O documento discute as dificuldades dos estudos clínicos de medicamentos em pediatria, incluindo a necessidade de diálogo cuidadoso com os responsáveis pelas crianças, a complexidade de estratificar as diferentes faixas etárias pediátricas e os custos adicionais. Também aborda as diferenças farmacocinéticas entre crianças e adultos que afetam a dosagem de medicamentos em pediatria.
4. Dificuldades da condução de ECC em pediatria
1) necessidade de um diálogo cuidadoso entre o investigador, a criança e seus
responsáveis;
2) dificuldade de inclusão de sujeitos de pesquisa;
3) complexidade da estratificação destes entre as categorias: neonato, lactente,
criança e adolescente;
4) necessidade de realocação destes sujeitos, por meio das categorias, no
decorrer do estudo;
5) limitação de retorno financeiro para a indústria, uma vez que a população
pediátrica, que geralmente utilizará os novos medicamentos, poderá ser
menor em relação à adulta;
6) custo das tarifas adicionais para a aprovação de novas indicações ;
7) complexidade da realização dos ensaios, que devem ser conduzidos em
hospitais pediátricos; demoram mais para serem desenvolvidas e demandam
equipes com experiência em pediatria .
5. População Pediátrica
Criança = paciente especial
População pediátrica (0-18 anos)
•Enfermidades específicas (não apresentadas por outras faixas etárias)
•Sinais e sintomas podem ser inespecíficos
•Dependência (em relação a cuidadores)
•Dificuldade de expressão
6. População Pediátrica
a) recém-nascidos pré – termo (RNPT) = < 37 semanas IG até 28 ddv;
b) recém-nascidos a termo (RNT) = ≥37 semanas IG até 28 ddv;
c) lactentes e crianças de 29 dias a 23 meses de idade;
d) crianças de 2 a 11 anos;
e) adolescentes de 12 a 18 anos
(OMS, 2007)
7. FARMACOTERAPIA PEDIÁTRICA
50% medicamentos utilizados em pediatria não são licenciados
para uso nessa faixa etária
?
(Yeung, 2007)
??
• Características peculiares que podem predispor a ocorrência de EAM;
• Carência de um método universal para o cálculo das doses (idade / características
do desenvolvimento);
8. •> parte do peso corpóreo é constituído de água (75%
RN termo; 85% RNPT), ↑ de relação extracelular/
intracelular (40:60 neonato x 20:80 adulto).
• gordura representa cerca de 3% do peso corpóreo.
Impacto na administração de medicamentos:
Intravenosa: diluições próprias, diluição / restrição hídrica, velocidade de infusão,
osmolalidade (flebites: ↑ 900mOsm/Kg periférico).
• pequeno calibre das veias;
• < camada adiposa;
• emprego de pequenos volumes (erros de diluição).
Necessidades de maiores doses (mg/Kg) para alguns fármacos (> volume de distribuição).
Ex: aminoglicosídeos
Menor distribuição de fármacos lipossolúveis.
Intramuscular: absorção lenta e errática (↓ massa muscular, ↓ circulação sanguínea),
limitação de volume, dor no local da aplicação e imobilidade do RN.
Tópica: ↑ da absorção (estrato córneo menos espesso), ATENÇÃO RISCO DE TOXICIDADE
SISTÉMICA. Absorção variável.
9. • > pH do estômago (imaturidade das células parietais) até 32
semanas de idade gestacional).
↓ atividade das enzimas amilase, lipase e ácidos bilares.
↓ motilidade intestinal, ↑ do tempo de esvaziamento gástrico.
• imaturidade da mucosa intestinal (↑ da permeabilidade).
Impacto na administração de medicamentos:
Oral: diminuição da absorção de fármacos ácidos (fenobarbital/
fenitoína), ↓ da solubilidade de fármacos lipossolúveis, retardo do
início de ação. Atenção a osmolalidade: risco de enterocolite
necrotizante (↑ 460 mOsm/Kg).
Retal: alternativa para a administração sistêmica evitando o efeito de
primeira passagem.
10. • ↓concentração, qualidade e afinidade da ligação das
proteínas plasmáticas
• bilirrubina (produto final do catabolismo do grupo
heme) ligada de forma reversível a albumina.
Impacto na administração de medicamentos:
•> fração de droga livre plasmática, que é farmacologicamente
ativa (digoxina, fenitoína e fenobarbital) = RISCO DE
TOXICIDADE.
•possibilidade de deslocamento da bilirrubina pelo uso de
fármacos com alta afinidade à proteína plasmática. Obs. A
bilirrubina atravessa a BHE e pode ocasionar o Kernicterus.
11. Limitação de metabolismo hepático
Fase I - ↓ reações de oxidação, redução,
hidrólise, metilação e hidroxilação (polar =>
apolar; + -OH, -COOH, -NH2; perda da
atividade farmacológica) até por volta do sexto
mês de idade;
Fase II - ↓ reações de glucoronidação,
sulfatação e acetilação (=> hidrossolúvel) até
por volta do terceiro ou quarto anos de vida.
Toxicidade
Excipientes: propilenoglicol, álcool benzílico e polietilenoglicol
causam toxicidade em neonatos devido à função renal imatura.
12. Função hepática
Não há um marcador endógeno para predizer a função hepática em relação a
capacidade de eliminação de fármacos;
A escala de Child-Pugh* é frequentemente utilizada para verificar a
severidade da lesão hepática, mas oferece ao clínico um guia apenas
qualitativo para a avaliação da função hepática.
*BTF, INR, albumina, ascite e encefalopatia.
12
13. Ritmo de filtração glomerular ↓ nos prematuros: cerca
de 30 a 40% em relação ao adulto (nefrogenese até
12 meses de idade).
14. Função renal
Clearance de creatinina: Cl Cr = K x L/SCR
K: constante de proporcionalidade Idade K
L: altura (cm) Prematuros < 1 ano 0,33
SCr: creatinina sérica Termos < 1 ano 0,45
2-12 anos 0,55
13-21 anos (fem) 0,55
13-21 anos (masc) 0,70
*Limitações: alterações de peso e RN na primeira
semana de vida.
14
18. Histórico
• morte de 107 crianças que receberam o elixir de
sulfanilamida em dietilenoglicol em 1937;
• o aumento da mortalidade neonatal associada ao
Kernicterus em recém-nascidos prematuros que
receberam sulfonamida, em 1956;
• a descrição de colapso cardiovascular em neonatos
que recebiam cloranfenicol, em 1959,
(RACHMANINA; VAN DEN ANKER, 2006)
20. Todos os pedidos de autorização de comercialização de novos
medicamentos na EU a partir de 26/01/07 têm de incluir resultados de
estudos realizados em crianças de diferentes idades. O Comitê de Pediatria
(PDCO) determina quais estudos devem ser feitos e os descrevem em
Planos de Investigação Pediátrica (PIPs).
A exigência também se aplica quando uma empresa pretende aprovar uma
nova indicação, forma farmacêutica e via de administração de um
medicamento que já está autorizado e patenteado.
Como incentivo, medicamentos que tenham sido autorizados na UE com
resultados dos PIPs incluídos na informação do produto são elegíveis para
uma extensão de sua patente por seis meses, mesmo quando os resultados
dos estudos são negativos.
(http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?
curl=pages/special_topics/general/general_content_000302.jsp&murl=menus/special_topics/special
_topics.jsp&mid=WC0b01ac058002d4ea)
21. A pesquisa pediátrica é estimulada pelo Pediatric Research Equity Act.
No Norma Pediátrica (Pediatric Rule), os pedidos de aprovação, a partir de 1º/04/99, para
mudanças no princípio ativo, na indicação, forma farmacêutica, posologia, ou da via de
administração eram obrigados a incluir a avaliação pediátrica pelos patrocinadores que
estavam recebendo ou buscando a aprovação em adultos, a menos que a exigência
fosse dispensada.
Esta norma foi projetada para que houvesse um incentivo, firmado na legislação para
encorajar patrocinadores ou detentores de registro já aprovados para voluntariamente
realizar estudos pediátricos e qualificar-se para um período adicional de seis meses de
comercialização com exclusividade.
http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/ucm049867.htm e
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/UCM077855.pdf
22. [...] o uso destes medicamentos é feito
por conta e risco do médico que
o prescreveu, e pode eventualmente
vir a caracterizar um erro médico, mas
em grande parte das vezes trata-se de
uso essencialmente correto, apenas
ainda não aprovado[...].
(ANVISA, 2005)
23. Relação Risco x Benefício
“O emprego de fármacos sem a devida garantia de
eficácia e, sobretudo, da segurança somente pode ser
justificado em situações nas quais o risco de se utilizá-
los é menor do que o de não fazê-lo.”
(WANNMACHER, 2007)
24. Dificuldade de informação
Fármaco Micromedex (FDA - BNF for children Anvisa (Bulário Eletrônico e CBM Fabricante
Drug Summary 2007 2004/2005)
Information)
aminofilina Licenciado para uso Licenciada para A Apresentação para uso USO ADULTO E
pediátrico. uso pediátrico. parenteral não consta do Bulário PEDIÁTRICO. Não
Não Inclui neonatos. Inclui neonatos. eletrônico da ANVISA. CBM: USO menciona recém-nascidos,
ADULTO E PEDIÁTRICO. lactentes e crianças.
Minoton® - Ariston.
cefotaxima Licenciado para uso Licenciada para Bulário eletrônico da ANVISA e USO ADULTO E
pediátrico. Inclui uso pediátrico. CBM: USO ADULTO E PEDIÁTRICO. Inclui recém-
neonatos. Inclui neonatos. PEDIÁTRICO. "Contra-indicado nascidos. Cetazima® -
em crianças com idade abaixo de Novafarma.
30 meses."
dobutamina Não licenciado para Não Bulário eletrônico da ANVISA e USO ADULTO E
uso em crianças. licencenciado CBM: USO ADULTO E PEDIÁTRICO. "Não
para uso em PEDIÁTRICO. Não menciona menciona neonatos".
neonatos. Dobutanil® - Novafarma.
crianças.
25. Doses em pediatria
•Em algumas situações, especialmente quando o medicamento é
novo, pode-se calcular a dose da criança em função da do adulto.
Porém, se ainda não há doses para crianças, muito provavelmente
esse medicamento ainda não foi testado suficientemente,
necessitando indicação e monitoramento ainda mais criteriosos.
Logo, os cálculos individualizados são meras aproximações.
26. Doses em pediatria
•Lembrar que os reajustes de dose são necessários até o peso máximo de 25 a
30 kg. Além desse peso, utiliza-se a dose preconizada para adultos.
•A dose máxima calculada não deve superar a do adulto.
•A utilização da superfície corporal baseia-se no fato de que, na criança, ela é
maior em relação ao peso do que nos adultos. A razão superfície corporal/ peso
varia inversamente com a altura.
•Prefere-se a utilização da superfície corporal quando o peso da criança for
superior a 10 kg. Quando for inferior a esse valor, o próprio peso é utilizado.
Assim, a dose do medicamento é apresentada em mg/kg/dia ou mg/m2/dia.
27. Regras e fórmulas para cálculo de dose com base
no peso do paciente
Regra de Clark - Peso corporal < 30 kg
DP = DA x peso da criança (kg)
70 kg
Regra de Law < de 1 ano de idade
DP = idade da criança (meses) x DA
150
Fórmula de Young 1 a 12 anos de idade
DP = idade da criança (anos) x DA
(idade da criança + 12)
DP = dose pediátrica DA = dose do adulto já estabelecida
28. Dose, Forma farmacêutica, Apresentação
x
Erros de medicação
• Necessidade de efetuar cálculos para a prescrição em pediatria;
• ↓ disponibilidade de especialidades farmacêuticas gerando a necessidade
de manipulação ou transformação de formas farmacêuticas para uso adulto;
• Grande utilização de suspensões extemporâneas para uso oral
(homogeneidade) ;
• Variabilidade de concentrações;
• Necessidade de realização de cálculos para administração intra-hospitalar
pela equipe de enfermagem;
• Necessidade de preparo dos cuidadores para tratamentos domiciliares.
29. Ensaios clínicos Necessários???
Enfermidades específicas
•Persistência do canal arterial
•Doença da Membrana Hialina - DMH
•Broncodisplasia
•Apnéia da prematuridade
•Retinopatia da prematuridade
•Convulsões febris, etc.
30. Ensaios clínicos, Evidência, Ética e Legislação
A utilização de medicamentos “não licenciados e sem
indicação” não é capaz de gerar evidências e ainda
expõe estas populações a riscos que poderiam ser
monitorados em ensaios clínicos controlados
(RACHMANINA E VAN DEN ANKER , 2006) .
31. Ensaios clínicos, Evidência, Ética e Legislação
Crianças não são pequenos adultos, apresentam diferenças
não apenas anatômicas, mas variações fisiológicas
importantes durante todo o seu desenvolvimento.
Apresentam características e doenças distintas das que
acometem os adultos, o que inviabiliza a extrapolação de
dados oriundos de estudos realizados em populações
adultas para pediátrica, principalmente, a neonatal
(KAUFFMAN, 1994).
32. Ensaios clínicos, Evidência, Ética e Legislação
Seria justificável e ético conduzir ensaios clínicos
controlados a oferecer tratamentos sem evidência científica
razoável, ou seja, baseados apenas em relatos de
experiências locais, uma vez que o ensaio clínico tem
maior capacidade de responder a questões de eficácia e
segurança sobre um tratamento.
(YEUNG, 2007) .
33. Ensaios clínicos, Evidência, Ética e Legislação
A utilização desses medicamentos em pediatria é uma
prática comum e, ao mesmo tempo, um dilema.
Apesar de não constituir um preceito ilegal, pode
oferecer risco ao paciente, sendo o médico e o
farmacêutico responsáveis por qualquer evento adverso
relacionado ao seu uso.
(ASHP, 1992; BARR et al, 2002; COLLIER, 1999; DICK et al, 2003; FDA, 1982).
34. Ensaios clínicos, Evidência, Ética e Legislação
Também é um fator de preocupação, uma vez
que esta população tem maior suscetibilidade
para o desenvolvimento de toxicidade, devido à
imaturidade das funções hepática e renal e ao
grande número de medicamentos utilizados.
(CUZZOLIN; ZACCARON; FANOS, 2003).
35. Atualmente...
Bob Peterson, MD PhD MPH, Paul C. Hébert, MD MHSc, Noni MacDonald, MD MSc, Daniel
Rosenfield, BArtsSc, Matthew B. Stanbrook, MD PhD, and Ken Flegel, MDCM MSc
Industry’s neglect of prescribing information for children
Physicians caring for Canadian children are frequently denied easy access to
important prescribing information.
The pharmaceutical industry generally has not submitted evidence in its possession
supporting safe pediatric doses and dosing intervals to Health Canada.
At present, Canadian health professionals do not have the same access to evidence
as their American and European colleagues.
In addition, without approval for pediatric use, our children may be denied access to
expensive new drugs because of lack of insurance coverage. Labelled indications
also provide incentives for research and evidence-based reviews by national and
provincial formularies.
CMAJ, June 14, 2011, 183(9)
36. Atualmente...
Farmacología en pediatría y usos de
medicamentos no Autorizados
Entre los años 2008 y 2010 se han registrado en
Clinical Trials.gov 22 ensayos clínicos pediátricos
en la Argentina y otros 10 que incluían niños y
adultos, pero en relación a los estudios que se
desarrollan en adultos el número continúa siendo
escaso.
Arch Argent Pediatr 2012;110(1):4-7 / 5
37. Atualmente...
Tareq Mukattash & Ahmed F. Hawwa & Karen Trew & James C. McElnay
Healthcare professional experiences and attitudes on unlicensed/off-label
paediatric prescribing and paediatric clinical trials
A regional study in which a survey instrument with 39 items was issued to 500 randomly
selected GPs, all community pharmacists (n=512), 50 hospital consultants and 150
paediatric nurses in Northern Ireland.
Approximately half (46.5%) of the 1,212 healthcare professionals approached responded to
the questionnaire.
The majority of respondents indicated their familiarity with the term unlicensed (82.9%) or off-
label (58.6%) prescribing with the most frequently quoted reason for such prescribing
being younger age (33.6%). Apart from community pharmacists, most respondents
reported having gained their knowledge through personal experience. Even though a large
percentage of respondents expressed concerns about the safety (77.8%) or efficacy
(87.9%) of unlicensed/off-label prescribing in children, only 30.7% reported informing
parents/guardians of these concerns on the use of such medicines in children. In addition,
only 56% of respondents believed that unlicensed/off-label medicines should undergo
clinical trials in children.
Overall, 28.4% of respondents (20.1% of GPs, 41.4% of community pharmacists, 27.7% of
paediatric nurses and 94% of consultant paediatricians) indicated their willingness to be
actively involved in, and recruit their patients for paediatric clinical research.
Eur J Clin Pharmacol (2011) 67:449–461
38. Atualmente...
The amount of clinical trial research on drugs for children is not
keeping up with the burden of disease in children, with developing
countries showing the most severe deficiency of evidence.
These conditions differ, depending on the development status of
countries.
More adult trials than pediatric trials received any industry support
(51.5% vs 36.6%). Fewer pediatric than adult trials involved safety
(7.9% vs 17.0%; P < .001) or pharmacokinetic/pharmacodynamic
(16.1% vs 22.2%; P = .02) end points. The pediatric ones were
somewhat more likely to be registered before the start of the trial
and had a higher probability of being published (P = .04 for both).
Bourgeois, MD, MPH . Pediatric Academic Societies (PAS) 2012 Annual Meeting. Abstract 1135.8. Presented April 28, 2012.
39.
40. Determinou-se incidência de reações adversas a medicamentos
(RAM) que levaram crianças a atendimento de emergência.
Analisaram-se, retrospectivamente, 23.286 fichas de atendimento
em emergência pediátrica, a partir de código CID que indicasse
possível RAM.
Observaram-se 83 (0,36%) RAM: 82 (98,8%) foram consideradas
possíveis e uma (1,2%) provável, utilizando-se o algoritmo de
Naranjo.
A maioria ocorreu na faixa etária entre 1 a 5 anos com leve
predominância no sexo masculino (51,8%). Os medicamentos
mais implicados foram antibacterianos para uso sistêmico (53,0%),
vacinas (9,6%) e analgésicos (7,2%).
41. Tabela 1 – Distribuição do sexo e faixa etária de crianças atendidas num Setor de Emergência
Pediátrica Hospitalar, entre maio e julho de 2006, com reação adversa a medicamento
Sexo Feminino Masculino Total
Idade N (%) N (%) N (%)
Menores que 1 3 (75,0) 1 (25,0) 4 (100,0)
mês
1 mês a 11 meses 12 (54,5) 10 (45,5) 22 (100,0)
1 a 5 anos 13 (38,2) 21 (61,8) 34 (100,0)
6 a 10 anos 5 (35,7) 9 (64,3) 14 (100,0)
11 a 15 anos 7 (77,8) 2 (22,2) 9 (100,0)
Total 40 (48,2) 43 (51,8) 83 (100,0)
42. 1
Tabela 2 – Medicamentos implicados em reações adversas a medicamentos que levaram
a atendimento no Setor de Emergência Pediátrica Hospitalar, no período de maio a
julho de 2006, segundo a classificação ATC - Anatomical Therapeutic Chemical.
Grupo Terapêutico ATC N (%)
Antibacterianos para uso sistêmico (J01) 43(51,8)
Amoxicilina J01CA04 27 (32,5)
Cefalexina J01DB01 5 (6,0)
(sulfametoxazol + trimetoprima) J01EE01 3 (3,6)
amoxicilina + clavulanato J01CR02 2 (2,4)
Ceftriaxona J01DD04 2 (2,4)
Outros (cefaclor, cefuroxima, eritromicina, não especificado) 4 (4,8)
Vacinas (J07) 8 (9,6)
Vacina DPT J07 4 (4,8)
Outras vacinas (BCG, Hepatite B, Tetravalente, não 4 (4,8)
especificada)
Analgésicos (N02) 6 (7,2)
Dipirona N02BB02 3 (3,6)
Paracetamol N02BE01 2 (2,4)
Ácido acetilsalicílico N02BA01 1 (1,2)
Produtos antiinflamatórios e antireumáticos (M01) 3 (3,6)
Nimesulide M01AX17 2 (2,4)
Diclofenaco potássico M01AB05 1 (1,2)
Medicamentos que afetam a função gastrointestinal (A03) 4 (4,8)
Bromoprida A03FA04 2 (2,4)
Metoclopramida A03FA01 2 (2,4)
Corticóides para uso sistêmico (H02) 3 (3,6)
Dexametasona H02AB02 1 (1,2)
Prednisolona H02AB06 2 (2,4)
Todos os outros produtos terapêuticos (V03) 1 (1,2)
Combinações de medicamentos 2 (2,4)
Amicacina + penicilina cristalina J01GB06 1 (1,2)
+ J01CE01
Ibuprofeno + prednisolona M01AE0 + 1 (1,2)
H02AB06
Outros 16 (19,2)
Total 83 (100,0)
43. 51 RAM (61,4%) foram leves, 30 (36,1%) exigiram algum tipo de
intervenção como suspensão ou troca do medicamento ou a
prescrição de um antídoto e foram consideradas moderadas. Duas
(2,4%) levaram à internação, sendo consideradas graves. Uma
delas foi atribuída à amoxicilina e a outra à metoclopramida.
15 reações adversas à amoxicilina foram consideradas leves e 11
moderadas. A maior parte delas (70%) foi manifestação dérmica,
como exantema ou urticária e as demais foram gastrintestinais,
predominantemente diarréia. Duas reações atribuídas à
amoxicilina com clavulanato foram dérmicas e moderadas.
44. No Brasil, RAM levam crianças a atendimento de
emergência, de forma similar a outros países.
A pesquisa no setor de emergência hospitalar é
importante para conhecer RAM que ocorrem fora do
contexto hospitalar podendo contribuir para identificar
aquelas de maior gravidade.
São necessários estudos de maior sensibilidade para
detectar essas reações e propor medidas dirigidas a sua
prevenção.
45. Determinou-se incidência de eventos adversos a medicamentos
(EAM) que levaram crianças a atendimento de emergência
hospitalar. Analisaram-se 23.286 fichas de atendimento (FA) em
emergência pediátrica, a partir de código CID que indicasse
possível EAM.
Em 13 (0,06%) observou-se EAM: não adesão a tratamento,
ingestão acidental e tentativas de suicídio.
46. Foi realizado estudo descritivo, retrospectivo e transversal
Foram considerados EAM os incidentes que caracterizassem o uso
inadequado do medicamento: a falta de eficácia da terapia medicamentosa
(observada pela persistência de sinais e sintomas após o tratamento
prescrito), a falta de adesão à terapia medicamentosa, as interações
medicamentosas, as intoxicações e outros acidentes.
Foram classificados como eventos adversos potenciais os incidentes que
poderiam causar danos, mas que não chegaram a ocorrer porque foram
interceptados antes de alcançar o paciente e aqueles que não chegaram a
causar prejuízo, porque fortuitamente foram tolerados pelas crianças.
47. Tabela 1 – Distribuição do sexo e faixa etária de crianças atendidas devido a eventos adversos a
medicamentos no Setor de Emergência Pediátrica de um Hospital Universitário em São Paulo - SP,
entre maio e julho de 2006
Sexo Feminino Masculino Total
Idade N (%) N (%) N (%)
1 a 5 anos 3 (42,9) 4 (57,1) 7 (100,0)
6 a 10 anos 2 (100,0) 0 (0,0) 2 (100,0)
11 a 15 anos 3 (75,0) 1 (25,0) 4 (100,0)
Total 8 (61,5) 5 (38,5) 13 (100,0)
48. Quadro 1 – Medicamentos observados em eventos adversos a medicamentos que levaram a
atendimento no Setor de Emergência Pediátrica de um Hospital Universitário em São Paulo - SP, no
período de maio a julho de 2006, segundo os grupos terapêuticos da Classificação ATC – Anatomical
Therapeutic Chemical e a circunstância do uso.
Grupo terapêutico Medicamento Sinais e sintomas Ocorrência Circunstância (*)
Antiepilépticos carbamazepina Agitação Ingeriu 3 Acidental
psicomotora e comprimidos
sonolência de 200 mg
fenobarbital Crise convulsiva Uso suspenso na
última consulta
fenobarbital Crise convulsiva Uso suspenso por
hepatite
medicamentosa
fenobarbital Mal convulsivo Ingeriu 2 Acidental
cartelas
porque tinha
dor de
cabeça.
carbamazepina Vômitos e Ingeriu 10 Tentativa de
sonolência comprimidos suicídio
fenobarbital; Crises tônico- Níveis séricos Não adesão ao
carbamazepina; clônico abaixo do tratamento
fenitoína generalizadas; nível
confusão. terapêutico
Medicamentos para bromidrato de Assintomático Acidental (3
doença pulmonar fenoterol casos de 3 irmãs)
obstrutiva
Laxativos; bisacodil; Tremores de Ingeriu 20 cp Tentativa de
Medicamentos para bromidrato de membros; de bisacodil, suicídio
doença pulmonar fenoterol; hipertensão. 1 frasco de
obstrutiva; brometo de bromidrato
ipratrópio de fenoterol
e 1 frasco de
brometo de
ipratrópio
Hormônios sexuais levonorgestrel e Náusea e vômitos Ingeriu 4 Acidental
e moduladores do etinilestradiol comprimidos
sistema genital
Antibacterianos amoxicilina Assintomático Ingeriu 5 ml Acidental
para uso sistêmico
Não classificado (isometepteno + Assintomático Ingeriu 12 Tentativa de
dipirona sódica comprimidos suicídio
+ cafeína
anidra)
(*) Conforme descrita na ficha de atendimento
49. A incidência foi inferior à literatura, provavelmente por ser estudo
retrospectivo, utilizando CID para seleção das FA.
A falta de definição consensual do termo EAM dificulta comparação rigorosa.
EAM ocorreram mais em meninas, principalmente na faixa entre 1 a 5 anos,
sugerindo necessidade de prevenção específica.
Antiepilépticos foram os medicamentos mais implicados. Três eventos
requereram internação.
Os dados sugerem facilidade de acesso de crianças a medicamentos.
Medidas preventivas existem, têm eficácia comprovada e foram alvo de
projeto de lei no país. Embora insuficientes, medidas voltadas à
regulamentação da forma e apresentação de medicamentos são necessárias
para limitar seu acesso a crianças.
50. 3. Análise do perfil de utilização de medicamentos por neonatos na
unidade de terapia intensiva
Critério de
inclusão
•Idade, sexo, peso, causas de
admissão, medicamentos
prescritos nas 24 horas
Amostra 79 pacientes
•Prontuários, ficha / adendo de
internação/ transferência,
evolução clínica, prescrições
médicas
Estratificação por
faixa etária
(OMS)
Licenciados e não
licenciados Itens de medicamentos
Indicados e sem
indicação
Brasil x EUA
51. Brasil
Medicamentos não licenciados
Porcentagem de itens de medicamentos Porcentagem de fármacos licenciados e não
licenciados e não licenciados para uso neonatal licenciados para uso neonatal no Brasil
no Brasil
Não licenciados
58%
Não Licenciados
licenciados 27%
73%
Licenciados
42%
•adrenalina •dexametasona •fósforo •proximetacaína
•aminofilina •dipirona •furosemida •ranitidina
• ampicilina •dobutamina •espironolactona •rocurônio
• atropina •dopamina •hidrato de cloral •salbutamol
• benzoato de sódio •fenobarbital • hidroclorotiazida •sildenafil
• cálcio (gluconato) •fenoterol •midazolam •tramadol
•cefotaxima •fentanila •milrinona
• clotrimazol •filgrastima •pancurônio
52. EUA
Medicamentos não licenciados
Porcentagem de itens de medicamentos licenciados e não
licenciados para uso neonatal nos EUA
Porcentagem de Fármacos com especialidades
farmacêuticas licenciadas para uso neonatal nos
EUA
Não licenciados
53%
Licenciados
34%
Não licenciados
Licenciados
66%
47%
•adrenalina •dobutamina •flumazenila •proximetacaína
•aminofilina •dopamina •fósforo •ranitidina
•atropina •espironolactona •furosemida •rocurônio
•benzoato de sódio •fenobarbital •hidrato de cloral •salbutamol
•clotrimazol •fenoterol •hidroclorotiazida •sildenafil
•dexametasona •fentanila •midazolam •tramadol
•dipirona •filgrastima •milrinona,
53. Disponibilidade de informação sobre medicamentos segundo a fonte
Fármacos
n=41
Sem especialidade
farmacêutica no Sem bula no
Brasil CBM Sem bula BE
n=3 (7,3%) n=19 (50%) n=24 (63%)
54. Neonatos no HU-USP estão expostos a medicamentos não licenciados e a
medicamentos sem indicação.
RNT foram mais expostos a medicamentos não licenciados e sem
indicação que RNPT.
58% e 53% dos itens de medicamentos prescritos não eram licenciados
para uso neonatal e 9,5% e 10,9% dos itens licenciados não possuíam
indicação de acordo com os critérios de licenciamento brasileiros e
americanos.
Principais medicamentos não licenciados observados: N, J e C, resultado
difere da literatura, mas em consonância com as classes de medicamentos
prioritárias para a realização de EC em neonatos nos EUA.
55. Brasil: Falta de informação; bulas de um mesmo medicamento de
diferentes fabricantes podem apresentar distintas informações em relação
a indicação / licenciamento.
Medicamentos licenciados e suas indicações diferem entre países.
Não foram propostas estratégias para resolver o problema no Brasil.
Uso: dilema; não constitui um preceito ilegal.
Autoridades sanitárias de distintos países, ainda, não encontraram uma
solução para obter dados de segurança e eficácia em relação ao uso dos
medicamentos em distintas faixas etárias da população pediátrica.
56. Verhamme K, Sturkenboom M. Study designs in
paediatric pharmacoepidemiology. Eur J Clin
Pharmacol (2011) 67 (Suppl 1):S67–S74
57. Referências
• CHOONARA, I.; CONROY, S. Unlicensed and off-label drug use in children. Drug
Safety, v. 25, n. 1, p. 1-5, 2002.
• NEUBERT, A. et al. The impact of unlicensed na off-label drug use on adverse drug
reactions in paediatric patients. Drug Safety, v. 27, n. 13, p. 1059-7, 2004.
• PANDOLFINI, C.; BONATI, M. A literature review on off-label drug use in children.
European Journal of Pediatric, v. 164, n.9, p. 552-558, 2005.
• TURNER, S. et al. Unlicensed and off-label drug use in paediatric wards:
prospective study. British Medical Journal, v.316, n. 7128, p. 343-45, 1998.
• YOON, E. Y. et al. Off-label utilization of antihypertensive medications in children.
Ambulatory Pediatrics, v. 7, n. 4, p. 299-303, 2007.
• ROMANO-LIEBER NS. Eventos adversos a medicamentos em crianças
demandando atendimento na emergência hospitalar [tese de Livre-docência]. São
Paulo: Faculdade de Saúde Pública da USP; 2009.