Aula farmacoepidemiologia crianças 2012

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Aula farmacoepidemiologia crianças 2012

  1. 1. Estudos de utilização demedicamentos em pediatria FCF-USP, Disciplina de Farmacoepidemiologia Farm. Sandra Brassica Maio, 2012
  2. 2. Desenvolvimento de um novo fármaco Fase 2Pré clínicos Fase 3 Fase 1 Fase 4
  3. 3. Populações especiais
  4. 4. Dificuldades da condução de ECC em pediatria1) necessidade de um diálogo cuidadoso entre o investigador, a criança e seus responsáveis;2) dificuldade de inclusão de sujeitos de pesquisa;3) complexidade da estratificação destes entre as categorias: neonato, lactente, criança e adolescente;4) necessidade de realocação destes sujeitos, por meio das categorias, no decorrer do estudo;5) limitação de retorno financeiro para a indústria, uma vez que a população pediátrica, que geralmente utilizará os novos medicamentos, poderá ser menor em relação à adulta;6) custo das tarifas adicionais para a aprovação de novas indicações ;7) complexidade da realização dos ensaios, que devem ser conduzidos em hospitais pediátricos; demoram mais para serem desenvolvidas e demandam equipes com experiência em pediatria .
  5. 5. População PediátricaCriança = paciente especialPopulação pediátrica (0-18 anos)•Enfermidades específicas (não apresentadas por outras faixas etárias)•Sinais e sintomas podem ser inespecíficos•Dependência (em relação a cuidadores)•Dificuldade de expressão
  6. 6. População Pediátricaa) recém-nascidos pré – termo (RNPT) = < 37 semanas IG até 28 ddv;b) recém-nascidos a termo (RNT) = ≥37 semanas IG até 28 ddv;c) lactentes e crianças de 29 dias a 23 meses de idade;d) crianças de 2 a 11 anos;e) adolescentes de 12 a 18 anos (OMS, 2007)
  7. 7. FARMACOTERAPIA PEDIÁTRICA 50% medicamentos utilizados em pediatria não são licenciados para uso nessa faixa etária ? (Yeung, 2007) ??• Características peculiares que podem predispor a ocorrência de EAM;• Carência de um método universal para o cálculo das doses (idade / característicasdo desenvolvimento);
  8. 8. •> parte do peso corpóreo é constituído de água (75% RN termo; 85% RNPT), ↑ de relação extracelular/ intracelular (40:60 neonato x 20:80 adulto). • gordura representa cerca de 3% do peso corpóreo.Impacto na administração de medicamentos:Intravenosa: diluições próprias, diluição / restrição hídrica, velocidade de infusão, osmolalidade (flebites: ↑ 900mOsm/Kg periférico).• pequeno calibre das veias;• < camada adiposa;• emprego de pequenos volumes (erros de diluição).Necessidades de maiores doses (mg/Kg) para alguns fármacos (> volume de distribuição).Ex: aminoglicosídeosMenor distribuição de fármacos lipossolúveis.Intramuscular: absorção lenta e errática (↓ massa muscular, ↓ circulação sanguínea), limitação de volume, dor no local da aplicação e imobilidade do RN.Tópica: ↑ da absorção (estrato córneo menos espesso), ATENÇÃO RISCO DE TOXICIDADE SISTÉMICA. Absorção variável.
  9. 9. • > pH do estômago (imaturidade das células parietais) até 32 semanas de idade gestacional). ↓ atividade das enzimas amilase, lipase e ácidos bilares. ↓ motilidade intestinal, ↑ do tempo de esvaziamento gástrico. • imaturidade da mucosa intestinal (↑ da permeabilidade).Impacto na administração de medicamentos:Oral: diminuição da absorção de fármacos ácidos (fenobarbital/fenitoína), ↓ da solubilidade de fármacos lipossolúveis, retardo doinício de ação. Atenção a osmolalidade: risco de enterocolitenecrotizante (↑ 460 mOsm/Kg).Retal: alternativa para a administração sistêmica evitando o efeito deprimeira passagem.
  10. 10. • ↓concentração, qualidade e afinidade da ligação das proteínas plasmáticas • bilirrubina (produto final do catabolismo do grupo heme) ligada de forma reversível a albumina.Impacto na administração de medicamentos:•> fração de droga livre plasmática, que é farmacologicamenteativa (digoxina, fenitoína e fenobarbital) = RISCO DETOXICIDADE.•possibilidade de deslocamento da bilirrubina pelo uso defármacos com alta afinidade à proteína plasmática. Obs. Abilirrubina atravessa a BHE e pode ocasionar o Kernicterus.
  11. 11. Limitação de metabolismo hepático Fase I - ↓ reações de oxidação, redução, hidrólise, metilação e hidroxilação (polar => apolar; + -OH, -COOH, -NH2; perda da atividade farmacológica) até por volta do sexto mês de idade; Fase II - ↓ reações de glucoronidação, sulfatação e acetilação (=> hidrossolúvel) até por volta do terceiro ou quarto anos de vida. ToxicidadeExcipientes: propilenoglicol, álcool benzílico e polietilenoglicolcausam toxicidade em neonatos devido à função renal imatura.
  12. 12. Função hepática Não há um marcador endógeno para predizer a função hepática em relação a capacidade de eliminação de fármacos; A escala de Child-Pugh* é frequentemente utilizada para verificar a severidade da lesão hepática, mas oferece ao clínico um guia apenas qualitativo para a avaliação da função hepática. *BTF, INR, albumina, ascite e encefalopatia. 12
  13. 13. Ritmo de filtração glomerular ↓ nos prematuros: cerca de 30 a 40% em relação ao adulto (nefrogenese até 12 meses de idade).
  14. 14. Função renalClearance de creatinina: Cl Cr = K x L/SCR K: constante de proporcionalidade Idade K L: altura (cm) Prematuros < 1 ano 0,33 SCr: creatinina sérica Termos < 1 ano 0,45 2-12 anos 0,55 13-21 anos (fem) 0,55 13-21 anos (masc) 0,70*Limitações: alterações de peso e RN na primeirasemana de vida. 14
  15. 15. Farmacoterapia pediátrica: Informações específicas (cinética / perfil de segurança) inexistentes ou incompletas. (PANDOLFINI; BONATI, 2005) Poucos estudos clínicos – questões éticas, logísticas, financeiras. (PANDOLFINI; BONATI, 2005) “Órfãos terapêuticos” – evidências clínicas insuficientes. (CHOONARA; CONROY, 2002)
  16. 16. Situação atualNúmero expressivo de crianças recebem medicamentos nãolicenciados ou sem indicação .
  17. 17. Histórico• morte de 107 crianças que receberam o elixir desulfanilamida em dietilenoglicol em 1937;• o aumento da mortalidade neonatal associada aoKernicterus em recém-nascidos prematuros quereceberam sulfonamida, em 1956;• a descrição de colapso cardiovascular em neonatosque recebiam cloranfenicol, em 1959, (RACHMANINA; VAN DEN ANKER, 2006)
  18. 18. Medidas
  19. 19.  Todos os pedidos de autorização de comercialização de novos medicamentos na EU a partir de 26/01/07 têm de incluir resultados de estudos realizados em crianças de diferentes idades. O Comitê de Pediatria (PDCO) determina quais estudos devem ser feitos e os descrevem em Planos de Investigação Pediátrica (PIPs). A exigência também se aplica quando uma empresa pretende aprovar uma nova indicação, forma farmacêutica e via de administração de um medicamento que já está autorizado e patenteado. Como incentivo, medicamentos que tenham sido autorizados na UE com resultados dos PIPs incluídos na informação do produto são elegíveis para uma extensão de sua patente por seis meses, mesmo quando os resultados dos estudos são negativos. (http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp? curl=pages/special_topics/general/general_content_000302.jsp&murl=menus/special_topics/special _topics.jsp&mid=WC0b01ac058002d4ea)
  20. 20.  A pesquisa pediátrica é estimulada pelo Pediatric Research Equity Act. No Norma Pediátrica (Pediatric Rule), os pedidos de aprovação, a partir de 1º/04/99, para mudanças no princípio ativo, na indicação, forma farmacêutica, posologia, ou da via de administração eram obrigados a incluir a avaliação pediátrica pelos patrocinadores que estavam recebendo ou buscando a aprovação em adultos, a menos que a exigência fosse dispensada. Esta norma foi projetada para que houvesse um incentivo, firmado na legislação para encorajar patrocinadores ou detentores de registro já aprovados para voluntariamente realizar estudos pediátricos e qualificar-se para um período adicional de seis meses de comercialização com exclusividade. http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/ucm049867.htm e http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/UCM077855.pdf
  21. 21. [...] o uso destes medicamentos é feito por conta e risco do médico que o prescreveu, e pode eventualmente vir a caracterizar um erro médico, mas em grande parte das vezes trata-se de uso essencialmente correto, apenas ainda não aprovado[...]. (ANVISA, 2005)
  22. 22. Relação Risco x Benefício “O emprego de fármacos sem a devida garantia deeficácia e, sobretudo, da segurança somente pode serjustificado em situações nas quais o risco de se utilizá- los é menor do que o de não fazê-lo.” (WANNMACHER, 2007)
  23. 23. Dificuldade de informação Fármaco Micromedex (FDA - BNF for children Anvisa (Bulário Eletrônico e CBM Fabricante Drug Summary 2007 2004/2005) Information)aminofilina Licenciado para uso Licenciada para A Apresentação para uso USO ADULTO E pediátrico. uso pediátrico. parenteral não consta do Bulário PEDIÁTRICO. Não Não Inclui neonatos. Inclui neonatos. eletrônico da ANVISA. CBM: USO menciona recém-nascidos, ADULTO E PEDIÁTRICO. lactentes e crianças. Minoton® - Ariston.cefotaxima Licenciado para uso Licenciada para Bulário eletrônico da ANVISA e USO ADULTO E pediátrico. Inclui uso pediátrico. CBM: USO ADULTO E PEDIÁTRICO. Inclui recém- neonatos. Inclui neonatos. PEDIÁTRICO. "Contra-indicado nascidos. Cetazima® - em crianças com idade abaixo de Novafarma. 30 meses."dobutamina Não licenciado para Não Bulário eletrônico da ANVISA e USO ADULTO E uso em crianças. licencenciado CBM: USO ADULTO E PEDIÁTRICO. "Não para uso em PEDIÁTRICO. Não menciona menciona neonatos". neonatos. Dobutanil® - Novafarma. crianças.
  24. 24. Doses em pediatria•Em algumas situações, especialmente quando o medicamento énovo, pode-se calcular a dose da criança em função da do adulto. Porém, se ainda não há doses para crianças, muito provavelmente esse medicamento ainda não foi testado suficientemente, necessitando indicação e monitoramento ainda mais criteriosos. Logo, os cálculos individualizados são meras aproximações.
  25. 25. Doses em pediatria•Lembrar que os reajustes de dose são necessários até o peso máximo de 25 a30 kg. Além desse peso, utiliza-se a dose preconizada para adultos.•A dose máxima calculada não deve superar a do adulto.•A utilização da superfície corporal baseia-se no fato de que, na criança, ela émaior em relação ao peso do que nos adultos. A razão superfície corporal/ pesovaria inversamente com a altura.•Prefere-se a utilização da superfície corporal quando o peso da criança forsuperior a 10 kg. Quando for inferior a esse valor, o próprio peso é utilizado.Assim, a dose do medicamento é apresentada em mg/kg/dia ou mg/m2/dia.
  26. 26. Regras e fórmulas para cálculo de dose com base no peso do paciente Regra de Clark - Peso corporal < 30 kg DP = DA x peso da criança (kg) 70 kg Regra de Law < de 1 ano de idade DP = idade da criança (meses) x DA 150 Fórmula de Young 1 a 12 anos de idade DP = idade da criança (anos) x DA (idade da criança + 12) DP = dose pediátrica DA = dose do adulto já estabelecida
  27. 27. Dose, Forma farmacêutica, Apresentação x Erros de medicação• Necessidade de efetuar cálculos para a prescrição em pediatria;• ↓ disponibilidade de especialidades farmacêuticas gerando a necessidadede manipulação ou transformação de formas farmacêuticas para uso adulto;• Grande utilização de suspensões extemporâneas para uso oral(homogeneidade) ;• Variabilidade de concentrações;• Necessidade de realização de cálculos para administração intra-hospitalarpela equipe de enfermagem;• Necessidade de preparo dos cuidadores para tratamentos domiciliares.
  28. 28. Ensaios clínicos Necessários??? Enfermidades específicas •Persistência do canal arterial •Doença da Membrana Hialina - DMH •Broncodisplasia •Apnéia da prematuridade •Retinopatia da prematuridade •Convulsões febris, etc.
  29. 29. Ensaios clínicos, Evidência, Ética e LegislaçãoA utilização de medicamentos “não licenciados e semindicação” não é capaz de gerar evidências e aindaexpõe estas populações a riscos que poderiam ser monitorados em ensaios clínicos controlados (RACHMANINA E VAN DEN ANKER , 2006) .
  30. 30. Ensaios clínicos, Evidência, Ética e LegislaçãoCrianças não são pequenos adultos, apresentam diferençasnão apenas anatômicas, mas variações fisiológicasimportantes durante todo o seu desenvolvimento.Apresentam características e doenças distintas das queacometem os adultos, o que inviabiliza a extrapolação dedados oriundos de estudos realizados em populaçõesadultas para pediátrica, principalmente, a neonatal (KAUFFMAN, 1994).
  31. 31. Ensaios clínicos, Evidência, Ética e LegislaçãoSeria justificável e ético conduzir ensaios clínicoscontrolados a oferecer tratamentos sem evidência científicarazoável, ou seja, baseados apenas em relatos deexperiências locais, uma vez que o ensaio clínico temmaior capacidade de responder a questões de eficácia esegurança sobre um tratamento. (YEUNG, 2007) .
  32. 32. Ensaios clínicos, Evidência, Ética e LegislaçãoA utilização desses medicamentos em pediatria é umaprática comum e, ao mesmo tempo, um dilema.Apesar de não constituir um preceito ilegal, podeoferecer risco ao paciente, sendo o médico e ofarmacêutico responsáveis por qualquer evento adversorelacionado ao seu uso. (ASHP, 1992; BARR et al, 2002; COLLIER, 1999; DICK et al, 2003; FDA, 1982).
  33. 33. Ensaios clínicos, Evidência, Ética e LegislaçãoTambém é um fator de preocupação, uma vezque esta população tem maior suscetibilidadepara o desenvolvimento de toxicidade, devido àimaturidade das funções hepática e renal e aogrande número de medicamentos utilizados. (CUZZOLIN; ZACCARON; FANOS, 2003).
  34. 34. Atualmente... Bob Peterson, MD PhD MPH, Paul C. Hébert, MD MHSc, Noni MacDonald, MD MSc, Daniel Rosenfield, BArtsSc, Matthew B. Stanbrook, MD PhD, and Ken Flegel, MDCM MSc Industry’s neglect of prescribing information for children  Physicians caring for Canadian children are frequently denied easy access to important prescribing information. The pharmaceutical industry generally has not submitted evidence in its possession supporting safe pediatric doses and dosing intervals to Health Canada. At present, Canadian health professionals do not have the same access to evidence as their American and European colleagues. In addition, without approval for pediatric use, our children may be denied access to expensive new drugs because of lack of insurance coverage. Labelled indications also provide incentives for research and evidence-based reviews by national and provincial formularies. CMAJ, June 14, 2011, 183(9)
  35. 35. Atualmente... Farmacología en pediatría y usos de medicamentos no Autorizados Entre los años 2008 y 2010 se han registrado en Clinical Trials.gov 22 ensayos clínicos pediátricos en la Argentina y otros 10 que incluían niños y adultos, pero en relación a los estudios que se desarrollan en adultos el número continúa siendo escaso. Arch Argent Pediatr 2012;110(1):4-7 / 5
  36. 36. Atualmente... Tareq Mukattash & Ahmed F. Hawwa & Karen Trew & James C. McElnay Healthcare professional experiences and attitudes on unlicensed/off-label paediatric prescribing and paediatric clinical trials A regional study in which a survey instrument with 39 items was issued to 500 randomly selected GPs, all community pharmacists (n=512), 50 hospital consultants and 150 paediatric nurses in Northern Ireland. Approximately half (46.5%) of the 1,212 healthcare professionals approached responded to the questionnaire.The majority of respondents indicated their familiarity with the term unlicensed (82.9%) or off- label (58.6%) prescribing with the most frequently quoted reason for such prescribing being younger age (33.6%). Apart from community pharmacists, most respondents reported having gained their knowledge through personal experience. Even though a large percentage of respondents expressed concerns about the safety (77.8%) or efficacy (87.9%) of unlicensed/off-label prescribing in children, only 30.7% reported informing parents/guardians of these concerns on the use of such medicines in children. In addition, only 56% of respondents believed that unlicensed/off-label medicines should undergo clinical trials in children. Overall, 28.4% of respondents (20.1% of GPs, 41.4% of community pharmacists, 27.7% of paediatric nurses and 94% of consultant paediatricians) indicated their willingness to be actively involved in, and recruit their patients for paediatric clinical research. Eur J Clin Pharmacol (2011) 67:449–461
  37. 37. Atualmente...The amount of clinical trial research on drugs for children is not keeping up with the burden of disease in children, with developing countries showing the most severe deficiency of evidence.These conditions differ, depending on the development status of countries.More adult trials than pediatric trials received any industry support (51.5% vs 36.6%). Fewer pediatric than adult trials involved safety (7.9% vs 17.0%; P < .001) or pharmacokinetic/pharmacodynamic (16.1% vs 22.2%; P = .02) end points. The pediatric ones were somewhat more likely to be registered before the start of the trial and had a higher probability of being published (P = .04 for both). Bourgeois, MD, MPH . Pediatric Academic Societies (PAS) 2012 Annual Meeting. Abstract 1135.8. Presented April 28, 2012.
  38. 38.  Determinou-se incidência de reações adversas a medicamentos (RAM) que levaram crianças a atendimento de emergência. Analisaram-se, retrospectivamente, 23.286 fichas de atendimento em emergência pediátrica, a partir de código CID que indicasse possível RAM. Observaram-se 83 (0,36%) RAM: 82 (98,8%) foram consideradas possíveis e uma (1,2%) provável, utilizando-se o algoritmo de Naranjo. A maioria ocorreu na faixa etária entre 1 a 5 anos com leve predominância no sexo masculino (51,8%). Os medicamentos mais implicados foram antibacterianos para uso sistêmico (53,0%), vacinas (9,6%) e analgésicos (7,2%).
  39. 39. Tabela 1 – Distribuição do sexo e faixa etária de crianças atendidas num Setor de EmergênciaPediátrica Hospitalar, entre maio e julho de 2006, com reação adversa a medicamento Sexo Feminino Masculino TotalIdade N (%) N (%) N (%)Menores que 1 3 (75,0) 1 (25,0) 4 (100,0)mês1 mês a 11 meses 12 (54,5) 10 (45,5) 22 (100,0)1 a 5 anos 13 (38,2) 21 (61,8) 34 (100,0)6 a 10 anos 5 (35,7) 9 (64,3) 14 (100,0)11 a 15 anos 7 (77,8) 2 (22,2) 9 (100,0)Total 40 (48,2) 43 (51,8) 83 (100,0)
  40. 40. 1Tabela 2 – Medicamentos implicados em reações adversas a medicamentos que levarama atendimento no Setor de Emergência Pediátrica Hospitalar, no período de maio ajulho de 2006, segundo a classificação ATC - Anatomical Therapeutic Chemical.Grupo Terapêutico ATC N (%)Antibacterianos para uso sistêmico (J01) 43(51,8)Amoxicilina J01CA04 27 (32,5)Cefalexina J01DB01 5 (6,0)(sulfametoxazol + trimetoprima) J01EE01 3 (3,6)amoxicilina + clavulanato J01CR02 2 (2,4)Ceftriaxona J01DD04 2 (2,4)Outros (cefaclor, cefuroxima, eritromicina, não especificado) 4 (4,8)Vacinas (J07) 8 (9,6)Vacina DPT J07 4 (4,8)Outras vacinas (BCG, Hepatite B, Tetravalente, não 4 (4,8)especificada)Analgésicos (N02) 6 (7,2)Dipirona N02BB02 3 (3,6)Paracetamol N02BE01 2 (2,4)Ácido acetilsalicílico N02BA01 1 (1,2)Produtos antiinflamatórios e antireumáticos (M01) 3 (3,6)Nimesulide M01AX17 2 (2,4)Diclofenaco potássico M01AB05 1 (1,2)Medicamentos que afetam a função gastrointestinal (A03) 4 (4,8)Bromoprida A03FA04 2 (2,4)Metoclopramida A03FA01 2 (2,4)Corticóides para uso sistêmico (H02) 3 (3,6)Dexametasona H02AB02 1 (1,2)Prednisolona H02AB06 2 (2,4)Todos os outros produtos terapêuticos (V03) 1 (1,2)Combinações de medicamentos 2 (2,4)Amicacina + penicilina cristalina J01GB06 1 (1,2) + J01CE01Ibuprofeno + prednisolona M01AE0 + 1 (1,2) H02AB06Outros 16 (19,2)Total 83 (100,0)
  41. 41.  51 RAM (61,4%) foram leves, 30 (36,1%) exigiram algum tipo de intervenção como suspensão ou troca do medicamento ou a prescrição de um antídoto e foram consideradas moderadas. Duas (2,4%) levaram à internação, sendo consideradas graves. Uma delas foi atribuída à amoxicilina e a outra à metoclopramida. 15 reações adversas à amoxicilina foram consideradas leves e 11 moderadas. A maior parte delas (70%) foi manifestação dérmica, como exantema ou urticária e as demais foram gastrintestinais, predominantemente diarréia. Duas reações atribuídas à amoxicilina com clavulanato foram dérmicas e moderadas.
  42. 42.  No Brasil, RAM levam crianças a atendimento de emergência, de forma similar a outros países. A pesquisa no setor de emergência hospitalar é importante para conhecer RAM que ocorrem fora do contexto hospitalar podendo contribuir para identificar aquelas de maior gravidade. São necessários estudos de maior sensibilidade para detectar essas reações e propor medidas dirigidas a sua prevenção.
  43. 43.  Determinou-se incidência de eventos adversos a medicamentos (EAM) que levaram crianças a atendimento de emergência hospitalar. Analisaram-se 23.286 fichas de atendimento (FA) em emergência pediátrica, a partir de código CID que indicasse possível EAM. Em 13 (0,06%) observou-se EAM: não adesão a tratamento, ingestão acidental e tentativas de suicídio.
  44. 44.  Foi realizado estudo descritivo, retrospectivo e transversal Foram considerados EAM os incidentes que caracterizassem o uso inadequado do medicamento: a falta de eficácia da terapia medicamentosa (observada pela persistência de sinais e sintomas após o tratamento prescrito), a falta de adesão à terapia medicamentosa, as interações medicamentosas, as intoxicações e outros acidentes. Foram classificados como eventos adversos potenciais os incidentes que poderiam causar danos, mas que não chegaram a ocorrer porque foram interceptados antes de alcançar o paciente e aqueles que não chegaram a causar prejuízo, porque fortuitamente foram tolerados pelas crianças.
  45. 45. Tabela 1 – Distribuição do sexo e faixa etária de crianças atendidas devido a eventos adversos amedicamentos no Setor de Emergência Pediátrica de um Hospital Universitário em São Paulo - SP,entre maio e julho de 2006 Sexo Feminino Masculino Total Idade N (%) N (%) N (%) 1 a 5 anos 3 (42,9) 4 (57,1) 7 (100,0) 6 a 10 anos 2 (100,0) 0 (0,0) 2 (100,0) 11 a 15 anos 3 (75,0) 1 (25,0) 4 (100,0) Total 8 (61,5) 5 (38,5) 13 (100,0)
  46. 46. Quadro 1 – Medicamentos observados em eventos adversos a medicamentos que levaram aatendimento no Setor de Emergência Pediátrica de um Hospital Universitário em São Paulo - SP, noperíodo de maio a julho de 2006, segundo os grupos terapêuticos da Classificação ATC – AnatomicalTherapeutic Chemical e a circunstância do uso. Grupo terapêutico Medicamento Sinais e sintomas Ocorrência Circunstância (*) Antiepilépticos carbamazepina Agitação Ingeriu 3 Acidental psicomotora e comprimidos sonolência de 200 mg fenobarbital Crise convulsiva Uso suspenso na última consulta fenobarbital Crise convulsiva Uso suspenso por hepatite medicamentosa fenobarbital Mal convulsivo Ingeriu 2 Acidental cartelas porque tinha dor de cabeça. carbamazepina Vômitos e Ingeriu 10 Tentativa de sonolência comprimidos suicídio fenobarbital; Crises tônico- Níveis séricos Não adesão ao carbamazepina; clônico abaixo do tratamento fenitoína generalizadas; nível confusão. terapêutico Medicamentos para bromidrato de Assintomático Acidental (3 doença pulmonar fenoterol casos de 3 irmãs) obstrutiva Laxativos; bisacodil; Tremores de Ingeriu 20 cp Tentativa de Medicamentos para bromidrato de membros; de bisacodil, suicídio doença pulmonar fenoterol; hipertensão. 1 frasco de obstrutiva; brometo de bromidrato ipratrópio de fenoterol e 1 frasco de brometo de ipratrópio Hormônios sexuais levonorgestrel e Náusea e vômitos Ingeriu 4 Acidental e moduladores do etinilestradiol comprimidos sistema genital Antibacterianos amoxicilina Assintomático Ingeriu 5 ml Acidental para uso sistêmico Não classificado (isometepteno + Assintomático Ingeriu 12 Tentativa de dipirona sódica comprimidos suicídio + cafeína anidra)(*) Conforme descrita na ficha de atendimento
  47. 47.  A incidência foi inferior à literatura, provavelmente por ser estudo retrospectivo, utilizando CID para seleção das FA. A falta de definição consensual do termo EAM dificulta comparação rigorosa. EAM ocorreram mais em meninas, principalmente na faixa entre 1 a 5 anos, sugerindo necessidade de prevenção específica. Antiepilépticos foram os medicamentos mais implicados. Três eventos requereram internação. Os dados sugerem facilidade de acesso de crianças a medicamentos. Medidas preventivas existem, têm eficácia comprovada e foram alvo de projeto de lei no país. Embora insuficientes, medidas voltadas à regulamentação da forma e apresentação de medicamentos são necessárias para limitar seu acesso a crianças.
  48. 48. 3. Análise do perfil de utilização de medicamentos por neonatos naunidade de terapia intensiva Critério de inclusão •Idade, sexo, peso, causas de admissão, medicamentos prescritos nas 24 horas Amostra 79 pacientes •Prontuários, ficha / adendo de internação/ transferência, evolução clínica, prescrições médicas Estratificação por faixa etária (OMS) Licenciados e não licenciados Itens de medicamentos Indicados e sem indicação Brasil x EUA
  49. 49. Brasil Medicamentos não licenciados Porcentagem de itens de medicamentos Porcentagem de fármacos licenciados e não licenciados e não licenciados para uso neonatal licenciados para uso neonatal no Brasil no BrasilNão licenciados 58% Não Licenciados licenciados 27% 73% Licenciados 42% •adrenalina •dexametasona •fósforo •proximetacaína •aminofilina •dipirona •furosemida •ranitidina • ampicilina •dobutamina •espironolactona •rocurônio • atropina •dopamina •hidrato de cloral •salbutamol • benzoato de sódio •fenobarbital • hidroclorotiazida •sildenafil • cálcio (gluconato) •fenoterol •midazolam •tramadol •cefotaxima •fentanila •milrinona • clotrimazol •filgrastima •pancurônio
  50. 50. EUA Medicamentos não licenciadosPorcentagem de itens de medicamentos licenciados e não licenciados para uso neonatal nos EUA Porcentagem de Fármacos com especialidades farmacêuticas licenciadas para uso neonatal nos EUA Não licenciados 53% Licenciados 34% Não licenciados Licenciados 66% 47% •adrenalina •dobutamina •flumazenila •proximetacaína •aminofilina •dopamina •fósforo •ranitidina •atropina •espironolactona •furosemida •rocurônio •benzoato de sódio •fenobarbital •hidrato de cloral •salbutamol •clotrimazol •fenoterol •hidroclorotiazida •sildenafil •dexametasona •fentanila •midazolam •tramadol •dipirona •filgrastima •milrinona,
  51. 51. Disponibilidade de informação sobre medicamentos segundo a fonte Fármacos n=41 Sem especialidade farmacêutica no Sem bula no Brasil CBM Sem bula BE n=3 (7,3%) n=19 (50%) n=24 (63%)
  52. 52.  Neonatos no HU-USP estão expostos a medicamentos não licenciados e a medicamentos sem indicação. RNT foram mais expostos a medicamentos não licenciados e sem indicação que RNPT. 58% e 53% dos itens de medicamentos prescritos não eram licenciados para uso neonatal e 9,5% e 10,9% dos itens licenciados não possuíam indicação de acordo com os critérios de licenciamento brasileiros e americanos. Principais medicamentos não licenciados observados: N, J e C, resultado difere da literatura, mas em consonância com as classes de medicamentos prioritárias para a realização de EC em neonatos nos EUA.
  53. 53.  Brasil: Falta de informação; bulas de um mesmo medicamento de diferentes fabricantes podem apresentar distintas informações em relação a indicação / licenciamento. Medicamentos licenciados e suas indicações diferem entre países. Não foram propostas estratégias para resolver o problema no Brasil. Uso: dilema; não constitui um preceito ilegal. Autoridades sanitárias de distintos países, ainda, não encontraram uma solução para obter dados de segurança e eficácia em relação ao uso dos medicamentos em distintas faixas etárias da população pediátrica.
  54. 54.  Verhamme K, Sturkenboom M. Study designs in paediatric pharmacoepidemiology. Eur J Clin Pharmacol (2011) 67 (Suppl 1):S67–S74
  55. 55. Referências• CHOONARA, I.; CONROY, S. Unlicensed and off-label drug use in children. Drug Safety, v. 25, n. 1, p. 1-5, 2002.• NEUBERT, A. et al. The impact of unlicensed na off-label drug use on adverse drug reactions in paediatric patients. Drug Safety, v. 27, n. 13, p. 1059-7, 2004.• PANDOLFINI, C.; BONATI, M. A literature review on off-label drug use in children. European Journal of Pediatric, v. 164, n.9, p. 552-558, 2005.• TURNER, S. et al. Unlicensed and off-label drug use in paediatric wards: prospective study. British Medical Journal, v.316, n. 7128, p. 343-45, 1998.• YOON, E. Y. et al. Off-label utilization of antihypertensive medications in children. Ambulatory Pediatrics, v. 7, n. 4, p. 299-303, 2007.• ROMANO-LIEBER NS. Eventos adversos a medicamentos em crianças demandando atendimento na emergência hospitalar [tese de Livre-docência]. São Paulo: Faculdade de Saúde Pública da USP; 2009.

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