Gagueira e Genética

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Não é emocional. Discretas mutações em genes que regulam um processo celular básico estão por trás de mais de 3 milhões de casos de gagueira em todo o mundo. Com a identificação dos primeiros genes associados à gagueira, os cientistas estão tendo a possibilidade inédita de compreender os fundamentos bioquímicos do distúrbio e de descobrir grupos de neurônios especialmente sensíveis ao defeito metabólico causado pelas alterações genéticas. Saiba mais: http://gagueira.wordpress.com

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Gagueira e Genética

  1. 1. NEWS FEATURE 1 NEUROBIOLOGIA DA FALA A partir da identificação dos primeiros genes associados à gagueira, os cientistas estão tendo a possibili- dade inédita de compreender os fundamentos bioquímicos do distúrbio e de descobrir grupos de neurônios especialmente sensíveis ao defeito metabólico causado pelas mutações. Identificar estes neurônios e detalhar sua função é agora o próximo passo da pesquisa, que pode fornecer novos insights sobre a gagueira e também sobre a produção de fala no cérebro. “Nenhum respeito” Apesar de fornecer uma janela única para a compreensão detalhada de uma das funções mais complexas realizadas pelo cérebro hu- mano, a gagueira tem sido por muito tempo um assunto cientificamente menosprezado. “Infelizmente, como distúrbio, a gagueira não tem nenhum respeito”, diz Dennis Drayna, pesquisador chefe do estudo e gene- ticista do Instituto Nacional de Distúrbios de Comunicação, em Bethesda, Maryland (EU- A). “Acho que o resultado da nossa pesquisaNão é emocional deve mudar isso e finalmente convencer os céticos de que a gagueira é de fato um trans- torno biológico.” O estudo, publicado no The New England Journal of Medicine1, a mais prestigiada revis- ta médica do mundo, baseou-se em um traba-Discretas mutações em genes que regulam um lho anterior, de 20052, no qual Drayna identi-processo celular básico estão por trás de mais de ficou no cromossomo 12 uma região de inte- resse que parecia abrigar um gene relaciona-3 milhões de casos de gagueira em todo o mundo do ao fenótipo da gagueira. No novo estudo, que analisou cerca de 400 pessoas com ga-Por Cassandra Willyard, Janet Fang, Julia Strait, Nathan Seppa e Robin Latham gueira, ele e seus parceiros de pesquisa escru- tinaram a região de interesse e identificaram uitas vezes tratada com desdém e 1%, o que representa um total de aproxima- mutações específicas em um gene no braçoM vista como um mero problema de fundo emocional, a gagueira naverdade pode ser resultado de mutações damente dois milhões de pessoas no Brasil, três milhões nos EUA e 70 milhões de pes- soas em todo o mundo. longo do cromossomo 12 (GNPTAB) que ocorriam em pessoas com gagueira – mas quase nunca em pessoas fluentes do grupogenéticas afetando genes envolvidos em um Estudos com gêmeos e crianças adotadas controle. A partir desta primeira descoberta,processo metabólico fundamental da célula, mostraram que existem subtipos do distúr- foi possível encontrar mais mutações emmostrou um estudo realizado por cientistas bio altamente hereditários, e este novo es- outros dois genes relacionados ao primeirodo Instituto Nacional de Distúrbios da Co- tudo do NIH encontrou 10 mutações dife- (GNPTG e NAGPA), localizados no braçomunicação dos EUA, órgão vinculado ao rentes que podem estar envolvidas na ori- curto do cromossomo 16, e que integram aNIH (National Institute of Health). gem de muitos casos. Essas mutações estão mesma via metabólica do GNPTAB. A Organização Mundial de Saúde (OMS) localizadas em genes responsáveis por fazer Nem todas as pessoas com gagueira podemdefine a gagueira, ou tartamudez, como um o direcionamento de enzimas para o interior atribuir a origem do distúrbio a essas muta-distúrbio da fluência da fala em que a pessoa dos lisossomos, organelas que atuam na ções, dizem os pesquisadores. Embora estu-sabe exatamente o que quer dizer, mas sofre digestão e na reciclagem de componentes dos com gêmeos demonstrem que a contri-repetições e prolongamentos involuntários desgastados das células do corpo. Os cientis- buição genética na origem da gagueira sejade sons, além de bloqueios frequentes no tas supõem que existam células no cérebro, tão grande quanto 80%, as dez mutaçõesfluxo normal da fala. Trata-se de um distúr- exclusivamente dedicadas à produção de encontradas até agora explicam apenas 5%bio relativamente comum – sua prevalência fala, que são especialmente sensíveis ao de- dos casos, o que claramente sugere a existên-estimada na população adulta é de cerca de feito metabólico causado pelas mutações. cia de outros subtipos genéticos3. “As mu- Como distúrbio, a gagueira não tem nenhum respeito. Nossa pesquisa deve mudar isso e finalmente convencer os céticos de que ela é de fato um transtorno biológico. — Dennis Drayna, geneticista, Ph.D., pesquisador do NIH
  2. 2. NEWS FEATURE 2Representação esquemática da via metabólica afetada pelas primeiras mutações genéticas associadas à gagueira. O erro ocasionado pelas mutações com-promete levemente a eficiência do processo de marcação e transporte de enzimas para o interior dos lisossomos. Na primeira etapa desse processo, a enzima GNPT(GlcNAc-fosfatotransferase), cujas subunidades alfa, beta e gama são codificadas pela dupla de genes GNPTAB e GNPTG, catalisa a ligação covalente entre o resíduoGlcNAc-1-fosfato remanescente de sua cauda UDP-GlcNAc e o resíduo terminal de manose (em azul) ligado à enzima que está sendo processada (em laranja) paraser encaminhada ao lisossomo. Na segunda etapa do processo, a enzima NAGPA (N-acetilglicosamina-1-fosfodiéster alfa-N acetilglicosaminidase), também conheci-da como enzima de “descobertura”, remove o grupo GlcNAc, expondo o sinalizador manose-6-fosfato (M6P), que atua como uma espécie de etiqueta de transportepara a enzima. Enzimas com este marcador são, então, encaminhadas através do aparelho de Golgi para o interior do lisossomo. Pequenas alterações nas proteínasque atuam nessa via metabólica reduzem a quantidade de enzimas transportadas para dentro do lisossomo e, consequentemente, diminuem a capacidade da célulaem digerir componentes desgastados de sua estrutura que precisam ser degradados pelas enzimas lisossômicas para posterior reciclagem. A forma como perdasdiscretas de eficiência nessa via metabólica provocam alterações muito sutis na estrutura do cérebro, tornando uma pessoa vulnerável a desenvolver gagueira persis-tente, está sendo agora objeto de estudo dos pesquisadores1, 5, 6, 7. Esta descoberta inicial revelou uma face totalmente desconhecida da gagueira. Uma falha metabólica hereditária nunca tinha sido proposta antes como causa do distúrbio. — Dennis Drayna, geneticista, Ph.D., pesquisador do NIHtações que descobrimos são responsáveis por distúrbio ainda tão pouco estudado e tão com esse processo, enviando as enzimasapenas uma fração modesta de casos”, diz pouco conhecido. “Quanto mais identificar- lisossômicas para um local diferente do dese-Drayna, “mas dentro do universo de 70 mi- mos genes específicos relacionados ao dis- jado e deixando o lisossomo impossibilitadolhões de pessoas com gagueira em todo o túrbio e o que eles codificam, melhores con- de degradar adequadamente o lixo celular5.mundo, isso já é muita gente”. dições teremos de entender por que a ga- Se o processo de reciclagem nos lisossomos “Dada a total falta de conhecimento que gueira tem sido um mistério por tanto tem- sofrer um colapso em grande escala, o resul-tínhamos sobre as causas subjacentes à ga- po”, diz Nan Ratner, especialista em distúr- tado pode ser fatal: uma cascata de apoptosegueira até pouco tempo atrás, nosso objetivo bios da fala e professora de fonoaudiologia celular, dano tecidual, falência de órgãos einicial era identificar pelo menos uma causa na Universidade de Maryland. morte. Nas mucolipidoses, doenças tambémprecisa do distúrbio”, diz Drayna. “Agora, já causadas por mutações nos genes GNPTAB eidentificamos três diferentes genes envolvi- Problemas de reciclagem GNPTG, é assim. Poucos portadores conse-dos, e esta descoberta inicial revelou uma Os três genes associados à gagueira (GNP- guem chegar à idade adulta. No entanto, ne-face totalmente desconhecida da gagueira. TAB, GNPTG e NAGPA) dividem uma tarefa nhuma das pessoas com gagueira que testa-Uma falha metabólica hereditária nunca comum na célula: as enzimas codificadas por ram positivo para as mutações apresentoutinha sido proposta anteriormente como eles ajudam a direcionar outras enzimas (hi- sinais de qualquer doença letal. Segundo oscausa do distúrbio. Agora temos um grande drolases) que vão atuar no interior de orga- pesquisadores, isso se deve a duas razõesnúmero de novos caminhos de pesquisa nelas intracelulares chamadas lisossomos, principais: primeiro, porque as mucolipido-abertos para explorar”, afirma o pesquisador. cuja função é continuamente digerir partes ses são doenças recessivas e são necessárias Muitos especialistas concordam que o tra- desgastadas da célula e enviá-las para recicla- duas cópias do mesmo gene mutante parabalho é um passo importante para o enten- gem. Qualquer uma das 10 mutações identi- haver a manifestação da condição (nas pes-dimento da contribuição genética em um ficadas pela equipe Drayna pode interferir soas com gagueira, só havia uma cópia mu- Quem imaginou que algum dia chegaríamos a fazer a enzimologia da fala? A possibilidade de estudar bioquimicamente a fala humana é muito surpreendente. — Dennis Drayna, geneticista, Ph.D., pesquisador do NIH
  3. 3. NEWS FEATURE 3tante desses genes); segundo, e mais impor-tante: as mutações identificadas na gagueirasão do tipo missense, o tipo mais sutil, e não cromossomo 12mutações de deleção ou translocação comoas que são observadas nas mucolipidoses eque têm um efeito mais grave sobre a função braço curto (p) braço longo (q)da proteína. Nenhuma das mutações missen-se observadas nos genes GNPTAB e GNPTGem pessoas com gagueira são encontradasem pessoas com mucolipidose. gene GNPTAB (12q23.2)Enzimologia da fala (também implicado nas mucolipidoses tipo II e III)Os pesquisadores ainda não entendem por cromossomo 16que essas mutações missense levariam à ga-gueira, mas Drayna intui que há neurôniosespecíficos envolvidos no processamento da braço curto (p) braço longo (q)fala no cérebro que são especialmente vulne-ráveis a essas anormalidades. A identificaçãodesses neurônios passa pela determinaçãodas regiões do cérebro que apresentam mai-or expressão gênica e, portanto, maior de- gene NAGPA (16p13.3) (a gagueira é o único efeito conhecido em humanos)pendência das enzimas codificadas pela tría-de GNPTAB, GNPTG e NAGPA. “Quem ima- gene GNPTG (16p13.3) (também implicado na mucolipidose tipo III)ginou que algum dia chegaríamos a fazer aenzimologia da fala?”, pergunta Drayna. “A Dois cromossomos abrigam os três primeiros genes associados à gagueira. A primeira mutação associ-possibilidade de estudar bioquimicamente a ada à gagueira foi encontrada no gene GNPTAB*, situado no locus 12q23.2 do cromossomo 12. Esse gene éfala humana é muito surpreendente.” um velho conhecido dos geneticistas, por seu papel na origem das mucolipidoses II e III – doenças metabó- “Uma característica notável deste estudo é licas letais da primeira infância. Inicialmente, os pesquisadores duvidaram da associação e acreditaram nãoa natureza da via biológica implicada – um ser plausível que um gene para uma doença metabólica letal pudesse ter alguma coisa a ver com a gagueira,processo bioquímico até então muito pouco até se depararem com algo intrigante: crianças com formas moderadas de mucolipidose, que conseguiamprovável para explicar a gagueira”, diz o neu- sobreviver à primeira infância, tinham alterações graves no desenvolvimento da fala. Como os pesquisadores sabiam que o GNPTAB trabalha em conjunto com outros dois genes – GNPTG e NAGPA (ambos localizadosrocientista Simon Fisher, do Wellcome Trust no cromossomo 16) – eles os sequenciaram e encontraram mais mutações presentes em pessoas com ga-Centre para Genética Humana da Universi- gueira e em suas famílias, mas não em pessoas do grupo controle. Mutações no GNPTG também já haviamdade de Oxford, Inglaterra, autor do editorial sido associadas anteriormente à mucolipidose tipo III, mas mutações no NAGPA nunca tinham sido relacio-que acompanhou a publicação da descoberta nadas a qualquer desordem humana. Seu único efeito conhecido até agora é a gagueira1, 5, 6, 7.no The New England Journal of Medicine8. “As *Um refinamento posterior mostrou que esta é uma mutação fundadora. Ela surgiu há 572 gerações, aparecendomutações descobertas podem reduzir apenas pela 1a vez por volta de 14.300 anos atrás em um antepassado comum a todos aqueles que hoje a possuem.4parcialmente a atividade das enzimas”, eleresume. “Mais pesquisas sobre a atividade Legitimando a gagueira desistir de suas carreiras”, diz ele. Dada abioquímica dessas enzimas defeituosas po- O resultado do estudo sugere que a terapia importância da comunicação no dia a dia,dem esclarecer o quadro e, finalmente, expli- de reposição enzimática pode algum dia ser não é difícil imaginar o quanto a gagueiracar por que as mutações parecem afetar de usada no tratamento da gagueira. Enzimas pode prejudicar o nível de realização do indi-forma tão seletiva apenas os circuitos neurais não mutacionadas, produzidas em laborató- víduo em vários aspectos da vida, sobretudorelacionados à fluência da fala”, diz ele. rio, poderiam ser injetadas na corrente san- na idade adulta. Ainda que nem todas as Syuichi Ooki, médico da Universidade Ishi- guínea de uma pessoa com gagueira, de mo- crianças com gagueira transformem-se emkawa, no Japão, não ficou surpreso com o do que as células afetadas de seu tecido ce- adultos gagos, para cerca de 20% delas ofato de que as mutações associadas à gaguei- rebral pudessem capturá-las e utilizá-las nor- distúrbio é permanente.ra estejam em genes envolvidos em um pro- malmente, substituindo assim as enzimas Com a identificação de genes específicoscesso tão fundamental do metabolismo celu- defeituosas. implicados na origem da gagueira, espera-selar. “Genes mutantes podem induzir mudan- Drayna espera que sua pesquisa não só que os cientistas possam finalmente com-ças biológicas em muitos outros processos transforme a gagueira em um assunto de preender de que forma o cérebro é afetado ehierarquicamente dependentes, produzindo interesse médico e científico – trazendo-a como essas alterações produzem a formaum efeito cascata”, diz Ooki. “Portanto, a para a área da biomedicina clínica –, mas que persistente do distúrbio. “Agora, estamosmutação de genes envolvidos em um proces- também ajude a legitimar definitivamente o aptos a rastrear o distúrbio no nível dosso metabólico básico pode inesperadamente distúrbio. “Muitas pessoas que têm gagueira neurônios individuais e descobrir exatamen-afetar aspectos muito específicos do com- dizem que esse distúrbio teve um impacto te que partes do cérebro são mais sensíveis aportamento humano.” enorme em suas vidas e levou-as inclusive a essas mutações”, conclui Drayna. Uma característica notável deste estudo é a natureza da via biológica implicada – um processo bioquímico até então muito pouco provável para explicar a gagueira. — Simon Fisher, neurocientista, diretor do Instituto Max Planck de Psicolinguística
  4. 4. NEWS FEATURE 4REFERÊNCIAS CITADAS1. Kang, C.; Drayna, D. et al. Mutations in 3q13.33. Human Genetics, Vol. 128, 6. Drayna, D. e Kang, C. Genetic approaches the lysosomal enzyme-targeting pathway Number 4, Pages 461-463, 2010. to understanding the causes of stutter- and persistent stuttering. The New Eng- ing. Journal of Biological Chemistry. Nov. land Journal of Medicine, Feb 25, 362(8), 4. Fedyna A.; Drayna D.; Kang C. Characte- 18, 2011. 677-85, 2010. rization of a mutation commonly asso- ciated with persistent stuttering: evi- 7. Drayna, D. e Kang, C. A role for inherited2. Riaz, N. et al. Genomewide significant dence for a founder mutation. J Hum metabolic deficits in persistent develop- linkage to stuttering on chromosome 12. Genet. Jan;56(1):80-2, 2011. mental stuttering. Mol Genet Metab. Jul American Journal of Human Genetics, 28, 2012. 76, 647-651, 2005. 5. Lee WS, Kang C, Drayna D, Kornfeld S. Analysis of mannose 6-phosphate unco- 8. Fisher, S. E. Genetic susceptibility to stut-3. Raza, M. H.; Riazuddin, S.; Drayna, D. vering enzyme mutations associated with tering [Editorial]. The New England Jour- Identification of an autosomal recessive persistent stuttering. Journal of Biologi- nal of Medicine, Feb 25, 362(8), 750-752, stuttering locus on chromosome 3q13.2– cal Chemistry. Nov. 18, 2011. 2010.REPORTAGENS CONSULTADASSTRAIT, Julia Evangelou. Surprising path- King’s Speech. NIH Record. 18 Mar. g/templates/story/story.php?storyId=12 way implicated in stuttering. Washington 2011. Online. Disponível em http://nih 3575369. Acesso em 15 out. 2012. University School of Medicine. 22 Nov. record.od.nih.gov/ newsletters/2011/03_ 2011. Online. Disponível em http://new 18_2011/story3.htm. Acesso em 15 out. LATHAM, Robin. The Long Road to Discov- s.wustl.edu/news/Pages/23026.aspx. A- 2012. ery: Stuttering Genes Turn Up in the cesso em 15 out. 2012. Most Unexpected Places. Inside NIDCD SEPPA, Nathan. Mutations may underlie Newsletter. Abr. 2010. Online. Disponí-FANG, Janet. Genetic basis for stuttering some stuttering. Science News Magazine. vel em http://www.nidcd.nih.gov/health/ identified. Nature Magazine. 10 Fev. 13 Mar. 2010; Vol.177 #6 (p. 17). Online. inside/spr10/pages/pg1.aspx. Acesso em: 2010. Online. Disponível em http://www. Disponível em http://www.sciencenews.o 15 out. 2012. nature.com / news/2010/100210/full/ne rg/view/generic/id/56232/title/Mutation ws.2010.61.html. Acesso em: 15 out. s_may_underlie_some_stuttering. Acesso NIDCD Press. Questions and Answers about 2012. em: 15 out. 2012. NIDCD Stuttering Research. 22 Fev. 2010. Online. Disponível em http://www.WILLYARD, Cassandra. Ancient Mutation SMITH, Stephanie. Unlocking a medical my- nidcd.nih.gov/about/video/pages/Intervi to Blame for Stuttering. Science Maga- stery: Stuttering. CNN. 10 Fev. 2010. On- ewDraynaNews.aspx. Acesso em 15 out. zine. 21 Fev. 2011. Online. Disponível line. Disponível em http://edition.cnn.co 2012. em http://news.sciencemag.org / science m/2010/HEALTH/02/10/stuttering.gene now /2011/02/ancient-mutation-to-blam s.cell/index.html Acesso em 15 out. 2012. NIH Clinical research Trials and You. Re- e-for.html. Acesso em 15 out. 2012. searcher Story: Stuttering. Jan. 2011. On- KNOX, Richard. Study: Stuttering Is Often line. Disponível em http://www.nih.gov/LATHAM, Robin. Genetic Discoveries Chal- In The Genes. NPR Radio. 11 Fev. 2011. health/clinicaltrials/stories/stuttering. lenge Theories About Stuttering and The Online. Disponível em http://www.npr.or htm. Acesso em 15 out. 2012.

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