Genética de doenças complexas e
estudos de associação
do genoma inteiro

Leandro Lima

Doutorando em Bioinformática-USP
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Doenças Mendelianas (ou de
herança Mendeliana)
- Raras
- Causadas por um só gene
- Variações com alta penetrância
Doenças multifatoriais
- São doenças poligênicas e com influência do meio. São
mais comuns que as doenças Mendelianas.
- C...
Figura: Bush and Moore (2012)
Exemplo dos planetas
Planeta dos clones
Suponha a existência de um planeta em que todos os
moradores tem o mesmo material ...
Estudos com gêmeos

(irmãos gerados na mesma gestação)
Gêmeos monozigóticos (MZ)
- são gerados a partir do mesmo zigoto
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Estudos com filhos adotivos
Dada a existência de filhos adotivos com uma
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- há na família original outros casos d...
Concordância
- Dado que um dos gêmeos tem um
traço/doença, a concordância é a
porcentagem das vezes em que o outro irmão
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Cálculo da herdabilidade
h² = (Cmz - Cdz)/(1 – Cdz),

em que h² é a herdabilidade (que mede a
fração da variação em razão ...
Estudos de ligação
- São estudos que têm o objetivo de encontrar
partes do DNA que são herdadas juntas
- São usados para r...
Estudos de ligação

Figura: http://www.phgfoundation.org/tutorials/variantsDisease/2.html
Ehlers-Danlos disease

Teare and Barrett (2005)
Figura: Bush and Moore (2012)
Figura: Bush and Moore (2012)
Problemas em estudos de ligação

- Muitas doenças não são causadas por um
gene (variação) específico
- Dessa forma, identi...
Estudos de associação
- Relacionam variações a doenças
Resultados positivos de associação podem ser
relacionados a:
1. ass...
Associação indireta

Figura: Bush and Moore (2012)
Projeto HapMap e 1000 genomas
- Têm o objetivo de encontrar as principais
variações comuns presentes em diferentes
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Processo do Projeto HapMap

Figura adaptada do site do HapMap (http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/whatishapmap.html)
Desequilíbrio de ligação

Figura: http://www.molvis.org/molvis/v14/a205/images/mv-v14-1727-f2.jpg
Desequilíbrio de ligação

Figura: Bush and Moore (2012)
Estudos de associação em genoma
inteiro (ou GWAS, genome-wide
association studies)

Figura: Wikipedia (GWAS)
Problemas do GWAS
- Nas plataformas padrão só há variantes
comuns
- Como capturar interações gênicas?
- Arquitetura de doe...
Hipótese doença comum/variação comum (DCVC)
- Doenças mais comuns seriam causadas por variações
mais comuns na população
P...
Uso de interações proteína-proteína
Referências
Bush WS, Moore JH (2012) Chapter 11:
Genome-Wide Association Studies. PLoS
Comput Biol 8(12): e1002822.
Otto P...
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Apresentação feita no grupo de genética do Instituto de Psiquiatria da USP (28/11/2013)

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Estudos genéticos em doenças Mendelianas e complexas

  1. 1. Genética de doenças complexas e estudos de associação do genoma inteiro Leandro Lima Doutorando em Bioinformática-USP Orientadora: Helena Brentani Co-orientador: Ronaldo Hashimoto (28/11/2013)
  2. 2. Doenças Mendelianas (ou de herança Mendeliana) - Raras - Causadas por um só gene - Variações com alta penetrância
  3. 3. Doenças multifatoriais - São doenças poligênicas e com influência do meio. São mais comuns que as doenças Mendelianas. - Como saber a composição genética de uma doença desse tipo? Herdabilidade: é a porcentagem da variação fenotípica causada pela variação genotípica Ex: altura (dado que a variação em uma população é de 50cm, quanto dessa variação é causado pelo ambiente e quanto é causado pela variação genética?)
  4. 4. Figura: Bush and Moore (2012)
  5. 5. Exemplo dos planetas Planeta dos clones Suponha a existência de um planeta em que todos os moradores tem o mesmo material genético. A variação fenotípica (ex: altura ou peso) é determinada só pela influência do ambiente Planeta com ambiente totalmente constante Agora suponha um planeta em que todos os seres tenham o material genético diferente, mas o ambiente seja igual em todos os lugares. A variação fenotípica é determinada somente pela componente genética (variação genotípica)
  6. 6. Estudos com gêmeos (irmãos gerados na mesma gestação) Gêmeos monozigóticos (MZ) - são gerados a partir do mesmo zigoto (óvulo+espermatozóide) - tem o mesmo material genético ao nascerem Gêmeos dizigóticos (DZ) - podem ser gerados a partir de mais de um zigoto - têm cerca de 50% do material genético igual (mesma porcentagem que dois irmãos nascidos em gestações diferentes)
  7. 7. Estudos com filhos adotivos Dada a existência de filhos adotivos com uma doença... - há na família original outros casos da doença (indicando influência genética)? - e na família adotiva (indicando influência do ambiente)? Ou ainda... - verificar se filhos de pais afetados que foram adotados por outra família desenvolveram a doença (indicando influência genotípica) ou não (indicando influência do ambiente).
  8. 8. Concordância - Dado que um dos gêmeos tem um traço/doença, a concordância é a porcentagem das vezes em que o outro irmão também terá o traço/doença Ex: dados 100 pares de gêmeos MZ em que pelo menos um tinha esquizofrenia, em 60 pares o outro irmão também tinha. Logo, cmz = 60%.
  9. 9. Cálculo da herdabilidade h² = (Cmz - Cdz)/(1 – Cdz), em que h² é a herdabilidade (que mede a fração da variação em razão dos genes); Cmz é a taxa de concordância entre co-gêmeos MZ e Cdz entre co-gêmeos DZ (Otto et al., 2004).
  10. 10. Estudos de ligação - São estudos que têm o objetivo de encontrar partes do DNA que são herdadas juntas - São usados para relacionar regiões (loci) a um traço ou doença
  11. 11. Estudos de ligação Figura: http://www.phgfoundation.org/tutorials/variantsDisease/2.html
  12. 12. Ehlers-Danlos disease Teare and Barrett (2005)
  13. 13. Figura: Bush and Moore (2012)
  14. 14. Figura: Bush and Moore (2012)
  15. 15. Problemas em estudos de ligação - Muitas doenças não são causadas por um gene (variação) específico - Dessa forma, identificar os marcadores fica bem mais difícil
  16. 16. Estudos de associação - Relacionam variações a doenças Resultados positivos de associação podem ser relacionados a: 1. associação ao acaso (falso positivo) 2. desequilíbrio de ligação (associação indireta) 3. viés amostral (ou estratificação populacional) 4. associação real Fonte: http://www.phgfoundation.org/tutorials/variantsDisease/4.html
  17. 17. Associação indireta Figura: Bush and Moore (2012)
  18. 18. Projeto HapMap e 1000 genomas - Têm o objetivo de encontrar as principais variações comuns presentes em diferentes populações (ex: africana, européia e asiática) - Usando amostras de mais de 1000 pessoas, foram reportadas cerca de 300.000 a 600.000 SNPs.
  19. 19. Processo do Projeto HapMap Figura adaptada do site do HapMap (http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/whatishapmap.html)
  20. 20. Desequilíbrio de ligação Figura: http://www.molvis.org/molvis/v14/a205/images/mv-v14-1727-f2.jpg
  21. 21. Desequilíbrio de ligação Figura: Bush and Moore (2012)
  22. 22. Estudos de associação em genoma inteiro (ou GWAS, genome-wide association studies) Figura: Wikipedia (GWAS)
  23. 23. Problemas do GWAS - Nas plataformas padrão só há variantes comuns - Como capturar interações gênicas? - Arquitetura de doenças complexas é diferente Possíveis soluções: > Vias metabólicas > Levar em conta dados de região promotora, fatores de transcrição, ilhas de metilação, (e/m)QTL, microRNA, interação proteínaproteína
  24. 24. Hipótese doença comum/variação comum (DCVC) - Doenças mais comuns seriam causadas por variações mais comuns na população Problema: GWASs têm conseguido explicar somente uma pequena parte da variação genética - Possíveis causas: 1. Muitas variantes comuns de pequeno efeito (solução: usar muito mais amostras) 2. Muitas variantes raras de grande efeito (solução: incluir variantes raras nas plataformas) 3. Alguma combinação de fatores genotípicos, do meio e interações epigenéticas (solução: estudar interações gênicas)
  25. 25. Uso de interações proteína-proteína
  26. 26. Referências Bush WS, Moore JH (2012) Chapter 11: Genome-Wide Association Studies. PLoS Comput Biol 8(12): e1002822. Otto PG, Otto PA, Frota-Pessoa O. Genética Humana e Clínica. Editora Roca, 2ª edição, 2004. Teare MD, Barrett JH (2005). Genetic linkage studies. Genetic Epidemiology 2. Lancet 2005; 366: 1036–44
  27. 27. Perguntas?

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