1. O documento discute as propriedades anticâncer e analgésicas dos compostos β-cariofileno (BCP) e óxido de β-cariofileno (BCPO) encontrados em plantas. 2. Estes compostos demonstraram atividades citotóxicas contra células cancerosas e podem induzir apoptose e inibir o ciclo celular e angiogênese. 3. O BCP ativa seletivamente o receptor CB2 e pode ser um analgésico natural, enquanto o BCPO afeta vias de

1. [Copaíba 010]
Óleo essencial: Cannabis sativa
Composto: β-cariofileno e óxido β-cariofileno
Título: β-caryophyllene and β-caryophyllene oxide - natural compounds of anticancer
and analgesic properties
“β-cariofileno e óxido de β-cariofileno – compostos naturais de propriedades
anticancerígenas e analgésicas”
Autor: Klaudyna Fidyt, Anna Fiedorowicz, Leon Strza & Antoni Szumny
Journal: Cancer Medicine
Vol (Issue): 5 (10)
Ano: 2016
DOI: 10.1002/cam4.816
TAGs: Analgésico; anticâncer; antinociceptivo; câncer; canabinóides; receptor
canabinóide tipo 2 (CB2); β-cariofileno (BCP); óxido de β-cariofileno (BCPO);
oncologia; analgésico; células cancerígenas; Cannabis sativa; anti-inflamatório;
fitocanabinóide; dor; efeitos colaterais psicoativos; copaíba; sesquiterpeno; receptor
canabinóide; propriedades pró-apoptóticas; analgésico natural; anticâncer; sistema
endocanabinóide; opióide; sistema nervoso central; sistema nervoso central periférico;
apoptose; ciclo celular; angiogênese; metástase; citotoxicidade; viabilidade celular;
α-humuleno; antitumoral; paclitaxel; doxorrubicina; supressores de tumor; inibidores de

2. apoptose; NF‐ κB; neurônios; efeitos colaterais; tetrahidrocanabinol; antinocicepção;
revisão.
Sobre o artigo:
Os sesquiterpenos bicíclicos naturais, β-cariofileno (BCP) e óxido de β-cariofileno
(BCPO), estão presentes em um grande número de plantas em todo o mundo, e
possuem atividades anticâncer significativas, afetando o crescimento e a proliferação
de numerosas células cancerosas. No entanto, seus efeitos antineoplásicos dificilmente
foram investigados in vivo.
Além disso, ambos os compostos potencializam a eficácia da droga clássica,
aumentando suas concentrações dentro das células. Contudo, os mecanismos
subjacentes às atividades anticâncer desses sesquiterpenos ainda são mal descritos.
O BCP é um fitocanabinóide com forte afinidade para o receptor canabinóide tipo 2
(CB2), mas não o receptor canabinóide tipo 1 (CB1). Ao contrário, o derivado de
oxidação do BCP, BCPO, não exibe ligação de CB 1/2, portanto, o mecanismo de sua
ação não está relacionado à maquinaria do sistema endocanabinóide.
Sabe-se que o BCPO altera várias vias-chave para o desenvolvimento do câncer, como
a proteína quinase ativada por mitogênio (MAPK), PI3K / AKT / mTOR / S6K1 e STAT3
caminhos.
Além disso, o tratamento com este composto reduz a expressão de genes / proteínas
pró-câncer, enquanto aumenta os níveis daqueles com propriedades pró-apoptóticas.
A ativação seletiva do CB2 pode ser considerada uma nova estratégia no tratamento
da dor, desprovida de efeitos colaterais psicoativos associados à estimulação do CB1.
Assim, o BCP como ativador seletivo de CB2 pode ser considerado como potencial
analgésico natural.

3. Além disso, devido ao fato de que a dor crônica é frequentemente um elemento da
doença cancerosa, a dupla atividade do BCP, anticâncer e analgésico, bem como sua
influência benéfica na eficácia dos quimioterápicos clássicos, é particularmente valioso
na oncologia.
Portanto, a presente revisão enfoca as atividades anticâncer e analgésica do BCP e
BCPO, os mecanismos de suas ações e a potencial utilidade terapêutica.
Resultados:
1. Receptores Canabinóides
Receptores canabinóides – receptor canabinóide tipo 1 (CB1) e tipo 2 (CB2) – são
receptores acoplados à proteína G (GPCR) e componentes principais do sistema
endocanabinóide (SEC).
Eles desempenham papéis importantes não apenas na manutenção do balanço
energético, metabolismo, neurotransmissão e resposta imune, mas também estão
envolvidos em processos patológicos, por exemplo, dor neuropática.
O CB1 e CB2 diferem essencialmente em suas estruturas, ligantes, distribuições
celulares e topologias – receptores CB1 estão principalmente localizados no sistema
nervoso central (SNC), enquanto CB2 são encontrados predominantemente nos
tecidos periféricos e células imunológicas.
No entanto, estudos imuno-histoquímicos revelaram que o CB2 também é expresso no
cérebro, células gliais e neurônios. Ambos os tipos de receptores CB são elementos de
numerosas vias de sinalização, mediando respostas celulares a várias moléculas
bioativas, como hormônios, mediadores locais ou neurotransmissores.

4. Por esse motivo, também estão envolvidos em mecanismos de muitas condições
clínicas, como obesidade, osteoporose, distúrbios
neurodegenerativos/neuroinflamatórios, doenças psiquiátricas, acidente vascular
cerebral e lesão medular.
A ligação do BCP ao CB2 resulta na ativação da proteína G αi/o, o que leva ao declínio
da produção de cAMP e, em consequência, à inibição da adenilil ciclase. Além disso, o
CB 2 acoplado ao ligante ativa as proteínas Gγβ e estimula as vias de sinalização da
proteína quinase ativada por mitogênio (MAPK) e da fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K).
2. BCP (O) como agentes anticâncer
Atualmente, acredita-se que todas as atividades anticâncer dos canabinóides podem
ser baseadas em três mecanismos diferentes, como (1) indução da apoptose, (2)
repressão do ciclo celular e (3) inibição da angiogênese e metástase.
As propriedades anticâncer do BCP e BCPO são menos reconhecidas do que as dos
canabinóides tradicionais, no entanto, várias linhas de evidência têm demonstrado que
esses compostos naturais podem ser candidatos interessantes para o tratamento
complementar do câncer.
Ambos os sesquiterpenos revelaram atividades citotóxicas contra vários tipos de
células cancerígenas. Foi demonstrado que BCPO isolado de goiaba (Psidium
cattleianum) tem efeito citotóxico em várias linhas de células cancerosas, como HeLa
(células de adenocarcinoma cervical humano), HepG2 (células cancerosas de leucemia
humana), AGS (células de câncer de pulmão humano), SNU‐1 (células de câncer
gástrico humano), e SNU-16 (células cancerosas do estômago humano).
Curiosamente, a análise de dados comparativos mostrou que a dose de BCPO e o
tempo necessário para induzir sua citotoxicidade foram específicos para cada linha
celular estudada.

5. O efeito antiproliferativo do BCP em várias linhas de células cancerosas foi relatado por
vários outros autores, que descobriram que o tratamento com BCP obtido a partir de
óleos essenciais da casca do caule de Aquilaria crassna levou a uma forte inibição do
crescimento em duas linhas de células de câncer de cólon, HCT-116 e HT-29, bem
como em células de câncer pancreático, PANC-1, enquanto outras linhas de células
cancerosas demonstraram suscetibilidade moderada.
Em contraste, estudos revelaram que o BCP isolado de Myrica rubra não afetou a
viabilidade das células cancerosas intestinais CaCo-2 nas doses utilizadas. Por outro
lado, o isômero BCP, α-humuleno, exibiu atividades antiproliferativas significativas
contra essas células.
Além disso, o efeito citotóxico de não apenas α‐humuleno, mas também iso‐cariofileno,
foi aprimorado pelo BCP. Portanto, ambos os isômeros combinados com BCP foram
mais eficazes na redução da proliferação da linha celular de câncer de mama humano
MCF-7 do que quando usados separadamente.
Apesar de muitos relatórios sobre as propriedades antiproliferativas e citotóxicas de
BCP (O) em relação a várias linhas de células cancerosas, há apenas dados limitados
que suportam a eficácia antitumoral desses compostos em modelos animais.
Alguns pesquisadores descreveram os efeitos do tratamento com BCP sobre os
múltiplos parâmetros do câncer em camundongos obesos, onde observaram que os
animais alimentados com dieta rica em gordura (DRG) e injetados com células de
melanoma eram propensos a formar tumores maiores e mais agressivos do que suas
contrapartes magras, e o tratamento com BCP aboliu os efeitos pró-câncer da DRG.
A atividade anticancerígena do BCP in vivo também foi apresentada no Euro Global
Summit on Cancer Therapy, em Valência (2015). Neste relatório, um crescimento e
vascularização de tumores desenvolvidos a partir de células de câncer de cólon

6. enxertadas em camundongos foram reduzidos significativamente após a administração
de BCP isolado.
Levando em consideração a forte evidência das ações antineoplásicas do BCP (O) in
vitro, há uma necessidade urgente de testar esses compostos em sistemas de modelos
animais.
Isso é particularmente importante uma vez que até agora apenas um relatório revisado
por pares descrevendo um efeito in vivo do BCP no crescimento do tumor existe na
literatura científica.
Além das atividades anticâncer diretas, BCP e BCPO têm capacidade de aumentar a
eficácia de drogas anticâncer clássicas, como paclitaxel ou doxorrubicina (DOX).
Pesquisadores relataram que o BCPO potencializou as atividades anticâncer do DOX
em direção às células CaCo-2. Eles observaram que o co-tratamento com BCPO
aumentou a concentração de DOX em células CaCo-2 de maneira dependente da
dose, levando ao acúmulo da droga nas células.
Da mesma forma, o BCPO mostrou melhorar a eficácia anticâncer do paclitaxel, que é
uma toxina de microtúbulos com capacidade de prender células em mitose, interferindo
na quebra normal de microtúbulos durante a divisão celular.
Outras pesquisas relacionadas encontraram uma influência potencializadora de BCPO
nas atividades anticâncer de DOX e paclitaxel em linhagens celulares de leucemia
mieloide humana (KBM-5), mieloma múltiplo (U266), câncer de próstata humano
(DU145), células de câncer de mama (MCF-7) e câncer de cólon (DLD-1).
A capacidade do BCP de aumentar as concentrações intracelulares de drogas
anticâncer pode estar ligada à sua estrutura química. A saber, vários hidrocarbonetos
cíclicos, como os terpenos, podem se reunir na membrana celular levando a uma maior

7. permeabilidade da bicamada. Assim, é provável que o BCP seja incorporado à
membrana da célula cancerosa, tornando-o mais disponível para a entrada de
medicamentos.
3. Os mecanismos das atividades anticâncer de BCP (O)
O BCPO contém grupos funcionais exocíclicos de metileno e epóxido e, portanto,
liga-se covalentemente a proteínas e bases de DNA por grupos sulfidrila e amino. Por
esse motivo, o BCPO revela alto potencial para ser modulador de sinalização em
células cancerígenas tumorais.
As atividades anticâncer de ambos os sesquiterpenos podem ser exercidas por meio
da supressão do crescimento celular e da indução da apoptose. Pesquisadores
mostraram que o BCPO suprimiu a proliferação de células do câncer de próstata de
uma maneira dependente da dose.
Além disso, induziu a geração de espécies reativas de oxigênio (ERO), ativação de
MAPK e inibição da via de sinalização PI3K / AKT / mTOR / S6K1 nessas células –
uma via que é essencial na sobrevivência celular, proliferação e angiogênese do tumor.
Além disso, os autores descobriram que o BCPO reduziu significativamente os níveis
de proteínas pró-câncer, aquelas envolvidas na proliferação (ciclina D1), metástase
(COX‐2 - ciclooxigenase 2), angiogênese (VEGF - fator de crescimento endotelial
vascular) e inibidores de apoptose BCL-2, BCL-xL, IAP-1, IAP-2 (inibidor da apoptose 1
e 2) e survivina.
O BCPO também tem como alvo a via de sinalização STAT3 (transdutor de sinal e
ativador da transcrição 3), que está envolvida na proliferação, sobrevivência, invasão,
angiogênese e metástase do câncer e foi considerada altamente ativa em muitos
tumores humanos.

8. A atividade pró-apoptótica de BCPO em células cancerosas pode estar associada à
redução da ativação de NF‐κB, um dos principais fatores de transcrição no
desenvolvimento do tumor, controlando processos como proliferação de células
cancerosas, tumorigênese, angiogênese e metástase.
Em conjunto, BCP (O) apresenta as atividades anticâncer em relação a numerosas
linhas de células cancerosas, no entanto, a força da resposta celular induzida pelo
tratamento com estes compostos difere substancialmente entre as células cancerosas.
Além de que, o potencial antitumoral do BCP (O) ainda precisa ser avaliado em mais
sistemas in vivo.
4. BCP (O) como agentes analgésicos
A dor é uma sensação subjetiva, evocada por vários estímulos internos e externos. No
aspecto biológico, é uma sensação desagradável, que surge da sensibilização dos
nociceptores – neurônios periféricos que respondem a estímulos de dor.
A dor aguda, mas principalmente a crônica, é um grave fardo social, afeta a qualidade
de vida e leva a perdas econômicas para os pacientes e também para os serviços de
saúde.
Uma das dores mais difíceis de controlar está relacionada ao câncer, onde muitos
fatores podem estar envolvidos, como progressão/invasão do tumor, procedimentos
cirúrgicos, infecções relacionadas ao câncer, etc., o que torna o tratamento complicado.
Como consequência, uma grande parte dos pacientes oncológicos tende a usar
excessivamente analgésicos sintéticos ou semissintéticos, como opióides ou
anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs).
Contudo, o consumo prolongado desses medicamentos pode causar efeitos colaterais
graves, levando a complicações de saúde, bem como tolerância e vício aos

9. medicamentos. Portanto, para diminuir o uso de drogas sintéticas, os produtos naturais
com forte atividade analgésica e baixos efeitos colaterais ainda estão sendo
procurados.
Nesse sentido, os receptores canabinóides têm sido amplamente estudados como
mediadores da analgesia e, portanto, alvos potenciais para o tratamento da dor aguda
e neuropática.
A ativação desses receptores por ligantes endo e exógenos pode inibir as respostas de
dor, portanto, os CBs são considerados substâncias com alta atividade analgésica. Um
dos produtos naturais mais bem estudados, que contém grande quantidade de
canabinóides, é a cannabis, também conhecida como maconha.
A maconha medicinal com THC (tetrahidrocanabinol) como um dos principais
constituintes é aprovada para o tratamento de suporte de várias condições médicas na
Áustria, Bélgica, Canadá e vários estados dos Estados Unidos.
O BCP é um agonista seletivo do CB2, que é predominantemente expresso no sistema
nervoso periférico. Assim, a modulação da dor por BCP pode ser amplamente mediada
por células não neuronais.
Em contraste com a pesquisa anticâncer, a maioria dos estudos sobre analgesia enfoca
o BCP, uma vez que o BCPO não se liga ao CB2. No entanto, há algumas evidências
de que o BCPO pode exercer sua ação antinociceptiva além da maquinaria do sistema
canabinóide.
Para uma avaliação confiável das propriedades analgésicas do BCP, todos os dados
descritos nesta revisão foram obtidos com o uso de modelos animais de dor aguda ou
crônica.

10. Alguns pesquisadores empregaram modelos de camundongo de dor neuropática para
avaliar se o BCP evoca antinocicepção por meio da ativação de CB2 ou CB1. Nestes
experimentos, os animais foram administrados com antagonistas CB2 e CB1, AM630 e
AM251, respectivamente, antes da injeção de BCP.
Os resultados mostraram uma inibição dos efeitos analgésicos do BCP pelo
pré-tratamento com AM630, mas não com AM251, o que provou que as ações do BCP
são exercidas apenas por meio da ativação do CB2 periférico local.
A eficácia analgésica do tratamento oral com BCP em modelos de rato de dor
inflamatória e neuropática foi investigada por outros pesquisadores. Semelhante a
outros estudos, o BCP agiu como um agente analgésico pela ativação do CB2, uma
vez que o efeito antipaina do BCP não foi observado no CB2 dos animais.
Curiosamente, o BCP pode diminuir uma dor aguda e crônica não apenas por meio de
canabinóides, mas também por meio do sistema opióide. Isso foi observado em
camundongos após administração oral de BCP, em que a latência de lamber e pular no
teste da placa quente foi aumentada, enquanto a sensação de dor no teste da
formalina foi atenuada.
Em contraste com o BCP, o BCPO não atrai muita atenção como um modulador da dor,
embora possa possuir algumas propriedades antinociceptivas, uma vez que um grupo
de pesquisa documentou analgesia mediada central e perifericamente por BCPO
isolado do extrato de casca de Annona squamosa, em resposta a estímulos de dor em
camundongos.
Curiosamente, o BCP puro exibe atividades analgésicas semelhantes a vários óleos
essenciais, nos quais o BCP é o principal composto ativo. Assim, os óleos extraídos de
Dracocephalum kotschyi, Hyptis fruticosa, Teucrium stocksianum, Peperomia serpens,
Vitex agnus e Hyptis pectinata aliviaram a sensação de dor em grau semelhante ao
BCP, que foi mostrado em modelos de dor de roedor, como contorção, formalina, placa

11. quente e testes de imersão da cauda. No entanto, deve-se ressaltar que os óleos
essenciais são misturas de vários compostos químicos, que podem modular
potencialmente a ação antinociceptiva do BCP.
Pode-se hipotetizar que melhores efeitos analgésicos podem ser obtidos quando o
BCP é usado em combinação com outros agentes naturais de propriedades desejadas.
Na prática:
Conseguiu compreender? Os compostos naturais, BCP e BCPO, têm forte potencial
para serem utilizados em aplicações médicas devido às suas propriedades
anticancerígenas e analgésicas (e que combo!).
Ainda posso te dizer mais! O BCP mostrou a capacidade de reduzir a dor sem causar
efeitos colaterais psicoativos, e o BCPO teve a capacidade de potencializar a eficácia
dos medicamentos clássicos quimioterápicos aumentando suas concentrações no
interior das células e facilitando o tratamento.
Portanto, ambos os compostos podem ser aplicados na terapia alternativa do câncer
em humanos, em conjunto com as formas convencionais de tratamento.