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Estudos de utilização de
medicamentos em pediatria



            FCF-USP, Disciplina de Farmacoepidemiologia
                      Farm. Sandra Brassica
                            Maio, 2012
Desenvolvimento de um novo fármaco

               Fase 2




Pré clínicos
                                          Fase 3




                        Fase 1   Fase 4
Populações especiais
Dificuldades da condução de ECC em pediatria
1) necessidade de um diálogo cuidadoso entre o investigador, a criança e seus
   responsáveis;
2) dificuldade de inclusão de sujeitos de pesquisa;
3) complexidade da estratificação destes entre as categorias: neonato, lactente,
   criança e adolescente;
4)    necessidade de realocação destes sujeitos, por meio das categorias, no
     decorrer do estudo;
5) limitação de retorno financeiro para a indústria, uma vez que a população
   pediátrica, que geralmente utilizará os novos medicamentos, poderá ser
   menor em relação à adulta;
6) custo das tarifas adicionais para a aprovação de novas indicações ;
7)    complexidade da realização dos ensaios, que devem ser conduzidos em
     hospitais pediátricos; demoram mais para serem desenvolvidas e demandam
     equipes com experiência em pediatria .
População Pediátrica


Criança = paciente especial
População pediátrica (0-18 anos)
•Enfermidades específicas (não apresentadas por outras faixas etárias)
•Sinais e sintomas podem ser inespecíficos
•Dependência (em relação a cuidadores)
•Dificuldade de expressão
População Pediátrica
a) recém-nascidos pré – termo (RNPT) = < 37 semanas IG até 28 ddv;
b) recém-nascidos a termo (RNT) = ≥37 semanas IG até 28 ddv;
c) lactentes e crianças de 29 dias a 23 meses de idade;
d) crianças de 2 a 11 anos;
e) adolescentes de 12 a 18 anos
                                                             (OMS, 2007)
FARMACOTERAPIA PEDIÁTRICA
  50% medicamentos utilizados em pediatria não são licenciados
                        para uso nessa faixa etária




                                                       ?
                                                                    (Yeung, 2007)




                                             ??
• Características peculiares que podem predispor a ocorrência de EAM;
• Carência de um método universal para o cálculo das doses (idade / características
do desenvolvimento);
•> parte do peso corpóreo é constituído de água (75%
                            RN termo; 85% RNPT), ↑ de relação extracelular/
                            intracelular (40:60 neonato x 20:80 adulto).
                            • gordura representa cerca de 3% do peso corpóreo.



Impacto na administração de medicamentos:

Intravenosa: diluições próprias, diluição / restrição hídrica, velocidade de infusão,
     osmolalidade (flebites: ↑ 900mOsm/Kg periférico).
•     pequeno calibre das veias;
• < camada adiposa;
• emprego de pequenos volumes (erros de diluição).
Necessidades de maiores doses (mg/Kg) para alguns fármacos (> volume de distribuição).
Ex: aminoglicosídeos
Menor distribuição de fármacos lipossolúveis.
Intramuscular: absorção lenta e errática (↓ massa muscular, ↓ circulação sanguínea),
     limitação de volume, dor no local da aplicação e imobilidade do RN.
Tópica: ↑ da absorção (estrato córneo menos espesso), ATENÇÃO RISCO DE TOXICIDADE
     SISTÉMICA. Absorção variável.
•   > pH do estômago (imaturidade das células parietais) até 32
               semanas de idade gestacional).

           ↓   atividade das enzimas amilase, lipase e ácidos bilares.

           ↓   motilidade intestinal, ↑ do tempo de esvaziamento gástrico.

           •   imaturidade da mucosa intestinal (↑ da permeabilidade).




Impacto na administração de medicamentos:
Oral: diminuição da absorção de fármacos ácidos (fenobarbital/
fenitoína), ↓ da solubilidade de fármacos lipossolúveis, retardo do
início de ação. Atenção a osmolalidade: risco de enterocolite
necrotizante (↑ 460 mOsm/Kg).
Retal: alternativa para a administração sistêmica evitando o efeito de
primeira passagem.
•   ↓concentração, qualidade e afinidade da ligação das
                    proteínas plasmáticas

                •   bilirrubina (produto final do catabolismo do grupo

                    heme) ligada de forma reversível a albumina.




Impacto na administração de medicamentos:

•> fração de droga livre plasmática, que é farmacologicamente
ativa (digoxina, fenitoína e fenobarbital) = RISCO DE
TOXICIDADE.

•possibilidade de deslocamento da bilirrubina pelo uso de
fármacos com alta afinidade à proteína plasmática. Obs. A
bilirrubina atravessa a BHE e pode ocasionar o Kernicterus.
Limitação de metabolismo hepático
           Fase I - ↓ reações de oxidação, redução,
            hidrólise, metilação e hidroxilação (polar =>
            apolar; + -OH, -COOH, -NH2; perda da
            atividade farmacológica) até por volta do sexto
            mês de idade;
           Fase II - ↓ reações de glucoronidação,
            sulfatação e acetilação (=> hidrossolúvel) até
            por volta do terceiro ou quarto anos de vida.



                                Toxicidade
Excipientes: propilenoglicol, álcool benzílico e polietilenoglicol
causam toxicidade em neonatos devido à função renal imatura.
Função hepática

   Não há um marcador endógeno para predizer a função hepática em relação a
    capacidade de eliminação de fármacos;
   A escala de Child-Pugh* é frequentemente utilizada para verificar a
    severidade da lesão hepática, mas oferece ao clínico um guia apenas
    qualitativo para a avaliação da função hepática.




                                                 *BTF, INR, albumina, ascite e encefalopatia.

                                                                                            12
Ritmo de filtração glomerular ↓ nos prematuros: cerca
   de 30 a 40% em relação ao adulto (nefrogenese até
                   12 meses de idade).
Função renal


Clearance de creatinina:                       Cl Cr = K x L/SCR




 K: constante de proporcionalidade                                 Idade        K
 L: altura (cm)                                           Prematuros < 1 ano   0,33
 SCr: creatinina sérica                                     Termos < 1 ano     0,45
                                                              2-12 anos        0,55
                                                           13-21 anos (fem)    0,55
                                                          13-21 anos (masc)    0,70
*Limitações: alterações de peso e RN na primeira
semana de vida.




                                                                                      14
Farmacoterapia pediátrica:
    Informações específicas (cinética / perfil de segurança)
    inexistentes ou incompletas. (PANDOLFINI; BONATI, 2005)

    Poucos estudos clínicos – questões éticas, logísticas,
    financeiras. (PANDOLFINI; BONATI, 2005)

    “Órfãos      terapêuticos”      –     evidências    clínicas
    insuficientes. (CHOONARA; CONROY, 2002)
Aula farmacoepidemiologia crianças   2012
Situação atual
Número expressivo de crianças
 recebem medicamentos não
licenciados ou sem indicação .
Histórico
• morte de 107 crianças que receberam o elixir de
sulfanilamida em dietilenoglicol em 1937;
• o aumento da mortalidade neonatal associada ao
Kernicterus em recém-nascidos prematuros que
receberam sulfonamida, em 1956;
• a descrição de colapso cardiovascular em neonatos
que recebiam cloranfenicol, em 1959,
                          (RACHMANINA; VAN DEN ANKER, 2006)
Medidas
   Todos os pedidos de autorização de comercialização de novos
    medicamentos na EU a partir de 26/01/07 têm de incluir resultados de
    estudos realizados em crianças de diferentes idades. O Comitê de Pediatria
    (PDCO) determina quais estudos devem ser feitos e os descrevem em
    Planos de Investigação Pediátrica (PIPs).

    A exigência também se aplica quando uma empresa pretende aprovar uma
    nova indicação, forma farmacêutica e via de administração de um
    medicamento que já está autorizado e patenteado.

   Como incentivo, medicamentos que tenham sido autorizados na UE com
    resultados dos PIPs incluídos na informação do produto são elegíveis para
    uma extensão de sua patente por seis meses, mesmo quando os resultados
    dos estudos são negativos.

   (http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?
    curl=pages/special_topics/general/general_content_000302.jsp&murl=menus/special_topics/special
    _topics.jsp&mid=WC0b01ac058002d4ea)
   A pesquisa pediátrica é estimulada pelo Pediatric Research Equity Act.


   No Norma Pediátrica (Pediatric Rule), os pedidos de aprovação, a partir de 1º/04/99, para
    mudanças no princípio ativo, na indicação, forma farmacêutica, posologia, ou da via de
    administração eram obrigados a incluir a avaliação pediátrica pelos patrocinadores que
    estavam recebendo ou buscando a aprovação em adultos, a menos que a exigência
    fosse dispensada.


   Esta norma foi projetada para que houvesse um incentivo, firmado na legislação para
    encorajar patrocinadores ou detentores de registro já aprovados para voluntariamente
    realizar estudos pediátricos e qualificar-se para um período adicional de seis meses de
    comercialização com exclusividade.

           http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/ucm049867.htm e
    http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/UCM077855.pdf
[...] o uso destes medicamentos é feito
   por conta e risco do médico que
   o prescreveu, e pode eventualmente
  vir a caracterizar um erro médico, mas
  em grande parte das vezes trata-se de
     uso essencialmente correto, apenas
           ainda não aprovado[...].

                            (ANVISA, 2005)
Relação Risco x Benefício



 “O emprego de fármacos sem a devida garantia de
eficácia e, sobretudo, da segurança somente pode ser
justificado em situações nas quais o risco de se utilizá-
        los é menor do que o de não fazê-lo.”


                                      (WANNMACHER, 2007)
Dificuldade de informação
 Fármaco      Micromedex (FDA -      BNF for children Anvisa (Bulário Eletrônico e CBM             Fabricante
                Drug Summary              2007                    2004/2005)
                  Information)
aminofilina   Licenciado para uso Licenciada para          A Apresentação para uso              USO ADULTO E
                  pediátrico.        uso pediátrico.    parenteral não consta do Bulário       PEDIÁTRICO. Não

              Não Inclui neonatos. Inclui neonatos.     eletrônico da ANVISA. CBM: USO menciona recém-nascidos,
                                                           ADULTO E PEDIÁTRICO.              lactentes e crianças.
                                                                                               Minoton® - Ariston.
cefotaxima    Licenciado para uso Licenciada para        Bulário eletrônico da ANVISA e         USO ADULTO E
                pediátrico. Inclui   uso pediátrico.         CBM: USO ADULTO E             PEDIÁTRICO. Inclui recém-
                   neonatos.         Inclui neonatos.   PEDIÁTRICO. "Contra-indicado         nascidos. Cetazima® -
                                                        em crianças com idade abaixo de           Novafarma.
                                                                  30 meses."
dobutamina    Não licenciado para          Não           Bulário eletrônico da ANVISA e         USO ADULTO E
               uso em crianças.       licencenciado          CBM: USO ADULTO E                PEDIÁTRICO. "Não
                                       para uso em        PEDIÁTRICO. Não menciona           menciona neonatos".
                                                                   neonatos.                 Dobutanil® - Novafarma.
                                        crianças.
Doses em pediatria
•Em algumas situações, especialmente quando o medicamento é
novo, pode-se calcular a dose da criança em função da do adulto.


 Porém, se ainda não há doses para crianças, muito provavelmente
     esse medicamento ainda não foi testado suficientemente,
  necessitando indicação e monitoramento ainda mais criteriosos.
   Logo, os cálculos individualizados são meras aproximações.
Doses em pediatria
•Lembrar que os reajustes de dose são necessários até o peso máximo de 25 a
30 kg. Além desse peso, utiliza-se a dose preconizada para adultos.


•A dose máxima calculada não deve superar a do adulto.


•A utilização da superfície corporal baseia-se no fato de que, na criança, ela é
maior em relação ao peso do que nos adultos. A razão superfície corporal/ peso
varia inversamente com a altura.


•Prefere-se a utilização da superfície corporal quando o peso da criança for
superior a 10 kg. Quando for inferior a esse valor, o próprio peso é utilizado.
Assim, a dose do medicamento é apresentada em mg/kg/dia ou mg/m2/dia.
Regras e fórmulas para cálculo de dose com base
              no peso do paciente
  Regra de Clark - Peso corporal < 30 kg

                  DP = DA x peso da criança (kg)
                             70 kg

  Regra de Law < de 1 ano de idade

               DP = idade da criança (meses) x DA
                               150

  Fórmula de Young 1 a 12 anos de idade

                DP = idade da criança (anos) x DA
                        (idade da criança + 12)

  DP = dose pediátrica DA = dose do adulto já estabelecida
Dose, Forma farmacêutica, Apresentação
                            x
                   Erros de medicação

• Necessidade de efetuar cálculos para a prescrição em pediatria;
• ↓ disponibilidade de especialidades farmacêuticas gerando a necessidade
de manipulação ou transformação de formas farmacêuticas para uso adulto;
• Grande utilização de suspensões extemporâneas para uso oral
(homogeneidade) ;
• Variabilidade de concentrações;
• Necessidade de realização de cálculos para administração intra-hospitalar
pela equipe de enfermagem;
• Necessidade de preparo dos cuidadores para tratamentos domiciliares.
Ensaios clínicos                        Necessários???


         Enfermidades específicas


    •Persistência do canal arterial
    •Doença da Membrana Hialina - DMH
    •Broncodisplasia
    •Apnéia da prematuridade
    •Retinopatia da prematuridade
    •Convulsões febris, etc.
Ensaios clínicos, Evidência, Ética e Legislação



A utilização de medicamentos “não licenciados e sem
indicação” não é capaz de gerar evidências e ainda
expõe estas populações a riscos que poderiam ser
  monitorados em ensaios clínicos controlados


                      (RACHMANINA E VAN DEN ANKER , 2006) .
Ensaios clínicos, Evidência, Ética e Legislação


Crianças não são pequenos adultos, apresentam diferenças
não apenas anatômicas, mas            variações fisiológicas
importantes   durante    todo    o   seu   desenvolvimento.
Apresentam características e doenças distintas das que
acometem os adultos, o que inviabiliza a extrapolação de
dados oriundos de estudos realizados em populações
adultas para pediátrica, principalmente, a neonatal
                                               (KAUFFMAN, 1994).
Ensaios clínicos, Evidência, Ética e Legislação



Seria   justificável   e   ético   conduzir   ensaios   clínicos
controlados a oferecer tratamentos sem evidência científica
razoável, ou seja, baseados apenas em relatos de
experiências locais, uma vez que o ensaio clínico tem
maior capacidade de responder a questões de eficácia e
segurança sobre um tratamento.
                                                  (YEUNG, 2007)   .
Ensaios clínicos, Evidência, Ética e Legislação

A utilização desses medicamentos em pediatria é uma
prática comum e, ao mesmo tempo, um dilema.


Apesar de não constituir um preceito ilegal, pode
oferecer risco ao paciente, sendo o médico e o
farmacêutico responsáveis por qualquer evento adverso
relacionado ao seu uso.
     (ASHP, 1992; BARR et al, 2002; COLLIER, 1999; DICK et al, 2003; FDA, 1982).
Ensaios clínicos, Evidência, Ética e Legislação


Também é um fator de preocupação, uma vez
que esta população tem maior suscetibilidade
para o desenvolvimento de toxicidade, devido à
imaturidade das funções hepática e renal e ao
grande número de medicamentos utilizados.
                           (CUZZOLIN; ZACCARON; FANOS, 2003).
Atualmente...
     Bob Peterson, MD PhD MPH, Paul C. Hébert, MD MHSc, Noni MacDonald, MD MSc, Daniel
          Rosenfield, BArtsSc, Matthew B. Stanbrook, MD PhD, and Ken Flegel, MDCM MSc


    Industry’s neglect of prescribing information for children
        Physicians caring for Canadian children are frequently denied easy access to
                               important prescribing information.
    The pharmaceutical industry generally has not submitted evidence in its possession
           supporting safe pediatric doses and dosing intervals to Health Canada.
    At present, Canadian health professionals do not have the same access to evidence
                          as their American and European colleagues.
    In addition, without approval for pediatric use, our children may be denied access to
      expensive new drugs because of lack of insurance coverage. Labelled indications
       also provide incentives for research and evidence-based reviews by national and
                                      provincial formularies.

                                    CMAJ, June 14, 2011, 183(9)
Atualmente...
 Farmacología en pediatría y usos de
    medicamentos no Autorizados

 Entre los años 2008 y 2010 se han registrado en
 Clinical Trials.gov 22 ensayos clínicos pediátricos
  en la Argentina y otros 10 que incluían niños y
  adultos, pero en relación a los estudios que se
 desarrollan en adultos el número continúa siendo
                       escaso.

              Arch Argent Pediatr 2012;110(1):4-7 / 5
Atualmente...
                         Tareq Mukattash & Ahmed F. Hawwa & Karen Trew & James C. McElnay



     Healthcare professional experiences and attitudes on unlicensed/off-label
                  paediatric prescribing and paediatric clinical trials

  A regional study in which a survey instrument with 39 items was issued to 500 randomly
      selected GPs, all community pharmacists (n=512), 50 hospital consultants and 150
                              paediatric nurses in Northern Ireland.
 Approximately half (46.5%) of the 1,212 healthcare professionals approached responded to
                                         the questionnaire.
The majority of respondents indicated their familiarity with the term unlicensed (82.9%) or off-
     label (58.6%) prescribing with the most frequently quoted reason for such prescribing
       being younger age (33.6%). Apart from community pharmacists, most respondents
  reported having gained their knowledge through personal experience. Even though a large
      percentage of respondents expressed concerns about the safety (77.8%) or efficacy
     (87.9%) of unlicensed/off-label prescribing in children, only 30.7% reported informing
   parents/guardians of these concerns on the use of such medicines in children. In addition,
     only 56% of respondents believed that unlicensed/off-label medicines should undergo
                                     clinical trials in children.
 Overall, 28.4% of respondents (20.1% of GPs, 41.4% of community pharmacists, 27.7% of
    paediatric nurses and 94% of consultant paediatricians) indicated their willingness to be
          actively involved in, and recruit their patients for paediatric clinical research.

                                         Eur J Clin Pharmacol (2011) 67:449–461
Atualmente...
The amount of clinical trial research on drugs for children is not
  keeping up with the burden of disease in children, with developing
  countries showing the most severe deficiency of evidence.
These conditions differ, depending on the development status of
  countries.
More adult trials than pediatric trials received any industry support
  (51.5% vs 36.6%). Fewer pediatric than adult trials involved safety
  (7.9% vs 17.0%; P < .001) or pharmacokinetic/pharmacodynamic
  (16.1% vs 22.2%; P = .02) end points. The pediatric ones were
  somewhat more likely to be registered before the start of the trial
  and had a higher probability of being published (P = .04 for both).

 Bourgeois, MD, MPH . Pediatric Academic Societies (PAS) 2012 Annual Meeting. Abstract 1135.8. Presented April 28, 2012.
Aula farmacoepidemiologia crianças   2012
   Determinou-se incidência de reações adversas a medicamentos
    (RAM) que levaram crianças a atendimento de emergência.
    Analisaram-se, retrospectivamente, 23.286 fichas de atendimento
    em emergência pediátrica, a partir de código CID que indicasse
    possível RAM.

   Observaram-se 83 (0,36%) RAM: 82 (98,8%) foram consideradas
    possíveis e uma (1,2%) provável, utilizando-se o algoritmo de
    Naranjo.

   A maioria ocorreu na faixa etária entre 1 a 5 anos com leve
    predominância no sexo masculino (51,8%). Os medicamentos
    mais implicados foram antibacterianos para uso sistêmico (53,0%),
    vacinas (9,6%) e analgésicos (7,2%).
Tabela 1 – Distribuição do sexo e faixa etária de crianças atendidas num Setor de Emergência

Pediátrica Hospitalar, entre maio e julho de 2006, com reação adversa a medicamento

        Sexo           Feminino         Masculino           Total

Idade                   N (%)             N (%)             N (%)

Menores      que   1   3 (75,0)          1 (25,0)         4 (100,0)

mês

1 mês a 11 meses       12 (54,5)         10 (45,5)        22 (100,0)

1 a 5 anos             13 (38,2)         21 (61,8)        34 (100,0)

6 a 10 anos            5 (35,7)          9 (64,3)         14 (100,0)

11 a 15 anos           7 (77,8)          2 (22,2)         9 (100,0)

Total                  40 (48,2)         43 (51,8)        83 (100,0)
1



Tabela 2 – Medicamentos implicados em reações adversas a medicamentos que levaram
a atendimento no Setor de Emergência Pediátrica Hospitalar, no período de maio a
julho de 2006, segundo a classificação ATC - Anatomical Therapeutic Chemical.
Grupo Terapêutico                                                   ATC         N (%)
Antibacterianos para uso sistêmico (J01)                                      43(51,8)
Amoxicilina                                                       J01CA04     27 (32,5)
Cefalexina                                                        J01DB01      5 (6,0)
(sulfametoxazol + trimetoprima)                                   J01EE01      3 (3,6)
amoxicilina + clavulanato                                         J01CR02      2 (2,4)
Ceftriaxona                                                       J01DD04      2 (2,4)
Outros (cefaclor, cefuroxima, eritromicina, não especificado)                  4 (4,8)
Vacinas (J07)                                                                  8 (9,6)
Vacina DPT                                                        J07          4 (4,8)
Outras vacinas      (BCG,   Hepatite   B,   Tetravalente,   não                4 (4,8)
especificada)
Analgésicos (N02)                                                              6 (7,2)
Dipirona                                                          N02BB02      3 (3,6)
Paracetamol                                                       N02BE01      2 (2,4)
Ácido acetilsalicílico                                            N02BA01      1 (1,2)
Produtos antiinflamatórios e antireumáticos (M01)                              3 (3,6)
Nimesulide                                                        M01AX17      2 (2,4)
Diclofenaco potássico                                             M01AB05      1 (1,2)
Medicamentos que afetam a função gastrointestinal (A03)                        4 (4,8)
Bromoprida                                                        A03FA04      2 (2,4)
Metoclopramida                                                    A03FA01      2 (2,4)
Corticóides para uso sistêmico (H02)                                           3 (3,6)
Dexametasona                                                      H02AB02      1 (1,2)
Prednisolona                                                      H02AB06      2 (2,4)
Todos os outros produtos terapêuticos (V03)                                    1 (1,2)
Combinações de medicamentos                                                    2 (2,4)
Amicacina + penicilina cristalina                                 J01GB06      1 (1,2)
                                                                  + J01CE01
Ibuprofeno + prednisolona                                         M01AE0 +     1 (1,2)
                                                                  H02AB06
Outros                                                                        16 (19,2)
Total                                                                         83 (100,0)
   51 RAM (61,4%) foram leves, 30 (36,1%) exigiram algum tipo de
    intervenção como suspensão ou troca do medicamento ou a
    prescrição de um antídoto e foram consideradas moderadas. Duas
    (2,4%) levaram à internação, sendo consideradas graves. Uma
    delas foi atribuída à amoxicilina e a outra à metoclopramida.


   15 reações adversas à amoxicilina foram consideradas leves e 11
    moderadas. A maior parte delas (70%) foi manifestação dérmica,
    como exantema ou urticária e as demais foram gastrintestinais,
    predominantemente diarréia. Duas reações atribuídas à
    amoxicilina com clavulanato foram dérmicas e moderadas.
   No Brasil, RAM levam crianças a atendimento de
    emergência, de forma similar a outros países.
   A pesquisa no setor de emergência hospitalar é
    importante para conhecer RAM que ocorrem fora do
    contexto hospitalar podendo contribuir para identificar
    aquelas de maior gravidade.
   São necessários estudos de maior sensibilidade para
    detectar essas reações e propor medidas dirigidas a sua
    prevenção.
   Determinou-se incidência de eventos adversos a medicamentos
    (EAM) que levaram crianças a atendimento de emergência
    hospitalar. Analisaram-se 23.286 fichas de atendimento (FA) em
    emergência pediátrica, a partir de código CID que indicasse
    possível EAM.


   Em 13 (0,06%) observou-se EAM: não adesão a tratamento,
    ingestão acidental e tentativas de suicídio.
   Foi realizado estudo descritivo, retrospectivo e transversal


   Foram considerados EAM os incidentes que caracterizassem o uso
    inadequado do medicamento: a falta de eficácia da terapia medicamentosa
    (observada pela persistência de sinais e sintomas após o tratamento
    prescrito), a falta de adesão à terapia medicamentosa, as interações
    medicamentosas, as intoxicações e outros acidentes.


   Foram classificados como eventos adversos potenciais os incidentes que
    poderiam causar danos, mas que não chegaram a ocorrer porque foram
    interceptados antes de alcançar o paciente e aqueles que não chegaram a
    causar prejuízo, porque fortuitamente foram tolerados pelas crianças.

Tabela 1 – Distribuição do sexo e faixa etária de crianças atendidas devido a eventos adversos a
medicamentos no Setor de Emergência Pediátrica de um Hospital Universitário em São Paulo - SP,
entre maio e julho de 2006


         Sexo                Feminino          Masculino             Total

 Idade                        N (%)              N (%)               N (%)

 1 a 5 anos                  3 (42,9)           4 (57,1)            7 (100,0)

 6 a 10 anos                 2 (100,0)          0 (0,0)             2 (100,0)

 11 a 15 anos                3 (75,0)           1 (25,0)            4 (100,0)

 Total                       8 (61,5)           5 (38,5)           13 (100,0)
Quadro 1 – Medicamentos observados em eventos adversos a medicamentos que levaram a
atendimento no Setor de Emergência Pediátrica de um Hospital Universitário em São Paulo - SP, no
período de maio a julho de 2006, segundo os grupos terapêuticos da Classificação ATC – Anatomical
Therapeutic Chemical e a circunstância do uso.
 Grupo terapêutico     Medicamento        Sinais e sintomas   Ocorrência       Circunstância (*)
 Antiepilépticos       carbamazepina      Agitação            Ingeriu 3        Acidental
                                          psicomotora e       comprimidos
                                          sonolência          de 200 mg
                       fenobarbital       Crise convulsiva                     Uso suspenso na
                                                                               última consulta
                       fenobarbital       Crise convulsiva                     Uso suspenso por
                                                                               hepatite
                                                                               medicamentosa
                       fenobarbital       Mal convulsivo      Ingeriu 2        Acidental
                                                              cartelas
                                                              porque tinha
                                                              dor de
                                                              cabeça.
                       carbamazepina      Vômitos e           Ingeriu 10       Tentativa de
                                          sonolência          comprimidos      suicídio
                       fenobarbital;      Crises tônico-      Níveis séricos   Não adesão ao
                       carbamazepina;     clônico             abaixo do        tratamento
                       fenitoína          generalizadas;      nível
                                          confusão.           terapêutico
 Medicamentos para     bromidrato de      Assintomático                        Acidental (3
 doença pulmonar       fenoterol                                               casos de 3 irmãs)
 obstrutiva
 Laxativos;            bisacodil;         Tremores de         Ingeriu 20 cp    Tentativa de
 Medicamentos para     bromidrato de      membros;            de bisacodil,    suicídio
 doença pulmonar       fenoterol;         hipertensão.        1 frasco de
 obstrutiva;           brometo de                             bromidrato
                       ipratrópio                             de fenoterol
                                                              e 1 frasco de
                                                              brometo de
                                                              ipratrópio
 Hormônios sexuais     levonorgestrel e   Náusea e vômitos    Ingeriu 4        Acidental
 e moduladores do      etinilestradiol                        comprimidos
 sistema genital
 Antibacterianos       amoxicilina        Assintomático       Ingeriu 5 ml     Acidental
 para uso sistêmico
 Não classificado      (isometepteno +    Assintomático       Ingeriu 12       Tentativa de
                       dipirona sódica                        comprimidos      suicídio
                       + cafeína
                       anidra)
(*) Conforme descrita na ficha de atendimento
   A incidência foi inferior à literatura, provavelmente por ser estudo
    retrospectivo, utilizando CID para seleção das FA.

   A falta de definição consensual do termo EAM dificulta comparação rigorosa.

   EAM ocorreram mais em meninas, principalmente na faixa entre 1 a 5 anos,
    sugerindo necessidade de prevenção específica.

   Antiepilépticos foram os medicamentos mais implicados. Três eventos
    requereram internação.

   Os dados sugerem facilidade de acesso de crianças a medicamentos.
    Medidas preventivas existem, têm eficácia comprovada e foram alvo de
    projeto de lei no país. Embora insuficientes, medidas voltadas à
    regulamentação da forma e apresentação de medicamentos são necessárias
    para limitar seu acesso a crianças.
3. Análise do perfil de utilização de medicamentos por neonatos na
unidade de terapia intensiva
                       Critério de
                        inclusão
                                          •Idade, sexo, peso, causas de
                                          admissão,         medicamentos
                                          prescritos nas 24 horas
   Amostra           79 pacientes
                                          •Prontuários, ficha / adendo de
                                          internação/ transferência,
                                          evolução clínica, prescrições
                                          médicas

                    Estratificação por
                       faixa etária
                          (OMS)


                     Licenciados e não
                        licenciados           Itens de medicamentos
                      Indicados e sem
                          indicação

                        Brasil x EUA
Brasil
                                   Medicamentos não licenciados
      Porcentagem de itens de medicamentos                          Porcentagem de fármacos licenciados e não
 licenciados e não licenciados para uso neonatal                    licenciados para uso neonatal no Brasil
                    no Brasil
Não licenciados
     58%
                                                                      Não                           Licenciados
                                                                  licenciados                          27%
                                                                     73%


                                         Licenciados
                                            42%




                  •adrenalina                     •dexametasona   •fósforo              •proximetacaína
                  •aminofilina                    •dipirona       •furosemida           •ranitidina
                  • ampicilina                    •dobutamina     •espironolactona      •rocurônio
                  • atropina                      •dopamina       •hidrato de cloral    •salbutamol
                  • benzoato de sódio             •fenobarbital   • hidroclorotiazida   •sildenafil
                  • cálcio (gluconato)            •fenoterol      •midazolam            •tramadol
                  •cefotaxima                     •fentanila      •milrinona
                  • clotrimazol                   •filgrastima    •pancurônio
EUA
                                 Medicamentos não licenciados
Porcentagem de itens de medicamentos licenciados e não
         licenciados para uso neonatal nos EUA
                                                                Porcentagem de Fármacos com especialidades
                                                               farmacêuticas licenciadas para uso neonatal nos
                                                                                    EUA


   Não licenciados
         53%
                                                                                                   Licenciados
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Disponibilidade de informação sobre medicamentos segundo a fonte




                               Fármacos
                                 n=41




           Sem especialidade
            farmacêutica no      Sem bula no
                  Brasil            CBM        Sem bula BE
          n=3 (7,3%)             n=19 (50%)     n=24 (63%)
   Neonatos no HU-USP estão expostos a medicamentos não licenciados e a
    medicamentos sem indicação.

   RNT foram mais expostos a medicamentos não licenciados e sem
    indicação que RNPT.

   58% e 53% dos itens de medicamentos prescritos não eram licenciados
    para uso neonatal e 9,5% e 10,9% dos itens licenciados não possuíam
    indicação de acordo com os critérios de licenciamento brasileiros e
    americanos.

   Principais medicamentos não licenciados observados: N, J e C, resultado
    difere da literatura, mas em consonância com as classes de medicamentos
    prioritárias para a realização de EC em neonatos nos EUA.
   Brasil: Falta de informação; bulas de um mesmo medicamento de
    diferentes fabricantes podem apresentar distintas informações em relação
    a indicação / licenciamento.

   Medicamentos licenciados e suas indicações diferem entre países.

   Não foram propostas estratégias para resolver o problema no Brasil.

   Uso: dilema; não constitui um preceito ilegal.

   Autoridades sanitárias de distintos países, ainda, não encontraram uma
    solução para obter dados de segurança e eficácia em relação ao uso dos
    medicamentos em distintas faixas etárias da população pediátrica.
   Verhamme K, Sturkenboom M. Study designs in
    paediatric pharmacoepidemiology. Eur J Clin
    Pharmacol (2011) 67 (Suppl 1):S67–S74
Referências
•   CHOONARA, I.; CONROY, S. Unlicensed and off-label drug use in children. Drug
    Safety, v. 25, n. 1, p. 1-5, 2002.

•   NEUBERT, A. et al. The impact of unlicensed na off-label drug use on adverse drug
    reactions in paediatric patients. Drug Safety, v. 27, n. 13, p. 1059-7, 2004.

•   PANDOLFINI, C.; BONATI, M. A literature review on off-label drug use in children.
    European Journal of Pediatric, v. 164, n.9, p. 552-558, 2005.

•   TURNER, S. et al. Unlicensed and off-label drug use in paediatric wards:
    prospective study. British Medical Journal, v.316, n. 7128, p. 343-45, 1998.

•   YOON, E. Y. et al. Off-label utilization of antihypertensive medications in children.
    Ambulatory Pediatrics, v. 7, n. 4, p. 299-303, 2007.

•   ROMANO-LIEBER NS. Eventos adversos a medicamentos em crianças
    demandando atendimento na emergência hospitalar [tese de Livre-docência]. São
    Paulo: Faculdade de Saúde Pública da USP; 2009.

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  • 1. Estudos de utilização de medicamentos em pediatria FCF-USP, Disciplina de Farmacoepidemiologia Farm. Sandra Brassica Maio, 2012
  • 2. Desenvolvimento de um novo fármaco Fase 2 Pré clínicos Fase 3 Fase 1 Fase 4
  • 4. Dificuldades da condução de ECC em pediatria 1) necessidade de um diálogo cuidadoso entre o investigador, a criança e seus responsáveis; 2) dificuldade de inclusão de sujeitos de pesquisa; 3) complexidade da estratificação destes entre as categorias: neonato, lactente, criança e adolescente; 4) necessidade de realocação destes sujeitos, por meio das categorias, no decorrer do estudo; 5) limitação de retorno financeiro para a indústria, uma vez que a população pediátrica, que geralmente utilizará os novos medicamentos, poderá ser menor em relação à adulta; 6) custo das tarifas adicionais para a aprovação de novas indicações ; 7) complexidade da realização dos ensaios, que devem ser conduzidos em hospitais pediátricos; demoram mais para serem desenvolvidas e demandam equipes com experiência em pediatria .
  • 5. População Pediátrica Criança = paciente especial População pediátrica (0-18 anos) •Enfermidades específicas (não apresentadas por outras faixas etárias) •Sinais e sintomas podem ser inespecíficos •Dependência (em relação a cuidadores) •Dificuldade de expressão
  • 6. População Pediátrica a) recém-nascidos pré – termo (RNPT) = < 37 semanas IG até 28 ddv; b) recém-nascidos a termo (RNT) = ≥37 semanas IG até 28 ddv; c) lactentes e crianças de 29 dias a 23 meses de idade; d) crianças de 2 a 11 anos; e) adolescentes de 12 a 18 anos (OMS, 2007)
  • 7. FARMACOTERAPIA PEDIÁTRICA 50% medicamentos utilizados em pediatria não são licenciados para uso nessa faixa etária ? (Yeung, 2007) ?? • Características peculiares que podem predispor a ocorrência de EAM; • Carência de um método universal para o cálculo das doses (idade / características do desenvolvimento);
  • 8. •> parte do peso corpóreo é constituído de água (75% RN termo; 85% RNPT), ↑ de relação extracelular/ intracelular (40:60 neonato x 20:80 adulto). • gordura representa cerca de 3% do peso corpóreo. Impacto na administração de medicamentos: Intravenosa: diluições próprias, diluição / restrição hídrica, velocidade de infusão, osmolalidade (flebites: ↑ 900mOsm/Kg periférico). • pequeno calibre das veias; • < camada adiposa; • emprego de pequenos volumes (erros de diluição). Necessidades de maiores doses (mg/Kg) para alguns fármacos (> volume de distribuição). Ex: aminoglicosídeos Menor distribuição de fármacos lipossolúveis. Intramuscular: absorção lenta e errática (↓ massa muscular, ↓ circulação sanguínea), limitação de volume, dor no local da aplicação e imobilidade do RN. Tópica: ↑ da absorção (estrato córneo menos espesso), ATENÇÃO RISCO DE TOXICIDADE SISTÉMICA. Absorção variável.
  • 9. > pH do estômago (imaturidade das células parietais) até 32 semanas de idade gestacional). ↓ atividade das enzimas amilase, lipase e ácidos bilares. ↓ motilidade intestinal, ↑ do tempo de esvaziamento gástrico. • imaturidade da mucosa intestinal (↑ da permeabilidade). Impacto na administração de medicamentos: Oral: diminuição da absorção de fármacos ácidos (fenobarbital/ fenitoína), ↓ da solubilidade de fármacos lipossolúveis, retardo do início de ação. Atenção a osmolalidade: risco de enterocolite necrotizante (↑ 460 mOsm/Kg). Retal: alternativa para a administração sistêmica evitando o efeito de primeira passagem.
  • 10. ↓concentração, qualidade e afinidade da ligação das proteínas plasmáticas • bilirrubina (produto final do catabolismo do grupo heme) ligada de forma reversível a albumina. Impacto na administração de medicamentos: •> fração de droga livre plasmática, que é farmacologicamente ativa (digoxina, fenitoína e fenobarbital) = RISCO DE TOXICIDADE. •possibilidade de deslocamento da bilirrubina pelo uso de fármacos com alta afinidade à proteína plasmática. Obs. A bilirrubina atravessa a BHE e pode ocasionar o Kernicterus.
  • 11. Limitação de metabolismo hepático Fase I - ↓ reações de oxidação, redução, hidrólise, metilação e hidroxilação (polar => apolar; + -OH, -COOH, -NH2; perda da atividade farmacológica) até por volta do sexto mês de idade; Fase II - ↓ reações de glucoronidação, sulfatação e acetilação (=> hidrossolúvel) até por volta do terceiro ou quarto anos de vida. Toxicidade Excipientes: propilenoglicol, álcool benzílico e polietilenoglicol causam toxicidade em neonatos devido à função renal imatura.
  • 12. Função hepática  Não há um marcador endógeno para predizer a função hepática em relação a capacidade de eliminação de fármacos;  A escala de Child-Pugh* é frequentemente utilizada para verificar a severidade da lesão hepática, mas oferece ao clínico um guia apenas qualitativo para a avaliação da função hepática. *BTF, INR, albumina, ascite e encefalopatia. 12
  • 13. Ritmo de filtração glomerular ↓ nos prematuros: cerca de 30 a 40% em relação ao adulto (nefrogenese até 12 meses de idade).
  • 14. Função renal Clearance de creatinina: Cl Cr = K x L/SCR K: constante de proporcionalidade Idade K L: altura (cm) Prematuros < 1 ano 0,33 SCr: creatinina sérica Termos < 1 ano 0,45 2-12 anos 0,55 13-21 anos (fem) 0,55 13-21 anos (masc) 0,70 *Limitações: alterações de peso e RN na primeira semana de vida. 14
  • 15. Farmacoterapia pediátrica: Informações específicas (cinética / perfil de segurança) inexistentes ou incompletas. (PANDOLFINI; BONATI, 2005) Poucos estudos clínicos – questões éticas, logísticas, financeiras. (PANDOLFINI; BONATI, 2005) “Órfãos terapêuticos” – evidências clínicas insuficientes. (CHOONARA; CONROY, 2002)
  • 17. Situação atual Número expressivo de crianças recebem medicamentos não licenciados ou sem indicação .
  • 18. Histórico • morte de 107 crianças que receberam o elixir de sulfanilamida em dietilenoglicol em 1937; • o aumento da mortalidade neonatal associada ao Kernicterus em recém-nascidos prematuros que receberam sulfonamida, em 1956; • a descrição de colapso cardiovascular em neonatos que recebiam cloranfenicol, em 1959, (RACHMANINA; VAN DEN ANKER, 2006)
  • 20. Todos os pedidos de autorização de comercialização de novos medicamentos na EU a partir de 26/01/07 têm de incluir resultados de estudos realizados em crianças de diferentes idades. O Comitê de Pediatria (PDCO) determina quais estudos devem ser feitos e os descrevem em Planos de Investigação Pediátrica (PIPs). A exigência também se aplica quando uma empresa pretende aprovar uma nova indicação, forma farmacêutica e via de administração de um medicamento que já está autorizado e patenteado.  Como incentivo, medicamentos que tenham sido autorizados na UE com resultados dos PIPs incluídos na informação do produto são elegíveis para uma extensão de sua patente por seis meses, mesmo quando os resultados dos estudos são negativos.  (http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp? curl=pages/special_topics/general/general_content_000302.jsp&murl=menus/special_topics/special _topics.jsp&mid=WC0b01ac058002d4ea)
  • 21. A pesquisa pediátrica é estimulada pelo Pediatric Research Equity Act.  No Norma Pediátrica (Pediatric Rule), os pedidos de aprovação, a partir de 1º/04/99, para mudanças no princípio ativo, na indicação, forma farmacêutica, posologia, ou da via de administração eram obrigados a incluir a avaliação pediátrica pelos patrocinadores que estavam recebendo ou buscando a aprovação em adultos, a menos que a exigência fosse dispensada.  Esta norma foi projetada para que houvesse um incentivo, firmado na legislação para encorajar patrocinadores ou detentores de registro já aprovados para voluntariamente realizar estudos pediátricos e qualificar-se para um período adicional de seis meses de comercialização com exclusividade. http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/ucm049867.htm e http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/UCM077855.pdf
  • 22. [...] o uso destes medicamentos é feito por conta e risco do médico que o prescreveu, e pode eventualmente vir a caracterizar um erro médico, mas em grande parte das vezes trata-se de uso essencialmente correto, apenas ainda não aprovado[...]. (ANVISA, 2005)
  • 23. Relação Risco x Benefício “O emprego de fármacos sem a devida garantia de eficácia e, sobretudo, da segurança somente pode ser justificado em situações nas quais o risco de se utilizá- los é menor do que o de não fazê-lo.” (WANNMACHER, 2007)
  • 24. Dificuldade de informação Fármaco Micromedex (FDA - BNF for children Anvisa (Bulário Eletrônico e CBM Fabricante Drug Summary 2007 2004/2005) Information) aminofilina Licenciado para uso Licenciada para A Apresentação para uso USO ADULTO E pediátrico. uso pediátrico. parenteral não consta do Bulário PEDIÁTRICO. Não Não Inclui neonatos. Inclui neonatos. eletrônico da ANVISA. CBM: USO menciona recém-nascidos, ADULTO E PEDIÁTRICO. lactentes e crianças. Minoton® - Ariston. cefotaxima Licenciado para uso Licenciada para Bulário eletrônico da ANVISA e USO ADULTO E pediátrico. Inclui uso pediátrico. CBM: USO ADULTO E PEDIÁTRICO. Inclui recém- neonatos. Inclui neonatos. PEDIÁTRICO. "Contra-indicado nascidos. Cetazima® - em crianças com idade abaixo de Novafarma. 30 meses." dobutamina Não licenciado para Não Bulário eletrônico da ANVISA e USO ADULTO E uso em crianças. licencenciado CBM: USO ADULTO E PEDIÁTRICO. "Não para uso em PEDIÁTRICO. Não menciona menciona neonatos". neonatos. Dobutanil® - Novafarma. crianças.
  • 25. Doses em pediatria •Em algumas situações, especialmente quando o medicamento é novo, pode-se calcular a dose da criança em função da do adulto. Porém, se ainda não há doses para crianças, muito provavelmente esse medicamento ainda não foi testado suficientemente, necessitando indicação e monitoramento ainda mais criteriosos. Logo, os cálculos individualizados são meras aproximações.
  • 26. Doses em pediatria •Lembrar que os reajustes de dose são necessários até o peso máximo de 25 a 30 kg. Além desse peso, utiliza-se a dose preconizada para adultos. •A dose máxima calculada não deve superar a do adulto. •A utilização da superfície corporal baseia-se no fato de que, na criança, ela é maior em relação ao peso do que nos adultos. A razão superfície corporal/ peso varia inversamente com a altura. •Prefere-se a utilização da superfície corporal quando o peso da criança for superior a 10 kg. Quando for inferior a esse valor, o próprio peso é utilizado. Assim, a dose do medicamento é apresentada em mg/kg/dia ou mg/m2/dia.
  • 27. Regras e fórmulas para cálculo de dose com base no peso do paciente Regra de Clark - Peso corporal < 30 kg DP = DA x peso da criança (kg) 70 kg Regra de Law < de 1 ano de idade DP = idade da criança (meses) x DA 150 Fórmula de Young 1 a 12 anos de idade DP = idade da criança (anos) x DA (idade da criança + 12) DP = dose pediátrica DA = dose do adulto já estabelecida
  • 28. Dose, Forma farmacêutica, Apresentação x Erros de medicação • Necessidade de efetuar cálculos para a prescrição em pediatria; • ↓ disponibilidade de especialidades farmacêuticas gerando a necessidade de manipulação ou transformação de formas farmacêuticas para uso adulto; • Grande utilização de suspensões extemporâneas para uso oral (homogeneidade) ; • Variabilidade de concentrações; • Necessidade de realização de cálculos para administração intra-hospitalar pela equipe de enfermagem; • Necessidade de preparo dos cuidadores para tratamentos domiciliares.
  • 29. Ensaios clínicos Necessários??? Enfermidades específicas •Persistência do canal arterial •Doença da Membrana Hialina - DMH •Broncodisplasia •Apnéia da prematuridade •Retinopatia da prematuridade •Convulsões febris, etc.
  • 30. Ensaios clínicos, Evidência, Ética e Legislação A utilização de medicamentos “não licenciados e sem indicação” não é capaz de gerar evidências e ainda expõe estas populações a riscos que poderiam ser monitorados em ensaios clínicos controlados (RACHMANINA E VAN DEN ANKER , 2006) .
  • 31. Ensaios clínicos, Evidência, Ética e Legislação Crianças não são pequenos adultos, apresentam diferenças não apenas anatômicas, mas variações fisiológicas importantes durante todo o seu desenvolvimento. Apresentam características e doenças distintas das que acometem os adultos, o que inviabiliza a extrapolação de dados oriundos de estudos realizados em populações adultas para pediátrica, principalmente, a neonatal (KAUFFMAN, 1994).
  • 32. Ensaios clínicos, Evidência, Ética e Legislação Seria justificável e ético conduzir ensaios clínicos controlados a oferecer tratamentos sem evidência científica razoável, ou seja, baseados apenas em relatos de experiências locais, uma vez que o ensaio clínico tem maior capacidade de responder a questões de eficácia e segurança sobre um tratamento. (YEUNG, 2007) .
  • 33. Ensaios clínicos, Evidência, Ética e Legislação A utilização desses medicamentos em pediatria é uma prática comum e, ao mesmo tempo, um dilema. Apesar de não constituir um preceito ilegal, pode oferecer risco ao paciente, sendo o médico e o farmacêutico responsáveis por qualquer evento adverso relacionado ao seu uso. (ASHP, 1992; BARR et al, 2002; COLLIER, 1999; DICK et al, 2003; FDA, 1982).
  • 34. Ensaios clínicos, Evidência, Ética e Legislação Também é um fator de preocupação, uma vez que esta população tem maior suscetibilidade para o desenvolvimento de toxicidade, devido à imaturidade das funções hepática e renal e ao grande número de medicamentos utilizados. (CUZZOLIN; ZACCARON; FANOS, 2003).
  • 35. Atualmente... Bob Peterson, MD PhD MPH, Paul C. Hébert, MD MHSc, Noni MacDonald, MD MSc, Daniel Rosenfield, BArtsSc, Matthew B. Stanbrook, MD PhD, and Ken Flegel, MDCM MSc Industry’s neglect of prescribing information for children  Physicians caring for Canadian children are frequently denied easy access to important prescribing information.  The pharmaceutical industry generally has not submitted evidence in its possession supporting safe pediatric doses and dosing intervals to Health Canada.  At present, Canadian health professionals do not have the same access to evidence as their American and European colleagues.  In addition, without approval for pediatric use, our children may be denied access to expensive new drugs because of lack of insurance coverage. Labelled indications also provide incentives for research and evidence-based reviews by national and provincial formularies. CMAJ, June 14, 2011, 183(9)
  • 36. Atualmente... Farmacología en pediatría y usos de medicamentos no Autorizados Entre los años 2008 y 2010 se han registrado en Clinical Trials.gov 22 ensayos clínicos pediátricos en la Argentina y otros 10 que incluían niños y adultos, pero en relación a los estudios que se desarrollan en adultos el número continúa siendo escaso. Arch Argent Pediatr 2012;110(1):4-7 / 5
  • 37. Atualmente... Tareq Mukattash & Ahmed F. Hawwa & Karen Trew & James C. McElnay Healthcare professional experiences and attitudes on unlicensed/off-label paediatric prescribing and paediatric clinical trials A regional study in which a survey instrument with 39 items was issued to 500 randomly selected GPs, all community pharmacists (n=512), 50 hospital consultants and 150 paediatric nurses in Northern Ireland. Approximately half (46.5%) of the 1,212 healthcare professionals approached responded to the questionnaire. The majority of respondents indicated their familiarity with the term unlicensed (82.9%) or off- label (58.6%) prescribing with the most frequently quoted reason for such prescribing being younger age (33.6%). Apart from community pharmacists, most respondents reported having gained their knowledge through personal experience. Even though a large percentage of respondents expressed concerns about the safety (77.8%) or efficacy (87.9%) of unlicensed/off-label prescribing in children, only 30.7% reported informing parents/guardians of these concerns on the use of such medicines in children. In addition, only 56% of respondents believed that unlicensed/off-label medicines should undergo clinical trials in children. Overall, 28.4% of respondents (20.1% of GPs, 41.4% of community pharmacists, 27.7% of paediatric nurses and 94% of consultant paediatricians) indicated their willingness to be actively involved in, and recruit their patients for paediatric clinical research. Eur J Clin Pharmacol (2011) 67:449–461
  • 38. Atualmente... The amount of clinical trial research on drugs for children is not keeping up with the burden of disease in children, with developing countries showing the most severe deficiency of evidence. These conditions differ, depending on the development status of countries. More adult trials than pediatric trials received any industry support (51.5% vs 36.6%). Fewer pediatric than adult trials involved safety (7.9% vs 17.0%; P < .001) or pharmacokinetic/pharmacodynamic (16.1% vs 22.2%; P = .02) end points. The pediatric ones were somewhat more likely to be registered before the start of the trial and had a higher probability of being published (P = .04 for both). Bourgeois, MD, MPH . Pediatric Academic Societies (PAS) 2012 Annual Meeting. Abstract 1135.8. Presented April 28, 2012.
  • 40. Determinou-se incidência de reações adversas a medicamentos (RAM) que levaram crianças a atendimento de emergência. Analisaram-se, retrospectivamente, 23.286 fichas de atendimento em emergência pediátrica, a partir de código CID que indicasse possível RAM.  Observaram-se 83 (0,36%) RAM: 82 (98,8%) foram consideradas possíveis e uma (1,2%) provável, utilizando-se o algoritmo de Naranjo.  A maioria ocorreu na faixa etária entre 1 a 5 anos com leve predominância no sexo masculino (51,8%). Os medicamentos mais implicados foram antibacterianos para uso sistêmico (53,0%), vacinas (9,6%) e analgésicos (7,2%).
  • 41. Tabela 1 – Distribuição do sexo e faixa etária de crianças atendidas num Setor de Emergência Pediátrica Hospitalar, entre maio e julho de 2006, com reação adversa a medicamento Sexo Feminino Masculino Total Idade N (%) N (%) N (%) Menores que 1 3 (75,0) 1 (25,0) 4 (100,0) mês 1 mês a 11 meses 12 (54,5) 10 (45,5) 22 (100,0) 1 a 5 anos 13 (38,2) 21 (61,8) 34 (100,0) 6 a 10 anos 5 (35,7) 9 (64,3) 14 (100,0) 11 a 15 anos 7 (77,8) 2 (22,2) 9 (100,0) Total 40 (48,2) 43 (51,8) 83 (100,0)
  • 42. 1 Tabela 2 – Medicamentos implicados em reações adversas a medicamentos que levaram a atendimento no Setor de Emergência Pediátrica Hospitalar, no período de maio a julho de 2006, segundo a classificação ATC - Anatomical Therapeutic Chemical. Grupo Terapêutico ATC N (%) Antibacterianos para uso sistêmico (J01) 43(51,8) Amoxicilina J01CA04 27 (32,5) Cefalexina J01DB01 5 (6,0) (sulfametoxazol + trimetoprima) J01EE01 3 (3,6) amoxicilina + clavulanato J01CR02 2 (2,4) Ceftriaxona J01DD04 2 (2,4) Outros (cefaclor, cefuroxima, eritromicina, não especificado) 4 (4,8) Vacinas (J07) 8 (9,6) Vacina DPT J07 4 (4,8) Outras vacinas (BCG, Hepatite B, Tetravalente, não 4 (4,8) especificada) Analgésicos (N02) 6 (7,2) Dipirona N02BB02 3 (3,6) Paracetamol N02BE01 2 (2,4) Ácido acetilsalicílico N02BA01 1 (1,2) Produtos antiinflamatórios e antireumáticos (M01) 3 (3,6) Nimesulide M01AX17 2 (2,4) Diclofenaco potássico M01AB05 1 (1,2) Medicamentos que afetam a função gastrointestinal (A03) 4 (4,8) Bromoprida A03FA04 2 (2,4) Metoclopramida A03FA01 2 (2,4) Corticóides para uso sistêmico (H02) 3 (3,6) Dexametasona H02AB02 1 (1,2) Prednisolona H02AB06 2 (2,4) Todos os outros produtos terapêuticos (V03) 1 (1,2) Combinações de medicamentos 2 (2,4) Amicacina + penicilina cristalina J01GB06 1 (1,2) + J01CE01 Ibuprofeno + prednisolona M01AE0 + 1 (1,2) H02AB06 Outros 16 (19,2) Total 83 (100,0)
  • 43. 51 RAM (61,4%) foram leves, 30 (36,1%) exigiram algum tipo de intervenção como suspensão ou troca do medicamento ou a prescrição de um antídoto e foram consideradas moderadas. Duas (2,4%) levaram à internação, sendo consideradas graves. Uma delas foi atribuída à amoxicilina e a outra à metoclopramida.  15 reações adversas à amoxicilina foram consideradas leves e 11 moderadas. A maior parte delas (70%) foi manifestação dérmica, como exantema ou urticária e as demais foram gastrintestinais, predominantemente diarréia. Duas reações atribuídas à amoxicilina com clavulanato foram dérmicas e moderadas.
  • 44. No Brasil, RAM levam crianças a atendimento de emergência, de forma similar a outros países.  A pesquisa no setor de emergência hospitalar é importante para conhecer RAM que ocorrem fora do contexto hospitalar podendo contribuir para identificar aquelas de maior gravidade.  São necessários estudos de maior sensibilidade para detectar essas reações e propor medidas dirigidas a sua prevenção.
  • 45. Determinou-se incidência de eventos adversos a medicamentos (EAM) que levaram crianças a atendimento de emergência hospitalar. Analisaram-se 23.286 fichas de atendimento (FA) em emergência pediátrica, a partir de código CID que indicasse possível EAM.  Em 13 (0,06%) observou-se EAM: não adesão a tratamento, ingestão acidental e tentativas de suicídio.
  • 46. Foi realizado estudo descritivo, retrospectivo e transversal  Foram considerados EAM os incidentes que caracterizassem o uso inadequado do medicamento: a falta de eficácia da terapia medicamentosa (observada pela persistência de sinais e sintomas após o tratamento prescrito), a falta de adesão à terapia medicamentosa, as interações medicamentosas, as intoxicações e outros acidentes.  Foram classificados como eventos adversos potenciais os incidentes que poderiam causar danos, mas que não chegaram a ocorrer porque foram interceptados antes de alcançar o paciente e aqueles que não chegaram a causar prejuízo, porque fortuitamente foram tolerados pelas crianças. 
  • 47. Tabela 1 – Distribuição do sexo e faixa etária de crianças atendidas devido a eventos adversos a medicamentos no Setor de Emergência Pediátrica de um Hospital Universitário em São Paulo - SP, entre maio e julho de 2006 Sexo Feminino Masculino Total Idade N (%) N (%) N (%) 1 a 5 anos 3 (42,9) 4 (57,1) 7 (100,0) 6 a 10 anos 2 (100,0) 0 (0,0) 2 (100,0) 11 a 15 anos 3 (75,0) 1 (25,0) 4 (100,0) Total 8 (61,5) 5 (38,5) 13 (100,0)
  • 48. Quadro 1 – Medicamentos observados em eventos adversos a medicamentos que levaram a atendimento no Setor de Emergência Pediátrica de um Hospital Universitário em São Paulo - SP, no período de maio a julho de 2006, segundo os grupos terapêuticos da Classificação ATC – Anatomical Therapeutic Chemical e a circunstância do uso. Grupo terapêutico Medicamento Sinais e sintomas Ocorrência Circunstância (*) Antiepilépticos carbamazepina Agitação Ingeriu 3 Acidental psicomotora e comprimidos sonolência de 200 mg fenobarbital Crise convulsiva Uso suspenso na última consulta fenobarbital Crise convulsiva Uso suspenso por hepatite medicamentosa fenobarbital Mal convulsivo Ingeriu 2 Acidental cartelas porque tinha dor de cabeça. carbamazepina Vômitos e Ingeriu 10 Tentativa de sonolência comprimidos suicídio fenobarbital; Crises tônico- Níveis séricos Não adesão ao carbamazepina; clônico abaixo do tratamento fenitoína generalizadas; nível confusão. terapêutico Medicamentos para bromidrato de Assintomático Acidental (3 doença pulmonar fenoterol casos de 3 irmãs) obstrutiva Laxativos; bisacodil; Tremores de Ingeriu 20 cp Tentativa de Medicamentos para bromidrato de membros; de bisacodil, suicídio doença pulmonar fenoterol; hipertensão. 1 frasco de obstrutiva; brometo de bromidrato ipratrópio de fenoterol e 1 frasco de brometo de ipratrópio Hormônios sexuais levonorgestrel e Náusea e vômitos Ingeriu 4 Acidental e moduladores do etinilestradiol comprimidos sistema genital Antibacterianos amoxicilina Assintomático Ingeriu 5 ml Acidental para uso sistêmico Não classificado (isometepteno + Assintomático Ingeriu 12 Tentativa de dipirona sódica comprimidos suicídio + cafeína anidra) (*) Conforme descrita na ficha de atendimento
  • 49. A incidência foi inferior à literatura, provavelmente por ser estudo retrospectivo, utilizando CID para seleção das FA.  A falta de definição consensual do termo EAM dificulta comparação rigorosa.  EAM ocorreram mais em meninas, principalmente na faixa entre 1 a 5 anos, sugerindo necessidade de prevenção específica.  Antiepilépticos foram os medicamentos mais implicados. Três eventos requereram internação.  Os dados sugerem facilidade de acesso de crianças a medicamentos. Medidas preventivas existem, têm eficácia comprovada e foram alvo de projeto de lei no país. Embora insuficientes, medidas voltadas à regulamentação da forma e apresentação de medicamentos são necessárias para limitar seu acesso a crianças.
  • 50. 3. Análise do perfil de utilização de medicamentos por neonatos na unidade de terapia intensiva Critério de inclusão •Idade, sexo, peso, causas de admissão, medicamentos prescritos nas 24 horas Amostra 79 pacientes •Prontuários, ficha / adendo de internação/ transferência, evolução clínica, prescrições médicas Estratificação por faixa etária (OMS) Licenciados e não licenciados Itens de medicamentos Indicados e sem indicação Brasil x EUA
  • 51. Brasil Medicamentos não licenciados Porcentagem de itens de medicamentos Porcentagem de fármacos licenciados e não licenciados e não licenciados para uso neonatal licenciados para uso neonatal no Brasil no Brasil Não licenciados 58% Não Licenciados licenciados 27% 73% Licenciados 42% •adrenalina •dexametasona •fósforo •proximetacaína •aminofilina •dipirona •furosemida •ranitidina • ampicilina •dobutamina •espironolactona •rocurônio • atropina •dopamina •hidrato de cloral •salbutamol • benzoato de sódio •fenobarbital • hidroclorotiazida •sildenafil • cálcio (gluconato) •fenoterol •midazolam •tramadol •cefotaxima •fentanila •milrinona • clotrimazol •filgrastima •pancurônio
  • 52. EUA Medicamentos não licenciados Porcentagem de itens de medicamentos licenciados e não licenciados para uso neonatal nos EUA Porcentagem de Fármacos com especialidades farmacêuticas licenciadas para uso neonatal nos EUA Não licenciados 53% Licenciados 34% Não licenciados Licenciados 66% 47% •adrenalina •dobutamina •flumazenila •proximetacaína •aminofilina •dopamina •fósforo •ranitidina •atropina •espironolactona •furosemida •rocurônio •benzoato de sódio •fenobarbital •hidrato de cloral •salbutamol •clotrimazol •fenoterol •hidroclorotiazida •sildenafil •dexametasona •fentanila •midazolam •tramadol •dipirona •filgrastima •milrinona,
  • 53. Disponibilidade de informação sobre medicamentos segundo a fonte Fármacos n=41 Sem especialidade farmacêutica no Sem bula no Brasil CBM Sem bula BE n=3 (7,3%) n=19 (50%) n=24 (63%)
  • 54. Neonatos no HU-USP estão expostos a medicamentos não licenciados e a medicamentos sem indicação.  RNT foram mais expostos a medicamentos não licenciados e sem indicação que RNPT.  58% e 53% dos itens de medicamentos prescritos não eram licenciados para uso neonatal e 9,5% e 10,9% dos itens licenciados não possuíam indicação de acordo com os critérios de licenciamento brasileiros e americanos.  Principais medicamentos não licenciados observados: N, J e C, resultado difere da literatura, mas em consonância com as classes de medicamentos prioritárias para a realização de EC em neonatos nos EUA.
  • 55. Brasil: Falta de informação; bulas de um mesmo medicamento de diferentes fabricantes podem apresentar distintas informações em relação a indicação / licenciamento.  Medicamentos licenciados e suas indicações diferem entre países.  Não foram propostas estratégias para resolver o problema no Brasil.  Uso: dilema; não constitui um preceito ilegal.  Autoridades sanitárias de distintos países, ainda, não encontraram uma solução para obter dados de segurança e eficácia em relação ao uso dos medicamentos em distintas faixas etárias da população pediátrica.
  • 56. Verhamme K, Sturkenboom M. Study designs in paediatric pharmacoepidemiology. Eur J Clin Pharmacol (2011) 67 (Suppl 1):S67–S74
  • 57. Referências • CHOONARA, I.; CONROY, S. Unlicensed and off-label drug use in children. Drug Safety, v. 25, n. 1, p. 1-5, 2002. • NEUBERT, A. et al. The impact of unlicensed na off-label drug use on adverse drug reactions in paediatric patients. Drug Safety, v. 27, n. 13, p. 1059-7, 2004. • PANDOLFINI, C.; BONATI, M. A literature review on off-label drug use in children. European Journal of Pediatric, v. 164, n.9, p. 552-558, 2005. • TURNER, S. et al. Unlicensed and off-label drug use in paediatric wards: prospective study. British Medical Journal, v.316, n. 7128, p. 343-45, 1998. • YOON, E. Y. et al. Off-label utilization of antihypertensive medications in children. Ambulatory Pediatrics, v. 7, n. 4, p. 299-303, 2007. • ROMANO-LIEBER NS. Eventos adversos a medicamentos em crianças demandando atendimento na emergência hospitalar [tese de Livre-docência]. São Paulo: Faculdade de Saúde Pública da USP; 2009.