Farmacologia dos anestésicos venosos

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Farmacodinâmica, farmacocinética e metabolismo dos principais agentes anestésicos venosos da atualidade

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Farmacologia dos anestésicos venosos

  1. 1. Farmacologia dos Anestésicos Venosos DR. LEANDRO BRAZ DE CARVALHO 29 DE SETEMBRO DE 2014
  2. 2. Anestesia Intravenosa  Indução da Anestesia Balanceada  TIVA – Anestesia Venosa Total  TCI – Infusão alvo-controlada  Drogas de ação rápida  Sistemas de infusão dinâmica farmacocinética  Monitores cerebrais baseados no EEG
  3. 3. Anestésico Venoso Ideal  Solubilidade aquosa e estabilidade em solução  Sem dor a injeção, sem irritação venosa ou dano tecidual  Baixo potencial de liberação histamínica ou reação alérgica  Início de ação hipnótica rápido e suave sem atividade excitatória  Rápido metabolismo a metabólitos farmacologicamente inativos
  4. 4. Anestésico Venoso Ideal  Relação dose-resposta previsível para permitir titulação e evitar acúmulo tecidual  Sem depressão aguda cardiovascular ou respiratória  Redução do metabolismo cerebral e pressão intracraniana  Retorno rápido e suave da consciência e habilidades cognitivas com analgesia residual  Ausência de náuseas e vômitos pós-operatórios, amnésia, reações psicomiméticas, tonteira, cefaleia ou sedação prolongada (ressaca)
  5. 5. Mecanismos de ação  Benzodiazepínicos: ligam-se receptor específico no complexo do receptor GABAA, aumentando a eficiência do acoplamento GABA com canal de cloro;  Barbitúricos e propofol: ligam-se receptor específico no complexo do receptor GABAA , reduzindo a dissociação do GABA de seu receptor, aumentando a duração da abertura do canal de cloro;  Etomidato aumenta as correntes de cloro no receptor GABA, mesmo na ausência de GABA;  Cetamina antagoniza receptores N-metil-D-aspartato (NMDA);  Clonidina e dexmedetomidina são agonistas α2-adrenérgicos, inibindo a liberação de noradrenalina.
  6. 6. Farmacocinética e metabolismo  Solubilidade lipídica facilita difusão dos anestésicos, inclusive na barreira hemato-encefálica, mas só a forma não-ionizada atravessa membranas (proporção definida pelo pKa)  Efeito rápido dos anestésicos venosos no SNC determinado pela alta lipossolubilidade e alta proporção do débito cardíaco que vai para o cérebro (20%)  Variável grau de histerese (“tempo de equilíbrio”) entre a concentração sanguínea da droga hipnótica e seu início de ação no SNC  Percentual de ligação protéica também tem importância no efeito da droga e na sua velocidade de metabolização
  7. 7. Farmacocinética e metabolismo  Hipnóticos venosos tem rápida redistribuição em compartimentos, de acordo com o fluxo sanguíneo em diversos tecidos.  A duração de efeito é determinada pela velocidade de redistribuição do compartimento central para os periféricos.  Eliminação comumente por metabolismo hepático e excreção renal, alguns metabólitos ativos (como diazepam e cetamina)  A taxa de eliminação reduz-se com a redução da concentração plasmática (cinética de primeira ordem), exceto quando há acúmulo em infusões prolongadas, com a eliminação tornando-se independente da concentração (cinética de ordem zero)
  8. 8. Farmacocinética e metabolismo  A meia-vida de eliminação (t1/2β) é o tempo necessário para que a concentração plasmática caia 50% na fase final da curva.  O t1/2β depende do volume de distribuição e da eficácia do sistema de eliminação.  Os volumes de distribuição dos anestésicos venosos são similares, portanto o t1/2β varia de acordo com a velocidade de clearance (eliminação).  O “estado-de-equilíbrio” é alcançado em um tempo correspondente a 3 vezes o t1/2β, dependendo portanto da velocidade de infusão e do clearance
  9. 9. Farmacocinética e metabolismo  Biofase é o local onde os fármacos ajem  KeO é uma constante que determina a velocidade em que o fármaco deixa a circulação e entra na biofase  T1/2 KeO representa o tempo para que ocorra a metade do fenômeno de equilíbrio, se a concentração plasmática permaneceu constante.
  10. 10. Farmacocinética e metabolismo  A histerese (tempo de equilíbrio entre a concentração plasmática e a biofase) para fármacos venosos é de 4,32 vezes a meia vida do fármaco  Meia vida contexto-dependente determina o tempo para que ocorra redução da concentração plasmática para metade, após o ponto de equilíbrio entre concentração plasmática e biofase. Incorpora as meias vidas de eliminação e distribuição lenta e rápida
  11. 11. Farmacodinâmica dos Anestésicos Venosos
  12. 12. Farmacodinâmica dos Anestésicos Venosos  Devido a variabilidade farmacodinâmica entre indivíduos, a concentração de um anestésico venoso necessária para alcançar um determinado efeito é descrita como um intervalo, ou “faixa terapêutica”.  A maior parte dos sedativos-hipnóticos produz redução do metabolismo cerebral (CMRO2) e fluxo sanguíneo cerebral, consequentemente reduzido a pressão intracraniana. Alguns ainda tem efeitos neuroprotetores adicionais.  Baixa concentrações de hipnóticos produzem padrões de alta frequência no EEG (15 a 30 Hz) enquanto altas concentrações levam a redução da frequência e aumento da amplitude.  Depressão respiratória e dos reflexos de tosse dose-dependente
  13. 13. Farmacodinâmica dos Anestésicos Venosos  Efeitos hemodinâmicos dependem do status do paciente (idade, doenças preexistentes, volemia, uso de medicamentos, tônus simpático) e da velocidade de injeção e outros anestésicos.  Anestésicos venosos deprimem a resposta do SNC e periférico, inibem a resposta barorreceptora, deprimem o miocárdio e reduzem a resistência vascular sistêmica.  Reações alérgicas raras, liberação histamínica frequente.  A função neuroendócrina é influenciada pelo estímulo cirúrgico, com elevação da resistência sistêmica, redução do débito urinário e intolerância a glicose.
  14. 14. Barbitúricos: Tiopental  Tiopental é metabolizado no fígado para metabólitos pouco ativos;  Clearance de eliminação lento (3,4 ml/kg/min) com t1/2β 11 horas;  Doença renal ou hepática reduz ligação protéica aumentando efeitos cardiovasculares e no SNC;  Infusões prolongadas levam a aumento da concentração tecidual, passando a eliminação dependente de metabolismo (cinética de ordem zero);
  15. 15. Barbitúricos: Tiopental  Dose de indução maior em crianças, reduzida em idosos, baseada no peso de massa magra;  Redução proporcional de metabolismo e fluxo cerebral, levando a redução da pressão intracraniana, além de efeitos neuroprotetores;  Depressão respiratória dose-dependente;  Efeito cardiovascular por venodilatação e depressão miocárdica.
  16. 16. Propofol  Insolúvel em solução aquosa;  Formulação de emulsão em óleo de soja (10%), glicerol (2,25%) e ovo (1,2%);  Novas formulações apresentam menor conteúdo lipídico (Ampofol) ou pró-droga solúvel em água (Aquavan);  Em modelo tri-compartimental, distribuição inicial em 1 a 8 minutos e distribuição lenta em 30 a 70 minutos, t1/2β de 2 a 24 horas;  Metabolismo hepático, Clearance de 20 a 30 ml/kg/min;
  17. 17. Propofol  Meia vida contexto-sensitiva em infusões de até 8 horas de 40 min;  Redução do metabolismo e fluxo cerebral, consequentemente da PIC, porém redução da pressão arterial sistêmica pode comprometer PPC;  Depressão respiratória, apnéia em 25 a 35% dos pacientes;  Efeitos cardiovasculares por cardiodepressão e vasodilatação arterial e venosa
  18. 18. Benzodiazepínicos  Diazepam e lorazepam são insolúveis em água;  Midazolam tem formulação aquosa, com pH 3,5, tornando-se mais lipossolúvel em pH fisiológico;  Metabolismo hepático por oxidação e conjugação;  Efeitos de ansiólise, amnésia anterógrada, sedação, hipnose, anticonvulsivante e relaxante muscular (espinhal) dependentes de dose;
  19. 19. Benzodiazepínicos  Podem ser hipnóticos, com efeito teto, mais ansiolíticos e sedativos;  Meia vida de equilíbrio do midazolam é de 2 a 3 minutos;  Reduzem metabolismo e fluxo cerebral, mas não levam a supressão do EEG;  Depressão respiratória dose-dependente, especialmente associado a opiáceos;  Redução da pressão arterial, antagonizada pela laringoscopia e intubação.
  20. 20. Etomidato  Solução aquosa instável em pH fisiológico, contém propileno-glicol, contribuindo para dor à injeção, irritação venosa e hemólise;  Rápido início da anestesia, produz mioclonias, despertar rápido mesmo após doses repetidas;  Clearance elevado (18 a 25 ml/kg/min) devido a hidrólise no fígado;
  21. 21. Etomidato  Reduz metabolismo e fluxo cerebral, reduz PIC e mantém PPC, usado para proteção cerebral (cirurgia de carótida, angiografia, eletroconvulsoterapia);  Mínima depressão cardiorrespiratória, sem liberação histamínica, não abole resposta a intubação ;  Alta frequência de náusea e vômitos pós-operatórios;  Efeito inibitório na síntese de cortisol (por 5 a 8 horas), aumento de mortalidade relacionado a sepse, inibe função plaquetária.
  22. 22. Cetamina  Solução aquosa com pKa 7,5; Isômero S (+) com maior potência analgésica e anestésica;  Metabolizado pelo citocromo P450, norcetamina com 1/3 a 1/5 da potência;  Meia vida de distribuição reduzida, clearance de 1 l/min, t1/2β 2 a 4 horas;  Depressão dose-dependente do SCN , anestesia dissociativa, profunda analgesia e amnésia, embora possa manter consciência e reflexos protetores de vias aéreas;  Duração de ação de 20 min após bolus, orientação recuperada em 60 a 90 min;
  23. 23. Cetamina  Utlizado para analgesia preemptiva e resistência a opiáceos;  Reaçoes psicomiméticas, reduzida pela administração de benzodiazepínicos, barbitúricos ou propofol;  Pode elevar metabolismo e fluxo cerebrais, aumentando PIC;  Produz mioclonias, mas pode ser utilizado como anticonvulsivante;  Pode ser usado em broncoespasmo, instabilidade hemodinâmica, depressão.
  24. 24. Dexmedetomidina  Aprovada para sedação em UTI por período < 24 horas, menos depressão ventilatória que outros sedativos ou opiáceos;  Uso para sedação em procedimentos diagnóstico ou terapêuticos “off-label”;  Maior incidência de hipotensão e bradicardia que os benzodiazepínicos;  Reduz ansiedade, resposta simpática e necessidade de opiáceos;  Efeito sedativo, amnéstico e analgésico mesmo em baixas doses de infusão;
  25. 25. Dexmedetomidina  Como pré-medicação, comparável ao midazolam, ou como adjuvante na indução ou manutenção da anestesia geral;  Adjuvante potencialmente útil durante anestesia local ou regional;  Sedação comparável ao midazolam;  Início de ação e despertar mais lentos que o propofol.
  26. 26. Dexmedetomidina
  27. 27. Referências  Paul F. White, “Intravenous Anesthetics” , In: Barash, Clinical Anesthesia, Chapter 18, 6th edition, 2009  T. E. Peck, S. A. Hill. Pharmacology for anaesthesia and intensive care ・ Fourth edition.  Joseph Antognini (Ed). Neural mechanisms of anesthesia , 2003D  Duarte, Nádia. Anestesia Venosa Total. Rio de Janeiro: Sociedade Brasileira de Anestesiologia/SBA, 2011. 248 p.  Fernando Squeff Nora. Infusão Alvo-Controlada de Drogas Venosas. In: Curso de Educação à Distância em Anestesiologia, volume III / Comissão de Ensino e Treinamento.– São Paulo: Office Editora 2003  Fernando Squeff Nora. Farmacocinética das Drogas Intravenosas. In: Curso de Educação à Distância em Anestesiologia, volume II / Comissão de Ensino e Treinamento.– São Paulo: Office Editora 2002

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