Hemofilia: aspectos gerais e complicações
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Este documento resume aspectos gerais da hemofilia, incluindo: 1) A hemofilia é causada por deficiência dos fatores VIII ou IX, levando a distúrbios na coagulação do sangue. 2) Ela é hereditária ligada ao cromossomo X e pode ser grave, moderada ou leve dependendo dos níveis de fator. 3) Complicações incluem artropatia, infecções e inibidores contra os fatores da coagulação.
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- 1. Hemofilia: aspectos gerais Margareth Castro Ozelo Unidade de Hemofilia “Luis Cláudio Pizzigatti Correa” Hemocentro UNICAMP
- 2. Hemostasia • Conceito: – Processo através do qual o sangue é mantido no estado fluido na circulação, evitando sua perda na ocorrência de lesão vascular. TromboseHemorragia Hemostasia Primária Proteínas da coagulação Anticoagulação Fibrinólise
- 3. Coagulação FT + VII FT-VII FT-VIIa Ca/PL Ca Fibrina Fibrina estável XIII XIIIa Ca X Xa ProtrombinaTrombina Fibrinogênio V Va Ca/PL Superfície VIIIa IX IXa Ca/PL Ca/PL VIII XI XIa Ca XII HMWK Pré-calicreína Superfície plaqueta FVIIIa/FIXa PL Va PL PL PL Va X
- 4. Hemofilia • Hemofilia A: – def. fator VIII (70 - 85%) – 1: 5.000 nascimentos masculinos • Hemofilia B: – def. fator IX (15 - 30%) – 1: 30.000 nascimentos masculinos gene fator VIII e fator IX - cromossomo X 30% casos mutações “de novo”
- 5. Hemofilia: herança Família não afetada XX XY XYXX XX XY
- 6. Hemofilia: herança mãe portadora XY XXH XX XXHXHY XY
- 7. Hemofilia: herança Pai hemofílico XHY XX XXH XXHXY XY
- 8. Hemofilia: herança Mutação “de novo” XX XXXY XHY XXXY XXH ?
- 9. A1 Gene do FVIII RNAm 9 Kb A2 B A3 C1 C2 5’ 3’ 1 8 12 14 16 - 18 24 26 exon NH2 COOH Gene do FVIII • localização: braço longo do cromossomo X (Xq28) • 186kb, 26 éxons, (RNAm 9 kb) • proteína: 2351 amino ácidos (domínios: A1, A2, A3, B, C1 e C2)
- 10. C2 C1 A1 PCA Xa IXa 336 IIa Xa 372 PCA 562 IIa PCA 740 A2 A3 B IIa Xa 1689 2332 - 2303 fosfolipídeos 2018 - 2009 PCA 1684 - 1670 FvW Heterodímeros do FVIII (cadeia pesada e cadeia leve). • sítios de clivagem pela proteína C ativada (PCA), FXa, FIXa e FIIa (setas). • sítio ligação ao FvW: resíduos 1670-1684 • sítio de ligação aos fosfolipídeos: resíduos 2303-2332. Gene do FVIII
- 11. Mutações no gene FVIII Hemofilia A: mutações no gene do FVIII que resultam na deficiência ou alteração funcional do FVIII. – > 940 mutações são descritas (HAMSTeRS) http://hadb.org.uk/ mutações de ponto, deleções e inserções inversão: • íntron 22 (40-50% dos casos de HA grave) • íntron 1 (1-5% dos casos de HA grave)
- 12. Gene do FIX • localização: braço longo do cromossomo X (Xq27) • 33.5 Kb, 8 éxons (RNAm 2.8 kb) • proteína: 415 amino ácidos • FIX: dependente da γ-carboxilação da vitamina K 0 5 10 15 20 25 30 35 5’ 3’ RNAm 2.8 kb Sig Pro Gla EGF-1 EGF-2 AP Tripsina-like 1 2 3 4 5 6 7 8
- 13. Mutações no gene FIX Hemofilia B: mutações no gene do FIX que resultam na deficiência ou alteração funcional do FIX. –> 960 mutações descritas Hemophilia B Mutation Database (2004 versão 13) http://www.kcl.ac.uk/ip/petergreen/haemBdatabase.html •mutações de ponto envolvendo troca de CG para TG ou CA •mutação na região promotora: •hemofilia B Leyden (fenótipo melhora após a adolescência).
- 14. Hemofilia Classificação Classificação Fator:C Características clínicas Grave ≤ 1 % sangramentos espontâneos desde infância hemartroses espontâneas frequentes Moderada 1-5% hemorragia secundária pequenos traumas hemartrose espontânea pouco frequentes Leve 5-40% hemorragia secundária a traumas e cirurgias hemartrose espontânea incomum Incidência HA HB 70 % 15 % 15 % 50 % 30 % 20 % Quadro clínico x atividade FVIII:C ou FIX:C
- 15. Diagnóstico História Clínica Manifestações clínicas • Tendência hemorrágica após pequenos traumas • Hemorragias – hemartroses, hematomas, hemorragias intracavitárias e outros tecidos – hemorragia SNC: óbito 1-2% pacientes / ano • Recorrência de hemorragias – Tecidos comprometidos por sangramentos prévios (articulações)
- 16. Mutação “de novo” XX XXXY XY XXXY XX ? Mãe portadora XY XX XX XXXY XY • Herança recessiva ligado ao X • 30% dos casos: mutações de novo Diagnóstico Antecedentes familiares
- 17. Hemograma Normal Tempo sangramento Normal TP/AP Normal TTPa ↑ TTPa 50% Normal FVIII:C ou FIX:C ↓ FVW e/ou CofRistoc Normal Diagnóstico Exames laboratoriais
- 18. via final comum TT via intrínseca TTPa (R) via extrínseca TPAP (RNI) Coagulação FT + VII FT-VII FT-VIIa Ca/PL Ca Fibrina estável XIII XIIIa Ca IX IXa Ca/PL VIIIa Ca/PLVIII XI XIa Ca XII HMWK Pré-calicreína Superfície X Xa Trombina FibrinogênioFibrina V Va Ca/PL Protrombina
- 19. – Período neonatal – Sangramento: 10-50% pacientes – Hemorragia intra-craniana (HIC): 1- 4% – Lesões iatrogênicas frequentes História Clínica – Após 1 ano – Sangramento de partes moles (marcha) – Hemartroses e hematomas musculares (↑ atividade física) – Adultos – Hemartroses e hematomas – Hemofílicos leve e moderado: diagnóstico pode ser tardio
- 20. Complicações Agudas Episódios Hemorrágicos joelho cotovelo tornozelo quadril ombro punho 80% articulares 20% musculares 90% sistema músculo-esquelético 10% outras regiões
- 21. • Episódios hemorrágicos – Hemartroses em joelho, cotovelo, tornozelo: – > 80% dos sangramentos Complicações Agudas (1) Complicações Agudas Episódios Hemorrágicos
- 22. • Outros sangramentos – Muscular (hematomas), riscos: – M.psoas – compressão raiz nervosa – Síndrome compartimental – Infecção Complicações Agudas (2) Complicações Agudas Episódios Hemorrágicos
- 23. • Outros sangramentos – Retroperitôneo – Hemorragias maciças – TGI – Risco de choque hipovolêmico – Pode estar associado à hipertensão portal – Orofaringe – Cervical: compressão de vias aéreas superiores Complicações Agudas (3) Complicações Agudas Episódios Hemorrágicos
- 24. • Outros sangramentos – Hematúria – Descartar litíase – Evitar obstrução: hidratar vigorosamente – Importância do repouso – Comum de recorrência – Reposição de fator apenas após hidratação vigorosa (48-72hs) e quando não houver hematúria macroscópica. Manter hidratação após reposição do fator – Nunca usar antifibinolítico com presença de hematúria Complicações Agudas (4) Complicações Agudas Episódios Hemorrágicos
- 25. • Outros sangramentos – SNC – ~ 60% relacionado a trauma e ~ 30% espontâneo – Mortalidade de 10-20%; sequelas em > 50% Stieltjes et al, 2005; Antunes et al, 2003 – Associado à procedimentos – Profilaxia adequada Complicações Agudas (4) Complicações Agudas Episódios Hemorrágicos
- 26. • Artropatia hemofílica crônica – Hemartroses repetidas – Hipertrofia da sinóvia – Lesão da cartilagem – Lesão óssea Complicações Crônicas Artropatia hemofílica crônica
- 27. Complicações Crônicas Artropatia hemofílica crônica Hemartrose neutrófilos e macrófagos Neoformação vascular Deposição de hemossiderina Hipertrofia e Hiperplasia sinovial alteração sinovial e detruição da cartilagem articular Artropatia crônica
- 28. Complicações Crônicas Artropatia hemofílica crônica •HB grave –Aos 10 anos –Abandonou o tratamento –Recusa uso fator –(“medo de agulha”) –Aos 15 anos
- 30. • Infecções transmitidas por derivados do sangue – HIV – Hepatite C – não há vacina, tratamento disponível – Hepatite B: vacinar! – Outros: – Hepatite A (vacinar), – Parvovírus B19, – doenças emergentes: • Creutzfeldt-Jakob (doença da vaca louca) Complicações Crônicas Infecções
- 31. • Inibidores – Aloanticorpos neutralizadores da atividade coagulante dos fatores da coagulação – anti-FVIII ou anti-FIX – ~ 30% HA grave – 3-5% HB grave – Aparece após tratamento de reposição com concentrado de fator Complicações Crônicas Inibidores Inibidores não aumentam o risco de sangramento, mas o controle da hemostasia é mais difícil.
- 32. Impacto dos inibidores • Falha dos tratamentos habituais • Dificuldade do controle da hemostasia • Aumento da morbidade / mortalidade • Dificuldade na realização de cirurgias eletivas • Problemas específicos relacionados aos inibidores FIX (reações anafilactóide)
- 33. Inibidores: Classificação • Título: – Alto > 5 UB/mL – Baixo ≤ 5 UB/mL • Resposta: – Alto respondedor > 5 UB/mL – Baixo respondedor ≤ 5 UB/mL independente da re-exposição • Transitórios 1 unidade Bethesda UB/mL = quantidade Ac neutraliza 50% do FVIII ou FIX em 1mL plasma normal
- 34. Tipos de inibidores em hemofilia Baixo respondedor 5 Time 100 BU 5 Time 100 BU Alto respondedores 5 Time 100 BU Transitórios 5 Time 100 BU = infusão
- 35. Hemofilia: acompanhamento • . Equipe multiprofissional: – hematologista, pediatra – enfermeira – ortopedista, fisioterapeuta – psicóloga, assistente social – dentista – infectologista, geneticista – laboratório
- 36. Hemofilia: acompanhamento • Programa educacional (pacientes / familiares) - defeito hemostático - sinais e sintomas de hemorragia inicial - terapia - cuidados especiais - atividade física
Notas do Editor
- <number> Hemophilic Inhibitors Inhibitors can generally be classified into the 3 types illustrated graphically on this slide. Patients with inhibitor assays that increase to >10 BU within 7 days after exposure to factor concentrate or who have inhibitor assays >10 BU at baseline are considered to have high-titer or high-responding inhibitors. Patients who have inhibitor assays of <10 BU that increase after factor therapy for a very short period before they decline or disappear are considered to have transient inhibitors. Patients who have inhibitor assays of <10 BU that do not significantly increase when treated with factor concentrate are considered to have a low-titer or low-responding inhibitors. Of the hemophilia patients who develop clinically significant inhibitors, 20% to 25% have the low-responding type. Bleeding in these patients may be treated successfully with larger doses of factor concentrate, whereas treatment of bleeding episodes in patients with high-titer inhibitors poses a greater challenge.