portamento humano.”
O resultado do estudo sugere que a terapia
de reposição enzimática pode algum dia ser
usada no tratamento da gagueira. Enzimas
não mutacionadas, produzidas em laborató-
rio, poderiam ser injetadas na corrente san-
guínea de uma pessoa com gagueira, de mo-
do que as células afetadas de seu tecido ce-
rebral pudessem capturá-las e utilizá-las nor-
malmente, substituindo assim as enzimas
defeituosas.
Drayna espera que sua pesquisa não só
transforme a gagueira em um assunto de
interesse médico e científico – trazendo-a
para a área da biomedicina clínica –, mas que
também ajude a legitimar definitivamente o
distúrbio. “Muitas pessoas que têm gagueira
dizem que esse distúrbio teve um impacto
enorme em suas vidas e levou-as inclusive a
desistir de suas carreiras”, diz ele. Dada a
importância da comunicação no dia a dia,
não é difícil imaginar o quanto a gagueira
pode prejudicar o nível de realização do indi-
víduo em vários aspectos da vida, sobretudo
na idade adulta. Ainda que nem todas as
crianças com gagueira transformem-se em
adultos gagos, para cerca de 20% delas o
distúrbio é permanente.
Com a identificação de genes específicos
implicados na origem da gagueira, espera-se
que os cientistas possam finalmente com-
preender de que forma o cérebro é afetado e
como essas alterações produzem a forma
persistente do distúrbio. “Agora, estamos
aptos a rastrear o distúrbio no nível dos
neurônios individuais e descobrir exatamen-
te que partes do cérebro são mais sensíveis a
essas mutações”, conclui Drayna.
Uma característica notável deste estudo é a natureza da via biológica implicada – um
processo bioquímico até então muito pouco provável para explicar a gagueira.
— Simon Fisher, neurocientista, diretor do Instituto Max Planck de Psicolinguística
Legitimando a gagueira
Enzimologia da fala
NEWS FEATURE 3
Dois cromossomos abrigam os três primeiros genes associados à gagueira. A primeira mutação associ-
ada à gagueira foi encontrada no gene GNPTAB*, situado no locus 12q23.2 do cromossomo 12. Esse gene é
um velho conhecido dos geneticistas, por seu papel na origem das mucolipidoses II e III – doenças metabó-
licas letais da primeira infância. Inicialmente, os pesquisadores duvidaram da associação e acreditaram não
ser plausível que um gene para uma doença metabólica letal pudesse ter alguma coisa a ver com a gagueira,
até se depararem com algo intrigante: crianças com formas moderadas de mucolipidose, que conseguiam
sobreviver à primeira infância, tinham alterações graves no desenvolvimento da fala. Como os pesquisadores
sabiam que o GNPTAB trabalha em conjunto com outros dois genes – GNPTG e NAGPA (ambos localizados
no cromossomo 16) – eles os sequenciaram e encontraram mais mutações presentes em pessoas com ga-
gueira e em suas famílias, mas não em pessoas do grupo controle. Mutações no GNPTG também já haviam
sido associadas anteriormente à mucolipidose tipo III, mas mutações no NAGPA nunca tinham sido relacio-
nadas a qualquer desordem humana. Seu único efeito conhecido até agora é a gagueira1, 5, 6, 7
.
*Um refinamento posterior mostrou que esta é uma mutação fundadora. Ela surgiu há 572 gerações, aparecendo
pela 1a
vez por volta de 14.300 anos atrás em um antepassado comum a todos aqueles que hoje a possuem.4
braço curto (p) braço longo (q)
gene GNPTAB (12q23.2)
cromossomo 12
cromossomo 16
braço curto (p) braço longo (q)
gene GNPTG (16p13.3)
gene NAGPA (16p13.3) (a gagueira é o único efeito conhecido em humanos)
(também implicado na mucolipidose tipo III)
(também implicado nas mucolipidoses tipo II e III)
1. Kang, C.; Drayna, D. et al. Mutations in
the lysosomal enzyme-targeting pathway
and persistent stuttering. The New Eng-
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677-85, 2010.
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linkage to stuttering on chromosome 12.
American Journal of Human Genetics,
76, 647-651, 2005.
3. Raza, M. H.; Riazuddin, S.; Drayna, D.
Identification of an autosomal recessive
stuttering locus on chromosome 3q13.2–
3q13.33. Human Genetics, Vol. 128,
Number 4, Pages 461-463, 2010.
4. Fedyna A.; Drayna D.; Kang C. Characte-
rization of a mutation commonly asso-
ciated with persistent stuttering: evi-
dence for a founder mutation. J Hum
Genet. Jan;56(1):80-2, 2011.
5. Lee WS, Kang C, Drayna D, Kornfeld S.
Analysis of mannose 6-phosphate unco-
vering enzyme mutations associated with
persistent stuttering. Journal of Biologi-
cal Chemistry. Nov. 18, 2011.
6. Drayna, D. e Kang, C. Genetic approaches
to understanding the causes of stutter-
ing. Journal of Biological Chemistry. Nov.
18, 2011.
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metabolic deficits in persistent develop-
mental stuttering. Mol Genet Metab. Jul
28, 2012.
8. Fisher, S. E. Genetic susceptibility to stut-
tering [Editorial]. The New England Jour-
nal of Medicine, Feb 25, 362(8), 750-752,
2010.
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way implicated in stuttering. Washington
University School of Medicine. 22 Nov.
2011. Online. Disponível em http://new
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zine. 21 Fev. 2011. Online. Disponível
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LATHAM, Robin. Genetic Discoveries Chal-
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King’s Speech. NIH Record. 18 Mar.
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3575369. Acesso em 15 out. 2012.
LATHAM, Robin. The Long Road to Discov-
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Most Unexpected Places. Inside NIDCD
Newsletter. Abr. 2010. Online. Disponí-
vel em http://www.nidcd.nih.gov/health/
inside/spr10/pages/pg1.aspx. Acesso em:
15 out. 2012.
NIDCD Press. Questions and Answers about
NIDCD Stuttering Research. 22 Fev.
2010. Online. Disponível em http://www.
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2012.
NIH Clinical research Trials and You. Re-
searcher Story: Stuttering. Jan. 2011. On-
line. Disponível em http://www.nih.gov/
health/clinicaltrials/stories/stuttering.
htm. Acesso em 15 out. 2012.
REFERÊNCIAS CITADAS
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Gagueira não é emocional

  • 1. uitas vezes tratada com desdém e vista como um mero problema de fundo emocional, a gagueira na verdade pode ser resultado de mutações genéticas afetando genes envolvidos em um processo metabólico fundamental da célula, mostrou um estudo realizado por cientistas do Instituto Nacional de Distúrbios da Co- municação dos EUA, órgão vinculado ao NIH (National Institute of Health). A Organização Mundial de Saúde (OMS) define a gagueira, ou tartamudez, como um distúrbio da fluência da fala em que a pessoa sabe exatamente o que quer dizer, mas sofre repetições e prolongamentos involuntários de sons, além de bloqueios frequentes no fluxo normal da fala. Trata-se de um distúr- bio relativamente comum – sua prevalência estimada na população adulta é de cerca de 1%, o que representa um total de aproxima- damente dois milhões de pessoas no Brasil, três milhões nos EUA e 70 milhões de pes- soas em todo o mundo. Estudos com gêmeos e crianças adotadas mostraram que existem subtipos do distúr- bio altamente hereditários, e este novo es- tudo do NIH encontrou 10 mutações dife- rentes que podem estar envolvidas na ori- gem de muitos casos. Essas mutações estão localizadas em genes responsáveis por fazer o direcionamento de enzimas para o interior dos lisossomos, organelas que atuam na digestão e na reciclagem de componentes desgastados das células do corpo. Os cientis- tas supõem que existam células no cérebro, exclusivamente dedicadas à produção de fala, que são especialmente sensíveis ao de- feito metabólico causado pelas mutações. Identificar estes neurônios e detalhar sua função é agora o próximo passo da pesquisa, que pode fornecer novos insights sobre a gagueira e também sobre a produção de fala no cérebro. Apesar de fornecer uma janela única para a compreensão detalhada de uma das funções mais complexas realizadas pelo cérebro hu- mano, a gagueira tem sido por muito tempo um assunto cientificamente menosprezado. “Infelizmente, como distúrbio, a gagueira não tem nenhum respeito”, diz Dennis Drayna, pesquisador chefe do estudo e gene- ticista do Instituto Nacional de Distúrbios de Comunicação, em Bethesda, Maryland (EU- A). “Acho que o resultado da nossa pesquisa deve mudar isso e finalmente convencer os céticos de que a gagueira é de fato um trans- torno biológico.” O estudo, publicado no The New England Journal of Medicine1 , a mais prestigiada revis- ta médica do mundo, baseou-se em um traba- lho anterior, de 20052 , no qual Drayna identi- ficou no cromossomo 12 uma região de inte- resse que parecia abrigar um gene relaciona- do ao fenótipo da gagueira. No novo estudo, que analisou cerca de 400 pessoas com ga- gueira, ele e seus parceiros de pesquisa escru- tinaram a região de interesse e identificaram mutações específicas em um gene no braço longo do cromossomo 12 (GNPTAB) que ocorriam em pessoas com gagueira – mas quase nunca em pessoas fluentes do grupo controle. A partir desta primeira descoberta, foi possível encontrar mais mutações em outros dois genes relacionados ao primeiro (GNPTG e NAGPA), localizados no braço curto do cromossomo 16, e que integram a mesma via metabólica do GNPTAB. Nem todas as pessoas com gagueira podem atribuir a origem do distúrbio a essas muta- ções, dizem os pesquisadores. Embora estu- dos com gêmeos demonstrem que a contri- buição genética na origem da gagueira seja tão grande quanto 80%, as dez mutações encontradas até agora explicam apenas 5% dos casos, o que claramente sugere a existên- cia de outros subtipos genéticos3 . “As mu- M Não é emocionalDiscretas mutações em genes que regulam um processo celular básico estão por trás de mais de 3 milhões de casos de gagueira em todo o mundo Como distúrbio, a gagueira não tem nenhum respeito. Nossa pesquisa deve mudar isso e finalmente convencer os céticos de que ela é de fato um transtorno biológico. — Dennis Drayna, geneticista, Ph.D., pesquisador do NIH A partir da identificação dos primeiros genes associados à gagueira, os cientistas estão tendo a possibili- dade inédita de compreender os fundamentos bioquímicos do distúrbio e de descobrir grupos de neurônios especialmente sensíveis ao defeito metabólico causado pelas mutações. NEUROBIOLOGIA DA FALA Por Cassandra Willyard, Janet Fang, Julia Strait, Nathan Seppa, Robin Latham e Hugh Silver “Nenhum respeito” NEWS FEATURE 1
  • 2. tações que descobrimos são responsáveis por apenas uma fração modesta de casos”, diz Drayna, “mas dentro do universo de 70 mi- lhões de pessoas com gagueira em todo o mundo, isso já é muita gente”. “Dada a total falta de conhecimento que tínhamos sobre as causas subjacentes à ga- gueira até pouco tempo atrás, nosso objetivo inicial era identificar pelo menos uma causa precisa do distúrbio”, diz Drayna. “Agora, já identificamos três diferentes genes envolvi- dos, e esta descoberta inicial revelou uma face totalmente desconhecida da gagueira. Uma falha metabólica hereditária nunca tinha sido proposta anteriormente como causa do distúrbio. Agora temos um grande número de novos caminhos de pesquisa abertos para explorar”, afirma o pesquisador. Muitos especialistas concordam que o tra- balho é um passo importante para o enten- dimento da contribuição genética em um distúrbio ainda tão pouco estudado e tão pouco conhecido. “Quanto mais identificar- mos genes específicos relacionados ao dis- túrbio e o que eles codificam, melhores con- dições teremos de entender por que a ga- gueira tem sido um mistério por tanto tem- po”, diz Nan Ratner, especialista em distúr- bios da fala e professora de fonoaudiologia na Universidade de Maryland. Os três genes associados à gagueira (GNP- TAB, GNPTG e NAGPA) dividem uma tarefa comum na célula: as enzimas codificadas por eles ajudam a direcionar outras enzimas (hi- drolases) que vão atuar no interior de orga- nelas intracelulares chamadas lisossomos, cuja função é continuamente digerir partes desgastadas da célula e enviá-las para recicla- gem. Qualquer uma das 10 mutações identi- ficadas pela equipe Drayna pode interferir com esse processo, enviando as enzimas lisossômicas para um local diferente do dese- jado e deixando o lisossomo impossibilitado de degradar adequadamente o lixo celular5 . Se o processo de reciclagem nos lisossomos sofrer um colapso em grande escala, o resul- tado pode ser fatal: uma cascata de apoptose celular, dano tecidual, falência de órgãos e morte. Nas mucolipidoses, doenças também causadas por mutações nos genes GNPTAB e GNPTG, é assim. Poucos portadores conse- guem chegar à idade adulta. No entanto, ne- nhuma das pessoas com gagueira que testa- ram positivo para as mutações apresentou sinais de qualquer doença letal. Segundo os pesquisadores, isso se deve a duas razões principais: primeiro, porque as mucolipido- ses são doenças recessivas e são necessárias duas cópias do mesmo gene mutante para haver a manifestação da condição (nas pes- soas com gagueira, só havia uma cópia mu- Quem imaginou que algum dia chegaríamos a fazer a enzimologia da fala? A possibilidade de estudar bioquimicamente a fala humana é muito surpreendente. — Dennis Drayna, geneticista, Ph.D., pesquisador do NIH Representação esquemática da via metabólica afetada pelas primeiras mutações genéticas associadas à gagueira. O erro ocasionado pelas mutações com- promete levemente a eficiência do processo de marcação e transporte de enzimas para o interior dos lisossomos. Na primeira etapa desse processo, a enzima GNPT (GlcNAc-fosfatotransferase), cujas subunidades alfa, beta e gama são codificadas pela dupla de genes GNPTAB e GNPTG, catalisa a ligação covalente entre o resíduo GlcNAc-1-fosfato remanescente de sua cauda UDP-GlcNAc e o resíduo terminal de manose (em azul) ligado à enzima que está sendo processada (em laranja) para ser encaminhada ao lisossomo. Na segunda etapa do processo, a enzima NAGPA (N-acetilglicosamina-1-fosfodiéster alfa-N acetilglicosaminidase), também conheci- da como enzima de “descobertura”, remove o grupo GlcNAc, expondo o sinalizador manose-6-fosfato (M6P), que atua como uma espécie de etiqueta de transporte para a enzima. Enzimas com este marcador são, então, encaminhadas através do aparelho de Golgi para o interior do lisossomo. Pequenas alterações nas proteínas que atuam nessa via metabólica reduzem a quantidade de enzimas transportadas para dentro do lisossomo e, consequentemente, diminuem a capacidade da célula em digerir componentes desgastados de sua estrutura que precisam ser degradados pelas enzimas lisossômicas para posterior reciclagem. A forma como perdas discretas de eficiência nessa via metabólica provocam alterações muito sutis na estrutura do cérebro, tornando uma pessoa vulnerável a desenvolver gagueira persis- tente, está sendo agora objeto de estudo dos pesquisadores1, 5, 6, 7 . Esta descoberta inicial revelou uma face totalmente desconhecida da gagueira. Uma falha metabólica hereditária nunca tinha sido proposta antes como causa do distúrbio. — Dennis Drayna, geneticista, Ph.D., pesquisador do NIH Problemas de reciclagem NEWS FEATURE 2
  • 3. tante desses genes); segundo, e mais impor- tante: as mutações identificadas na gagueira são do tipo missense, o tipo mais sutil, e não mutações de deleção ou translocação como as que são observadas nas mucolipidoses e que têm um efeito mais grave sobre a função da proteína. Nenhuma das mutações missen- se observadas nos genes GNPTAB e GNPTG em pessoas com gagueira são encontradas em pessoas com mucolipidose. Os pesquisadores ainda não entendem por que essas mutações missense levariam à ga- gueira, mas Drayna intui que há neurônios específicos envolvidos no processamento da fala no cérebro que são especialmente vulne- ráveis a essas anormalidades. A identificação desses neurônios passa pela determinação das regiões do cérebro que apresentam mai- or expressão gênica e, portanto, maior de- pendência das enzimas codificadas pela tría- de GNPTAB, GNPTG e NAGPA. “Quem ima- ginou que algum dia chegaríamos a fazer a enzimologia da fala?”, pergunta Drayna. “A possibilidade de estudar bioquimicamente a fala humana é muito surpreendente.” “Uma característica notável deste estudo é a natureza da via biológica implicada – um processo bioquímico até então muito pouco provável para explicar a gagueira”, diz o neu- rocientista Simon Fisher, do Wellcome Trust Centre para Genética Humana da Universi- dade de Oxford, Inglaterra, autor do editorial que acompanhou a publicação da descoberta no The New England Journal of Medicine8 . “As mutações descobertas podem reduzir apenas parcialmente a atividade das enzimas”, ele resume. “Mais pesquisas sobre a atividade bioquímica dessas enzimas defeituosas po- dem esclarecer o quadro e, finalmente, expli- car por que as mutações parecem afetar de forma tão seletiva apenas os circuitos neurais relacionados à fluência da fala”, diz ele. Syuichi Ooki, médico da Universidade Ishi- kawa, no Japão, não ficou surpreso com o fato de que as mutações associadas à gaguei- ra estejam em genes envolvidos em um pro- cesso tão fundamental do metabolismo celu- lar. “Genes mutantes podem induzir mudan- ças biológicas em muitos outros processos hierarquicamente dependentes, produzindo um efeito cascata”, diz Ooki. “Portanto, a mutação de genes envolvidos em um proces- so metabólico básico pode inesperadamente afetar aspectos muito específicos do com- portamento humano.” O resultado do estudo sugere que a terapia de reposição enzimática pode algum dia ser usada no tratamento da gagueira. Enzimas não mutacionadas, produzidas em laborató- rio, poderiam ser injetadas na corrente san- guínea de uma pessoa com gagueira, de mo- do que as células afetadas de seu tecido ce- rebral pudessem capturá-las e utilizá-las nor- malmente, substituindo assim as enzimas defeituosas. Drayna espera que sua pesquisa não só transforme a gagueira em um assunto de interesse médico e científico – trazendo-a para a área da biomedicina clínica –, mas que também ajude a legitimar definitivamente o distúrbio. “Muitas pessoas que têm gagueira dizem que esse distúrbio teve um impacto enorme em suas vidas e levou-as inclusive a desistir de suas carreiras”, diz ele. Dada a importância da comunicação no dia a dia, não é difícil imaginar o quanto a gagueira pode prejudicar o nível de realização do indi- víduo em vários aspectos da vida, sobretudo na idade adulta. Ainda que nem todas as crianças com gagueira transformem-se em adultos gagos, para cerca de 20% delas o distúrbio é permanente. Com a identificação de genes específicos implicados na origem da gagueira, espera-se que os cientistas possam finalmente com- preender de que forma o cérebro é afetado e como essas alterações produzem a forma persistente do distúrbio. “Agora, estamos aptos a rastrear o distúrbio no nível dos neurônios individuais e descobrir exatamen- te que partes do cérebro são mais sensíveis a essas mutações”, conclui Drayna. Uma característica notável deste estudo é a natureza da via biológica implicada – um processo bioquímico até então muito pouco provável para explicar a gagueira. — Simon Fisher, neurocientista, diretor do Instituto Max Planck de Psicolinguística Legitimando a gagueira Enzimologia da fala NEWS FEATURE 3 Dois cromossomos abrigam os três primeiros genes associados à gagueira. A primeira mutação associ- ada à gagueira foi encontrada no gene GNPTAB*, situado no locus 12q23.2 do cromossomo 12. Esse gene é um velho conhecido dos geneticistas, por seu papel na origem das mucolipidoses II e III – doenças metabó- licas letais da primeira infância. Inicialmente, os pesquisadores duvidaram da associação e acreditaram não ser plausível que um gene para uma doença metabólica letal pudesse ter alguma coisa a ver com a gagueira, até se depararem com algo intrigante: crianças com formas moderadas de mucolipidose, que conseguiam sobreviver à primeira infância, tinham alterações graves no desenvolvimento da fala. Como os pesquisadores sabiam que o GNPTAB trabalha em conjunto com outros dois genes – GNPTG e NAGPA (ambos localizados no cromossomo 16) – eles os sequenciaram e encontraram mais mutações presentes em pessoas com ga- gueira e em suas famílias, mas não em pessoas do grupo controle. Mutações no GNPTG também já haviam sido associadas anteriormente à mucolipidose tipo III, mas mutações no NAGPA nunca tinham sido relacio- nadas a qualquer desordem humana. Seu único efeito conhecido até agora é a gagueira1, 5, 6, 7 . *Um refinamento posterior mostrou que esta é uma mutação fundadora. Ela surgiu há 572 gerações, aparecendo pela 1a vez por volta de 14.300 anos atrás em um antepassado comum a todos aqueles que hoje a possuem.4 braço curto (p) braço longo (q) gene GNPTAB (12q23.2) cromossomo 12 cromossomo 16 braço curto (p) braço longo (q) gene GNPTG (16p13.3) gene NAGPA (16p13.3) (a gagueira é o único efeito conhecido em humanos) (também implicado na mucolipidose tipo III) (também implicado nas mucolipidoses tipo II e III)
  • 4. 1. Kang, C.; Drayna, D. et al. Mutations in the lysosomal enzyme-targeting pathway and persistent stuttering. The New Eng- land Journal of Medicine, Feb 25, 362(8), 677-85, 2010. 2. Riaz, N. et al. Genomewide significant linkage to stuttering on chromosome 12. American Journal of Human Genetics, 76, 647-651, 2005. 3. Raza, M. H.; Riazuddin, S.; Drayna, D. Identification of an autosomal recessive stuttering locus on chromosome 3q13.2– 3q13.33. Human Genetics, Vol. 128, Number 4, Pages 461-463, 2010. 4. Fedyna A.; Drayna D.; Kang C. Characte- rization of a mutation commonly asso- ciated with persistent stuttering: evi- dence for a founder mutation. J Hum Genet. Jan;56(1):80-2, 2011. 5. Lee WS, Kang C, Drayna D, Kornfeld S. Analysis of mannose 6-phosphate unco- vering enzyme mutations associated with persistent stuttering. Journal of Biologi- cal Chemistry. Nov. 18, 2011. 6. Drayna, D. e Kang, C. Genetic approaches to understanding the causes of stutter- ing. Journal of Biological Chemistry. Nov. 18, 2011. 7. Drayna, D. e Kang, C. A role for inherited metabolic deficits in persistent develop- mental stuttering. Mol Genet Metab. Jul 28, 2012. 8. Fisher, S. E. Genetic susceptibility to stut- tering [Editorial]. The New England Jour- nal of Medicine, Feb 25, 362(8), 750-752, 2010. STRAIT, Julia Evangelou. Surprising path- way implicated in stuttering. Washington University School of Medicine. 22 Nov. 2011. Online. Disponível em http://new s.wustl.edu/news/Pages/23026.aspx. A- cesso em 15 out. 2012. FANG, Janet. Genetic basis for stuttering identified. Nature Magazine. 10 Fev. 2010. Online. Disponível em http://www. nature.com / news/2010/100210/full/ne ws.2010.61.html. Acesso em: 15 out. 2012. WILLYARD, Cassandra. Ancient Mutation to Blame for Stuttering. Science Maga- zine. 21 Fev. 2011. Online. Disponível em http://news.sciencemag.org / science now /2011/02/ancient-mutation-to-blam e-for.html. Acesso em 15 out. 2012. LATHAM, Robin. Genetic Discoveries Chal- lenge Theories About Stuttering and The King’s Speech. NIH Record. 18 Mar. 2011. Online. Disponível em http://nih record.od.nih.gov/ newsletters/2011/03_ 18_2011/story3.htm. Acesso em 15 out. 2012. SEPPA, Nathan. Mutations may underlie some stuttering. Science News Magazine. 13 Mar. 2010; Vol.177 #6 (p. 17). Online. Disponível em http://www.sciencenews.o rg/view/generic/id/56232/title/Mutation s_may_underlie_some_stuttering. Acesso em: 15 out. 2012. SMITH, Stephanie. Unlocking a medical my- stery: Stuttering. CNN. 10 Fev. 2010. On- line. Disponível em http://edition.cnn.co m/2010/HEALTH/02/10/stuttering.gene s.cell/index.html Acesso em 15 out. 2012. KNOX, Richard. Study: Stuttering Is Often In The Genes. NPR Radio. 11 Fev. 2011. Online. Disponível em http://www.npr.or g/templates/story/story.php?storyId=12 3575369. Acesso em 15 out. 2012. LATHAM, Robin. The Long Road to Discov- ery: Stuttering Genes Turn Up in the Most Unexpected Places. Inside NIDCD Newsletter. Abr. 2010. Online. Disponí- vel em http://www.nidcd.nih.gov/health/ inside/spr10/pages/pg1.aspx. Acesso em: 15 out. 2012. NIDCD Press. Questions and Answers about NIDCD Stuttering Research. 22 Fev. 2010. Online. Disponível em http://www. nidcd.nih.gov/about/video/pages/Intervi ewDraynaNews.aspx. Acesso em 15 out. 2012. NIH Clinical research Trials and You. Re- searcher Story: Stuttering. Jan. 2011. On- line. Disponível em http://www.nih.gov/ health/clinicaltrials/stories/stuttering. htm. Acesso em 15 out. 2012. REFERÊNCIAS CITADAS NEWS FEATURE 4 REPORTAGENS CONSULTADAS