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PRINCÍPIOS DE NEURO-ONCOLOGIA
UM ENFOQUE PATOLÓGICO
Igor Thé Braga
MD Candidate, Class of 2015.2
UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ
INTRODUÇÃO
TUMORES DO SNC
• Incidência anual:
 Tumores INTRACRANIANOS 10 a 17 por 100.000 pessoas
 Tumores INTRAESPINAIS 1 a 2 por 100.000 pessoas
• Tumores PRIMÁRIOS X Tumores METASTÁTICOS
• 20% de todos os cânceres da INFÂNCIA
• INFÂNCIA origem na FOSSA POSTERIOR
X
ADULTOS origem no interior dos HEMISF. CEREB. (SUPRATENTORIAIS)
50 a 75% 25 a 50%
cerca de 70%
Igor Thé Braga
INTRODUÇÃO
TUMORES DO SNC
GRAU DE MALIGNIDADE
CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS X CARACTERÍSTICAS PRÓPRIAS DO TUMOR
• taxa de mitoses
• taxa de uniformidade celular
• velocidade de crescimento
• etc.
• grau de infiltração
• magnitude dos déficits clínicos
• localização X ressecão cirúrgica
• localização X efeito de massa sobre áreas vitais
• disseminação (via espaço aracnoide) para o LCR
X
implantação difusa (outras regiões)
• etc
Igor Thé Braga
• Recorrência tumoral progressão para um grau histológico superior
• Adquire nome diferente diferente de uma nova doença !!!!
ESQUEMA DE ESTADIAMENTO (GRADAÇÃO) DA OMS
• Depende do COMPORTAMENTO BIOLÓGICO
GRAU I
GRAU II
GRAU III
GRAU IV
INTRODUÇÃO
decresce o grau de
diferenciação histológica
melhora o curso e a
resposta clínica
Igor
Thé
Braga
DIFERENCIAÇÃO E DESDIFERENCIAÇÃO CELULAR
INTRODUÇÃO
Igor Thé Braga
INTRODUÇÃO
CLASSIFICAÇÃO
Métodos MOLECULARES X Padrões HISTO-BIOLÓGICOS
GLIOMAS
TUMORES NEURONAIS
NEOPLASIAS MAL DIFERENCIADAS
OUTROS TUMORES PARENQUIMATOSOS
MENINGIOMAS
TUMORES METASTÁTICOS
TUMORES DA BAINHA DE NERVOS PERIFÉRICOS
SÍNDROMES TUMORAIS FAMILIAIS
OUTROS
SÍNDROMES PARANEOPLÁSICAS
Igor Thé Braga
ASTROCITOMAS INFILTRATIVOS
• 80% dos tumores encefálicos primários em adultos
• Hemisférios cerebrais, cerebelo, tronco encefálico, coluna espinal
• 4ª à 6ª década de vida
• Crises convulsivas
• Cefaléia
• Déficits neurológicos focais relacionados ao local anatômico de envolvimento
• Boa correlação: ESPECTRO HISTOLÓGICO X CURSO E RESPOSTA CLÍNICA
 ASTROCITOMA DIFUSO grau II/IV da OMS
 ASTROCITOMA ANAPLÁSICO grau III/IV da OMS
 GLIOBLASTOMA grau IV/IV da OMS
GLIOMAS
ASTROCITOMAS
Igor Thé Braga
A) ASTROCITOMA DIFUSO – GRAU II DE IV
• Infiltrativo, pouco definido
• Se expande e distorce o encéfalo invadido
• Poucos centímetros a lesões extensas
(substituindo todo um hemisfério!)
• Pode ser observada degeneração cística
• Pode aparecer bem demarcado no tecido
encefálico adjacente
• Infiltração além das margens externas
(sempre presente!)
GLIOMAS ASTROCITOMAS INFILTRATIVOS
Igor Thé Braga
A) ASTROCITOMA DIFUSO – GRAU II DE IV
• Aumento leve e
moderado na
celularidade glial
• Pleomorfismo nuclear
variável
• Prolongamentos
astrocíticos
(GFAP +) = aparência
fibrilar de fundo
• Transição entre tecido
neoplásico e
normal = indistinguível! GFAP = glial fibrillary acid protein
GLIOMAS ASTROCITOMAS INFILTRATIVOS
Igor Thé Braga
B) ASTROCITOMA ANAPLÁSICO – GRAU III DE IV
• Regiões mais
densamente
celulares
• Pleomorfismo
nuclear maior
• Figuras mitóticas
GLIOMAS ASTROCITOMAS INFILTRATIVOS
Igor Thé Braga
C) GLIOBLASTOMA – GRAU IV DE IV
• = Glioblastoma multiforme
• Variações características
no aspecto macroscópico
de região para região:
 Áreas firmes e brancas
 Áreas amolecidas e
amareladas – necrose
 Áreas com regiões de
degeneração cística e
hemorrágica
GLIOMAS ASTROCITOMAS INFILTRATIVOS
Igor
Thé
Braga
GLIOMAS ASTROCITOMAS INFILTRATIVOS
C) GLIOBLASTOMA – GRAU IV DE IV
Igor
Thé
Braga
Hipóxia Astrócito maligno VEGF
C) GLIOBLASTOMA – GRAU IV DE IV
• Padrões histológicos
extremamente variáveis
 Aspecto histológico semelhante
ao do astrocitoma anaplásico
 Padrões adicionais: necrose e
proliferação celular endotelial
ou vascular
 Pseudopaliçada = células
tumorais se arranjam ao longo
das bordas das regiões
necróticas
 Proliferação de células
vasculares com dupla camada
das células endoteliais
 Corpo glomeruloide
GLIOMAS ASTROCITOMAS INFILTRATIVOS
Igor
Thé
Braga
• Gliomatose cerebri
 Múltiplas regiões do encéfalo,
em alguns casos o encéfalo
inteiro
Infiltração por astrócitos
neoplásicos
 Infiltração disseminada
 Curso agressivo, lesão de
grau III/IV
 Independente do aspecto
individual das células tumorais
GLIOMAS ASTROCITOMAS INFILTRATIVOS
Igor
Thé
Braga
GENÉTICA MOLECULAR
• Progressão dos astrocitomas infiltrativos de baixo grau para alto grau
• Astrocitoma de baixo grau:
 gene p53
 Superexpressão do fator de crescimento α derivado de plaquetas
(PDGF-A) e seu receptor
• Transição para o grau mais alto – mutações de genes supressores de
tumor:
 RB
 p16/CDKNaA
 suposto supressor tumoral desconhecido no cromossomo 19q
GLIOMAS ASTROCITOMAS INFILTRATIVOS
Igor Thé Braga
GENÉTICA MOLECULAR
• Glioblastomas: contexto clínico X genética molecular
• Glioblastoma PRIMÁRIO X Glioblastoma SECUNDÁRIO
 Combinação de mutações que ativam a RAS e a PI-3 quinase e que inativam o
p53 e o RB 80 a 90% dos glioblastomas primários
• + freqüente
• surge como uma nova doença
• idosos
• amplificação do MDM2 (codifica inibidor do
p53
• amplificação dos genes de receptores do EGFR
(codificam formas aberrantes do EGFR - EGFRvIII
• + raro
• história pregressa de astrocitoma de baixo grau
• jovens
• p53, aumento de sinalização por meio do
receptor PDGF-A
GLIOMAS ASTROCITOMAS INFILTRATIVOS
Igor
Thé
Braga
ASPECTOS CLÍNICOS
• SINTOMAS
 LOCALIZAÇÃO
 VELOCIDADE DE CRESCIMENTO do tumor
 astrocitomas difusos bem diferenciados:
 estáticos ou progressão lenta
 média de sobrevida > 5 anos
 ao final: deterioração clínica = surgimento de tumor de
crescimento + rápido e de maior grau histológico
GLIOMAS ASTROCITOMAS INFILTRATIVOS
Igor Thé Braga
ASPECTOS CLÍNICOS
• ESTUDOS RADIOLÓGICOS
 EFEITO DE MASSA do tumor
 alterações encefálicas adjacentes ao tumor, como EDEMA
GLIOMAS ASTROCITOMAS INFILTRATIVOS
Igor
Thé
Braga
ASPECTOS CLÍNICOS
• Tratamento atual
 RESSECÇÃO CIRÚRGICA + RADIO/QUIMIO ADJUVANTES
 tempo de sobrevida após o diagnóstico: aumentou para 15 meses
 25% destes pacientes permanecem vivos após 2 anos
• Sobrevida substancialmente encurtada:
 pacientes idoso
 maior comprometimento do estado geral
 grandes lesões onde não se pode fazer a ressecção cirúrgica
GLIOMAS ASTROCITOMAS INFILTRATIVOS
Igor Thé Braga
ASTROCITOMA PILOCÍTICO – BAIXO
GRAU (GRAU I/IV)
• Distinguíveis dos outros tipos de tumores
• Aspecto patológico e comportamento quase sempre benigno
• Crianças e adultos jovens
• Cerebelo, assoalho e paredes do III ventrículo,
nervos ópticos, hemisférios cerebrais
• Císticos
• Bem circunscrito
• Infiltrativos (menos freqüentemente!)
• Crescimento lento
• Ressecção (cerebelo)
GLIOMAS ASTROCITOMA DE BAIXO GRAU
Igor Thé Braga
• Recorrência sintomática de lesões (ressecção incompleta)
 Aumento do tamanho dos cistos (ao invés do
crescimento do componente sólido)
• Pior curso clínico (prognóstico)
 Localização (p. ex., se estendendo à região
hipotalâmica a partir do trato óptico)
• Separação histológica de outros astrocitomas
 Raridade das alterações genéticas que são
encontradas em astrocitomas infiltrativos
• Astrocitmoas pilocíticos que ocorrem em portadores
de NF1
 Perda funcional de neurofibromina (não observada nas formas esporádicas)
GLIOMAS ASTROCITOMA PILOCÍTICO DE BAIXO GRAU
Igor
Thé
Braga
• Células bipolares
• Prolongamentos longos e finos (GFAP +)
• Fibras de Rosenthal, corpúsculos granulares
• Corpúsculos granulares eosinofílicos;
• Bifásicos, padrão microcístico frouxo,
áreas fibrilares;
• Aumento no número de vasos sanguíneos,
engrossamento das paredes ou proliferação
celular vascular (sem implicar em
prognóstico desfavorável);
• Incomum presença a presença de necrose e mitoses
• Borda infiltrativa estreita no encéfalo contíguo ao tumor ( ≠ dos astrocitomas fibrilares
difusos de qualquer grau)
GLIOMAS ASTROCITOMA PILOCÍTICO DE BAIXO GRAU
Igor Thé Braga
• 5 a 15% dos gliomas
• 4ª e 5ª década de vida
• Vários anos de queixas
neurológicas, incluindo
freqüentemente crises
convulsivas
• Hemisférios cerebrais,
predileção pela substância branca
• Massas bem circunscritas
• Cistos, hemorragia focal e
calcificação
GLIOMAS
OLIGODENDROGLIOMA
Igor
Thé
Braga
• Células regulares, núcleos esféricos
 Cromatina finamente regular (semelhante à de
oligodendrócitos normais)
 Circundados por um halo
citoplasmático claro
• Delicada rede de capilares anastomosantes
• Calcificação (aproximadamente 90%)
 Desde focos microscópicos
a deposições maciças
• Infiltração das células tumorais no córtex
cerebral
 células tumorais arranjadas em
torno dos neurônios
 satelitose perineural
• Difícil de se detectar atividade
mitótica, baixos índices de proliferação
• Lesões de grau II/IV da OMS
GLIOMAS
OLIGODENDROGLIOMA
Igor Thé Braga
OLIGODENDROGLIOMAS ANAPLÁSICOS (grau III/IV
da OMS)
• Aumento da densidade celular, anaplasia nuclear
• Aumento da atividade mitótica e necrose
• Em nódulos dentro de um oligodendroglioma que no restante é grau II/IV
• Células distintas e arredondadas, GFAP citoplasmático
• Núcleos que se assemelham a outros elementos do tumor = microgemistócitos
• Alguns oligodendrogliomas de alto grau
 padrões indistinguíveis dos glioblastomas
 agrupados com os glioblastomas
GLIOMAS
OLIGODENDROGLIOMA
Igor Thé Braga
OLIGODENDROGLIOMAS ANAPLÁSICOS (grau III/IV
da OMS)
GLIOMAS
OLIGODENDROGLIOMA
Igor Thé Braga
GENÉTICA MOLECULAR
• Anormalidades moleculares + aspectos histológicos
 distinção entre os oligodendrogliomas e os tumores astrocíticos
 Amplificação do gene EGFR
• Perda de heterozigose para o cromossomo 1p e 19q (até 80% dos casos)
• Alterações genéticas adicionais
 tendem a se acumular com o progresso do oligodendroglioma anaplásico
 perda do 9p, perda do 10q e mutação em CDKN2A
• Alterações moleculares (oligodendrogliomas anaplásicos) X Tratamento:
 Tumores COM perda de 1p e 19q mas sem outras alterações – respostas consistentes e de
longa duração à químio e à radioterapia
 Tumores com alterações genéticas adicionais – resposta de duração mais curta
 Tumores SEM perda de 1p e 19q – parecem ser mais resistentes à terapia
GLIOMAS
OLIGODENDROGLIOMA
Igor
Thé
Braga
ASPECTOS CLÍNICOS
• Melhor prognóstico do que os indivíduos com astrocitomas
• Tratamento atual
cirurgia + químio + radioterapia
elevação de 5 a 10 anos na sobrevida média
• Prognóstico geral pior
oligodendroglioma anaplásico
lesões levam em torno de 6 anos para progredir de baixo grau para
alto grau
GLIOMAS
OLIGODENDROGLIOMA
Igor Thé Braga
OLIGOASTROCITOMA E
OLIGOASTROCITOMA ANAPLÁSICO
• Regiões bem definidas de oligodendrogliomas e de astrocitoma
• Critério diagnóstico: controvertido
• Natureza bifásica, porém monoclonais, apresentando deleção
1p/19q ou mutação em p53
GLIOMAS
OLIGODENDROGLIOMA
Igor Thé Braga
• Desenvolvimento perto do sistema ventricular revestido por
células ependimárias, incluindo o canal central da medula
espinal (freqüentemente obliterado)
• Nas duas primeiras décadas de vida:
 perto do IV ventrículo
 5 a 10% dos tumores encefálicos primários
• Em adultos:
 medula espinal
 quadro de neurofibromatose do tipo 2 (NF2)
GLIOMAS
EPENDIMOMA
Igor Thé Braga
• No IV ventrículo: massas sólidas ou papilares que se estendem a partir
do assoalho do ventrículo
• Limites bem demarcados do
encéfalo adjacente
• Proximidade com os
núcleos pontinos e bulbares
vitais:
impossibilidade de extirpação
completa
• Tumores intraespinais:
demarcação nítida pode
possibilitar a retirada completa
GLIOMAS
EPENDIMOMA
Igor Thé Braga
• Células com núcleos regulares
arredondados ou ovais
• Cromatina granular abundante
• Pseudorosetas perivasculares
 células tumorais arranjadas em
torno dos vasos
 finos prolongamentos ependimários
direcionados para a parede
do vaso
• Expressão GFAP
• Bem diferenciados, se comportando
como lesões de grau II/IV da OMS
• Ependimomas anaplásicos (grau III/IV da OMS)
 aumento da densidade celular
 altas taxas de mitose
 áreas de necrose
 diferenciação ependimária menos evidente
GLIOMAS
EPENDIMOMA
Igor Thé Braga
GENÉTICA MOLECULAR
• Associação dos ependimomas espinais com NF2
 gene de NF2 localizado no cromossomo 22
 muitas vezes mutado no ependimoma da medula espinal, mas não
em outras regiões
• + provável em lesões supratentoriais
 alterações no cromossomo 9
• Não parecem compartilhar as alterações genéticas que são
encontradas em outros gliomas, como as mutações em p53
GLIOMAS
EPENDIMOMA
Igor Thé Braga
ASPECTOS CLÍNICOS
• Ependimomas da fossa posterior
 se apresentam com hidrocefalia secundária à obstrução progressiva do IV
ventrículo, ao invés da invasão da ponte ou bulbo
• Relação com o sistema ventricular
 dissemninação pelo LCR
 mau prognóstico
• Lesões da fossa posterior
 pior prognóstico geral, particularmente em crianças jovens
 probabilidade de sobrevida por 5 anos é de aproximadamente 50%
• MELHOR resposta clínica após ressecção completa
 ependimomas supratentoriais e espinais
GLIOMAS
EPENDIMOMA
Igor Thé Braga
GLIOMAS
EPENDIMOMA
Igor Thé Braga
• Neoplasia neuronal de baixo grau
• No interior do sistema ventricular
(mais comum no ventrículo lateral e no
terceiro ventrículo)
• Núcleos arredondados uniformes, regularmente
espaçados
• Freqüentes ilhas de neurópilo
• Células semelhantes às do oligodendroglioma
 Diferenciação: estudos ultraestruturais e
imuno-histoquímicos
TUMORES
NEURONAIS
NEUROCITOMA CENTRAL
Igor Thé Braga
•Origem neuroectodérmica
•Nada ou muito pouco expressam dos mascadores
fenotípicos de células maduras do sistema nervoso
•Mal diferenciados ou embrionários
•Características celulares de células primitivas
indiferenciadas
•+ comum: MEDULOBLASTOMA
 cerca de 20% dos tumores cerebrais em crianças
NEOPLASIAS MAL DIFERENCIADAS
Igor Thé Braga
• Predominantemente em crianças
• Exclusivamente no cerebelo
(por definição)
• Expressão de marcadores
neuronais e gliais
• Freqüentemente bastante
indiferenciado
• Crianças: linha média do
cerebelo
• Adultos: localização lateralizada
• Crescimento rápido
 pode ocluir o fluxo do LCR, levando à hidrocefalia
• se estende para a superfície da folha cerebelar e envolve as leptomeninges
NEOPLASIAS
MAL
DIFERENCIADAS MEDULOBLASTOMAS
Igor
Thé
Braga
• Extremamente celular, com camadas de células anaplásicas
• Células pequenas, com citoplasma
escasso e núcleos hipercromáticos,
formato alongado ou em crescente
• Mitoses abundantes, marcadores de
proliferação celular – Ki-67
• Nas bordas da massa tumoral
principal:
 células do meduloblastoma com
cadeias lineares de células que se
infiltram através do córtex
cerebral para se agregar abaixo da pia-
máter, atravessá-la e se implantar no
espaço subaracnoide
• Disseminação através do LCR
 complicação comum
 massas nodulares por todo o SNC, incluindo as metástases para a cauda equina
(metástases em gota)
NEOPLASIAS
MAL
DIFERENCIADAS MEDULOBLASTOMAS
Igor
Thé
Braga
GENÉTICA MOLECULAR
• Alteração genética + comum
 perda do material do 17p, com a presença de um cromossomo anormal derivado da
duplicação do braço longo do cromossomo 17 (isocromossomo 17q ou i(17q))
• Perda de 17p – indicador de mau prognóstico
• Ampliação de MYC – associada a um curso clínico mais agressivo
• Diversas outras vias de sinalização no desenvolvimento cerebral normal – estão
alteradas em subtipos de meduloblastomas:
 via sonic hedgehog-patched (envolvida no controle da proliferação normal das
células granulares cerebelares
 via de sinalização WNT (incluindo APC e β-catenina)
 via de sinalização Notch
• Tumores com níveis aumentados de receptor de neurotrofina TRKC – melhor resposta
clínica, assim como os que mostram acúmulo nuclear de β-catenina
NEOPLASIAS
MAL
DIFERENCIADAS MEDULOBLASTOMAS
Igor
Thé
Braga
ASPECTOS CLÍNICOS
• Altamente maligno
• Prognóstico para pacientes sem
tratamento: sombrio
• Sensível à radioterapia
• Exérese completa e irradiação
taxa de sobrevida por 5 anos
pode alcançar 75%
NEOPLASIAS
MAL
DIFERENCIADAS MEDULOBLASTOMAS
Igor Thé Braga
ASPECTOS CLÍNICOS
• Nos hemisférios cerebrais:
 tumores com histologia similar e baixo
grau de diferenciação que se
assemelham aos meduloblastomas
 = tumor supratentorial
neuroectodérmico primitivo (PNET do
SNC)
 ≠ da lesão periférica (tumor
neuroectodérmico periférico) – compartilha alteração genética com o sarcoma de
Ewing
 PNET supratentorial – geneticamente distinto do meduloblastoma e do tumor
periférico
NEOPLASIAS
MAL
DIFERENCIADAS MEDULOBLASTOMAS
Igor Thé Braga
LINFOMA PRIMÁRIO DO SNC
• 2% dos linfomas extranodais e 1% dos tumores intracranianos
• Neoplasia mais comum no SNC em indivíduos imunossuprimidos, incluindo os
casos de AIDS e de imunossupressão após transplante
• População não imunossuprimida
 faixa de idade relativamente ampla, freqüência aumenta após os 60 anos
• Termo primário
 enfatiza a distinção entre as lesões e o envolvimento secundário do SNC por
linfoma que se desenvolveu em outro local do organismo
• Multifocal no parênquima encefálico
• Disseminação para fora do SNC
 atinge linfonodos, medula óssea ou localização extranodal
 complicação rara e tardia
OUTROS TUMORES PARENQUIMATOSOS
Igor Thé Braga
• Linfoma que se origina fora do SNC:
 raramente envolve o parênquima encefálico
 quando ocorre: presença de células malignas no LCR ou em torno
das raízes dos nervos intradurais; infiltração por células malignas
de áreas superficiais do encéfalo ou da medula espinal
• Maior parte – origem de células B
• No contexto de imunossupressão – as células em quase todos esses
tumores: infectadas pelo vírus Epstein-Barr
• Agressivos, com resposta relativamente fraca à quimioterapia,
quando comparados com os linfomas periféricos
OUTROS TUMORES
PARENQUIMATOSOS LINFOMA PRIMÁRIO DO SNC
Igor
Thé
Braga
• Lesões múltiplas, envolvendo a substância cinzenta profunda, como a substância
branca e o córtex
• Disseminação
periventricular
• Relativamente bem
definidos quando
comparados com as
neoplasias gliais
• Não tão distintos
como as metástases
• Extensas áreas de necrose central
OUTROS TUMORES
PARENQUIMATOSOS LINFOMA PRIMÁRIO DO SNC
Igor Thé Braga
• Tipos histológicos + comuns:
 linfomas difusos de células B com
células grandes
• Células malignas se infiltram no
parênquima do encéfalo e se acumulam
em torno dos vasos sanguíneos
• Expressão de marcadores de células B; a
maioria das células também expressa
BCL-6
• Quando surgem no contexto de
imunossupressão
 diversos marcadores de infecção viral
pelo Epstein-Barr podem ser
utilizados como auxílio no diagnóstico
OUTROS TUMORES
PARENQUIMATOSOS
LINFOMA PRIMÁRIO DO SNC
Igor Thé Braga
• Predominantemente benignos em adultos
• Ligados à dura-máter, que por sua vez se origina de células
meningoteliais do aracnoide
• Podem ser encontrados:
ao longo de qualquer superfície externa do encéfalo
 assim como no interior do sistema ventricular, onde se originam do
estroma das células da aracnoide do plexo coroide
• Fator de risco: realização prévia de radioterapia, habitualmente
décadas antes
• Crescimento como massas ancoradas na dura-máter: metástases,
tumores solitários fibrosos e uma variedade de sarcomas mal
diferenciados
MENINGIOMA
Igor Thé Braga
• Massas arredondadas, base dural bem definida que comprime o encéfalo
subjacente, mas são facilmente separadas dele
• Extensão do tumor para a
tábua óssea
• Superfície da massa: encapsulada
por fino tecido fibroso
• Pode crescer em placa
 o tumor se espalha de forma
laminar ao longo da superfície
da dura-máter
 associada a alterações reativas
hiperostóticas nos ossos
adjacentes
• Não há evidência macroscópica de necrose ou hemorragia extensa
MENINGIOMA
Igor
Thé
Braga
• Risco relativo baixo de recorrência ou de crescimento agressivo
grau I/IV da OMS
• Vários padrões histológicos podem ser observados, sem significado
prognóstico
• Degeneração xantomatosa
• Metaplasia (freqüentemente óssea)
• Pleomorfismo nuclear moderado
• Índice de proliferação
se mostrou um fator preditivo do comportamento biológico
MENINGIOMA
Igor Thé Braga
Sincicial
(Meningotelial)
Fibroblástico Transicional
Psamomatoso Secretório Microcístico
MENINGIOMA
Igor Thé Braga
Meningiomas atípicos (grau II/IV da OMS)
• Alta taxa de recorrência
• Crescimento focal mais agressivo
• Necessidade de radioterapia, além
de cirurgia
• Distinção dos meningiomas de
baixo grau:
índice mitótico de 4 ou mais mitoses por 10 campos de grande aumento
celularidade aumentada
pequenas células com relação núcleo/citoplasma elevada
nucléolos proeminentes
ausência de um padrão de crescimento ou necrose
MENINGIOMA
Pelo menos
1 desses
Igor
Thé
Braga
Meningiomas (malignos) anaplásicos (grau III/IV da
OMS)
• Altamente agressivos
• Aparência de um sarcoma de alto grau, mas
mantendo algumas características histológicas
de sua origem meningotelial
• Taxas mitóticas extremamente elevadas
(> 20 mitoses por 10 campos de grande
aumento)
• Tamanha propensão a recidiva que são
considerados tumores de grau III/IV da OMS:
 meningiomas papilares
 meningiomas rabdoides
MENINGIOMA
Igor Thé Braga
MENINGIOMA
Igor Thé Braga
GENÉTICA MOLECULAR
• Anormalidade citogenética mais comumente encontrada:
 perda do cromossomo 22, especialmente de seu braço longo (22q)
• Deleções:
 incluem a região 22q12, que contém o gene NF2, que codifica a proteína
merlina
 como esperado: freqüentes em portadores de NF2
• De 50% a 60% dos meningiomas fibroblásticos, transicionais e psamomatosos
– mutação no gene NF2
• Maior parte destas mutações leva à ausência de função da proteína merlina
• Meningiomas de alto grau
 acumulam outras alterações genéticas
 não relacionadas à NF2
MENINGIOMA
Igor Thé Braga
ASPECTOS CLÍNICOS
• Crescimento lento
• Sintomas vagos não localizáveis
• Achados focais decorrentes da compressão de estruturas subjacentes do encéfalo
• Porção parassagital da convexidade encefálica, dura-máter da convexidade lateral, asa do
esfenóide, sulco olfatório, sela turca e forame magno
• Raros em crianças
• Moderado predomínio (3:2)em mulheres, embora esta relação seja de 10:1 nos
meningiomas espinais, que são com freqüência também psamomatosos
• Lesões solitárias, mas quando presentes em muitos locais, especialmente em associação
com neuromas acústicos ou tumores gliais, deve-se considerar a hipótese de NF2
• Expressam receptores de progesterona e podem crescer mais rapidamente durante a
gestação
MENINGIOMA
Igor
Thé
Braga
• Origem nos nervos periféricos, incluindo as células de Schwann, as
células perineurais e os fibroblastos
• Expressam características de células de Schwann, incluindo a
presença de antígeno S-100 assim como o potencial de diferenciação
melanocítica
• Podem ter origem na dura-máter, como ao longo do trajeto dos
nervos periféricos
• As várias formas de tumor da bainha do nervo periférico estão
também associadas às duas formas de neurofibromatose
TUMORES DA BAINHA
DE NERVOS PERIFÉRICOS
Igor Thé Braga
• Benignos
• Origem em células de Schwann derivadas da crista neural
• Sintomas locais por compressão dos nervos envolvidos ou de estruturas
adjacentes (como tronco encefálico e medula espinal)
• São um dos componentes da NF2, e mesmo os schwannomas esporádicos
podem estar associados a mutações inativadoras do gene NF2 no
cromossomo 22
• Perda da expressão do produto do NF2, merlina: achado consistente em todos
os schwannomas
• Merlina: normalmente restringe a expressão de receptores de fatores de
crescimento na superfície celular, como o EGFR, por meio de interações
envolvendo a actina do citoesqueleto; na sua ausência: as células se
proliferam em resposta aos fatores de crescimento
TUMORES
DA BAINHA
DE NERVOS
PERIFÉRICOS
SCHWANNOMA
Igor
Thé
Braga
• Massas encapsuladas bem circunscritas
que estão ligadas ao nervo, mas podem
ser separados deste
• Padrão de crescomento Antoni A
 células alongadas com processos
citoplasmáticos arranjados em
fascículos
 corpúsculos de Verocay
• Padrão de crescimento Antoni B
 menos densamente celular
 trama frouxa de células, microcistos
e estroma mixoide
TUMORES
DA BAINHA
DE NERVOS
PERIFÉRICOS
SCHWANNOMA
Igor Thé Braga
ASPECTOS CLÍNICOS
• Ângulo pontocerebelar, dentro da caixa
craniana, ligados ao ramo vestibular do oitavo
nervo
• Zumbido e perda auditiva
• “Neuroma acústico” = schwannoma do nervo
vestibular
• Em outros pontos da dura-máter
 nervos sensoriais preferencialmente
envolvidos, incluindo os ramos do trigêmeo
e as raízes dorsais
• Extradurais – associados a grandes troncos
nervosos, onde as modalidades sensoriais e
motoras se encontram misturadas
TUMORES
DA BAINHA
DE NERVOS
PERIFÉRICOS
SCHWANNOMA
Igor
Thé
Braga
• Principalmente os carcinomas
• 25% a 50% dos tumores intracranianos em pacientes hospitalizados
• Cinco sítios primários + comuns: pulmão, mama, pele (melanoma),
rim e trato gastrointestinal – respondem por 80% de todas as
metástases
• Alguns tumores raros (p. ex., o coriocarcinoma) têm uma alta chance
de metastatizar para o encéfalo, enquanto outros tumores mais
comuns (p. ex., o carcinoma de próstata) quase nunca o fazem,
mesmo quando se disseminam para os ossos ou para a dura-máter
adjacente
TUMORES METASTÁTICOS
Igor Thé Braga
•Meninges: local de freqüente envolvimento em doença
metastática
•Clinicamente – massa tumoral e podem ocasionalmente
ser a primeira manifestação do câncer
•Benefício na qualidade de vida com o tratamento
localizado de metástases encefálicas isoladas
•Metástases para o espaço epidural e subdural – podem
causar compressão da medula espinal, o que requer
tratamento de emergência
TUMORES METASTÁTICOS
Igor Thé Braga
• Metástases intraparenquimatosas:
 massas com demarcação nítida,
freqüentemente na junção entre a
substância branca e cinzenta
 circundadas por uma zona de edema
• Limites microscópicos entre o tumor e o
parênquima encefálico: são também bem
definidos, embora o melanoma seja um tumor
que nem sempre segue esta regra
• Nódulos do tumor: freqüentemente com áreas
centrais de necrose, rodeados por gliose reativa
• Carcinomatose meníngea:
 nódulos tumorais se projetando para a
superfície do encéfalo, medula espinal e
raízes nervosas intradurais
 carcinomas de pulmão e de mama
TUMORES METASTÁTICOS
Igor
Thé
Braga
TUMORES METASTÁTICOS
Igor
Thé
Braga
• Além dos efeitos diretos e localizados produzidos pelas metástses
• Algumas vezes até precedendo o reconhecimento clínico da
neoplasia maligna
• Desenvolvimento de resposta imune contra antígenos tumorais que
reagem de forma cruzada contra antígenos nos sistemas nervosos
central e periférico
• Alguns tipos de tumores são associados a múltiplos tipos de
autoanticorpos e alguns autoanticorpos podem estar presentes em
diferentes síndromes clínicas
SÍNDROMES
PARANEOPLÁSICAS
Igor Thé Braga
• Sistema nervoso central (encefalomielites):
 Degeneração cerebelar subaguda, com destruição das células de Purkinje e
gliose, podendo estar presente leve infiltrado inflamatório
 Encefalite límbica, caracterizada por demência subaguda e patologicamente pela
presença de infiltrado inflamatório formando manguitos perivasculares, nódulos
microgliais, alguma perda neuronal e gliose, que é mais evidente nas porções
média e anterior do lobo temporal, se assemelhando a um processo infecciosos;
um processo similar envolvendo o tronco encefálico pode ser visto de forma
isolada ou em combinação com o envolvimento do sistema límbico
 Distúrbios da movimentação ocular, mais comumente opsoclonus, que com
freqüência pode ser encontrado associado a outras evidências de disfunção
cerebelar e do tronco encefálico; em crianças, esta condição é mais
freqüentemente associada ao neuroblastoma e é encontrada junto com
mioclonias
SÍNDROMES
PARANEOPLÁSICAS
Igor Thé Braga
• Sistema nervoso periférico:
 Neuropatia sensorial subaguda, que pode ser encontrada de forma isolada ou em
associação à encefalite límbica; é caracterizada por perda dos neurônios sensoriais da
raiz dorsal do gânglio espinal, em associação com infiltrados inflamatórios
 Síndrome miastênica de Lambert-Eaton, causada pela presença de anticorpos contra
canais de cálcio regulados por voltagem nos elementos pré-sinápticos da junção
neuromuscular; também pode ser encontrada na ausência de neoplasia
• Para algumas doenças, como a encefalite límbica associada aos anticorpos contra os
canais de potássio regulados por voltagem: existem evidências que terapêuticas
voltadas para a redução dos títulos de anticorpos resultam em melhora clínica
• Em outros contextos: é controversa como a resposta imune contra proteínas
intracelulares desencadeia doença e se os anticorpos são diretamente patogênicos ou
meramente marcadores da doença, e até mesmo se componentes do sistema imune
estão envolvidos clinicamente
SÍNDROMES
PARANEOPLÁSICAS
Igor Thé Braga
• Astrocitoma Gemistocítico
• Xantoastrocitoma Pleomórfico
• Gliomas de Tronco Encefálico
• Ependimomas Mixopapilares
• Subependimomas
• Papilomas do Plexo Coroide
• Cisto Coloide do Terceiro Ventrículo
• Ganglioglioma
• Tumor Neuroepitelial Disembrioplástico
• Tumores do Parênquima da Pineal
• Neurofibromas
• Tumor Maligno da Bainha de Nervos
Periféricos
• Síndromes Tumorais Familiais
• ETC...
OUTROS TUMORES...
Igor Thé Braga
1. robbins, 8ª edição
2. anatpat.unicamp.br
3. uptodate.com
4. netterimages.com
5. radiopaedia.org
6. radiographics.rsna.org
BIBLIOGRAFIA
Igor Thé Braga
OBRIGADO!!!
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Neuro oncologia

  • 1. PRINCÍPIOS DE NEURO-ONCOLOGIA UM ENFOQUE PATOLÓGICO Igor Thé Braga MD Candidate, Class of 2015.2 UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ
  • 2. INTRODUÇÃO TUMORES DO SNC • Incidência anual:  Tumores INTRACRANIANOS 10 a 17 por 100.000 pessoas  Tumores INTRAESPINAIS 1 a 2 por 100.000 pessoas • Tumores PRIMÁRIOS X Tumores METASTÁTICOS • 20% de todos os cânceres da INFÂNCIA • INFÂNCIA origem na FOSSA POSTERIOR X ADULTOS origem no interior dos HEMISF. CEREB. (SUPRATENTORIAIS) 50 a 75% 25 a 50% cerca de 70% Igor Thé Braga
  • 3. INTRODUÇÃO TUMORES DO SNC GRAU DE MALIGNIDADE CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS X CARACTERÍSTICAS PRÓPRIAS DO TUMOR • taxa de mitoses • taxa de uniformidade celular • velocidade de crescimento • etc. • grau de infiltração • magnitude dos déficits clínicos • localização X ressecão cirúrgica • localização X efeito de massa sobre áreas vitais • disseminação (via espaço aracnoide) para o LCR X implantação difusa (outras regiões) • etc Igor Thé Braga
  • 4. • Recorrência tumoral progressão para um grau histológico superior • Adquire nome diferente diferente de uma nova doença !!!! ESQUEMA DE ESTADIAMENTO (GRADAÇÃO) DA OMS • Depende do COMPORTAMENTO BIOLÓGICO GRAU I GRAU II GRAU III GRAU IV INTRODUÇÃO decresce o grau de diferenciação histológica melhora o curso e a resposta clínica Igor Thé Braga
  • 5. DIFERENCIAÇÃO E DESDIFERENCIAÇÃO CELULAR INTRODUÇÃO Igor Thé Braga
  • 6. INTRODUÇÃO CLASSIFICAÇÃO Métodos MOLECULARES X Padrões HISTO-BIOLÓGICOS GLIOMAS TUMORES NEURONAIS NEOPLASIAS MAL DIFERENCIADAS OUTROS TUMORES PARENQUIMATOSOS MENINGIOMAS TUMORES METASTÁTICOS TUMORES DA BAINHA DE NERVOS PERIFÉRICOS SÍNDROMES TUMORAIS FAMILIAIS OUTROS SÍNDROMES PARANEOPLÁSICAS Igor Thé Braga
  • 7. ASTROCITOMAS INFILTRATIVOS • 80% dos tumores encefálicos primários em adultos • Hemisférios cerebrais, cerebelo, tronco encefálico, coluna espinal • 4ª à 6ª década de vida • Crises convulsivas • Cefaléia • Déficits neurológicos focais relacionados ao local anatômico de envolvimento • Boa correlação: ESPECTRO HISTOLÓGICO X CURSO E RESPOSTA CLÍNICA  ASTROCITOMA DIFUSO grau II/IV da OMS  ASTROCITOMA ANAPLÁSICO grau III/IV da OMS  GLIOBLASTOMA grau IV/IV da OMS GLIOMAS ASTROCITOMAS Igor Thé Braga
  • 8. A) ASTROCITOMA DIFUSO – GRAU II DE IV • Infiltrativo, pouco definido • Se expande e distorce o encéfalo invadido • Poucos centímetros a lesões extensas (substituindo todo um hemisfério!) • Pode ser observada degeneração cística • Pode aparecer bem demarcado no tecido encefálico adjacente • Infiltração além das margens externas (sempre presente!) GLIOMAS ASTROCITOMAS INFILTRATIVOS Igor Thé Braga
  • 9. A) ASTROCITOMA DIFUSO – GRAU II DE IV • Aumento leve e moderado na celularidade glial • Pleomorfismo nuclear variável • Prolongamentos astrocíticos (GFAP +) = aparência fibrilar de fundo • Transição entre tecido neoplásico e normal = indistinguível! GFAP = glial fibrillary acid protein GLIOMAS ASTROCITOMAS INFILTRATIVOS Igor Thé Braga
  • 10. B) ASTROCITOMA ANAPLÁSICO – GRAU III DE IV • Regiões mais densamente celulares • Pleomorfismo nuclear maior • Figuras mitóticas GLIOMAS ASTROCITOMAS INFILTRATIVOS Igor Thé Braga
  • 11. C) GLIOBLASTOMA – GRAU IV DE IV • = Glioblastoma multiforme • Variações características no aspecto macroscópico de região para região:  Áreas firmes e brancas  Áreas amolecidas e amareladas – necrose  Áreas com regiões de degeneração cística e hemorrágica GLIOMAS ASTROCITOMAS INFILTRATIVOS Igor Thé Braga
  • 12. GLIOMAS ASTROCITOMAS INFILTRATIVOS C) GLIOBLASTOMA – GRAU IV DE IV Igor Thé Braga
  • 13. Hipóxia Astrócito maligno VEGF C) GLIOBLASTOMA – GRAU IV DE IV • Padrões histológicos extremamente variáveis  Aspecto histológico semelhante ao do astrocitoma anaplásico  Padrões adicionais: necrose e proliferação celular endotelial ou vascular  Pseudopaliçada = células tumorais se arranjam ao longo das bordas das regiões necróticas  Proliferação de células vasculares com dupla camada das células endoteliais  Corpo glomeruloide GLIOMAS ASTROCITOMAS INFILTRATIVOS Igor Thé Braga
  • 14. • Gliomatose cerebri  Múltiplas regiões do encéfalo, em alguns casos o encéfalo inteiro Infiltração por astrócitos neoplásicos  Infiltração disseminada  Curso agressivo, lesão de grau III/IV  Independente do aspecto individual das células tumorais GLIOMAS ASTROCITOMAS INFILTRATIVOS Igor Thé Braga
  • 15. GENÉTICA MOLECULAR • Progressão dos astrocitomas infiltrativos de baixo grau para alto grau • Astrocitoma de baixo grau:  gene p53  Superexpressão do fator de crescimento α derivado de plaquetas (PDGF-A) e seu receptor • Transição para o grau mais alto – mutações de genes supressores de tumor:  RB  p16/CDKNaA  suposto supressor tumoral desconhecido no cromossomo 19q GLIOMAS ASTROCITOMAS INFILTRATIVOS Igor Thé Braga
  • 16. GENÉTICA MOLECULAR • Glioblastomas: contexto clínico X genética molecular • Glioblastoma PRIMÁRIO X Glioblastoma SECUNDÁRIO  Combinação de mutações que ativam a RAS e a PI-3 quinase e que inativam o p53 e o RB 80 a 90% dos glioblastomas primários • + freqüente • surge como uma nova doença • idosos • amplificação do MDM2 (codifica inibidor do p53 • amplificação dos genes de receptores do EGFR (codificam formas aberrantes do EGFR - EGFRvIII • + raro • história pregressa de astrocitoma de baixo grau • jovens • p53, aumento de sinalização por meio do receptor PDGF-A GLIOMAS ASTROCITOMAS INFILTRATIVOS Igor Thé Braga
  • 17. ASPECTOS CLÍNICOS • SINTOMAS  LOCALIZAÇÃO  VELOCIDADE DE CRESCIMENTO do tumor  astrocitomas difusos bem diferenciados:  estáticos ou progressão lenta  média de sobrevida > 5 anos  ao final: deterioração clínica = surgimento de tumor de crescimento + rápido e de maior grau histológico GLIOMAS ASTROCITOMAS INFILTRATIVOS Igor Thé Braga
  • 18. ASPECTOS CLÍNICOS • ESTUDOS RADIOLÓGICOS  EFEITO DE MASSA do tumor  alterações encefálicas adjacentes ao tumor, como EDEMA GLIOMAS ASTROCITOMAS INFILTRATIVOS Igor Thé Braga
  • 19. ASPECTOS CLÍNICOS • Tratamento atual  RESSECÇÃO CIRÚRGICA + RADIO/QUIMIO ADJUVANTES  tempo de sobrevida após o diagnóstico: aumentou para 15 meses  25% destes pacientes permanecem vivos após 2 anos • Sobrevida substancialmente encurtada:  pacientes idoso  maior comprometimento do estado geral  grandes lesões onde não se pode fazer a ressecção cirúrgica GLIOMAS ASTROCITOMAS INFILTRATIVOS Igor Thé Braga
  • 20. ASTROCITOMA PILOCÍTICO – BAIXO GRAU (GRAU I/IV) • Distinguíveis dos outros tipos de tumores • Aspecto patológico e comportamento quase sempre benigno • Crianças e adultos jovens • Cerebelo, assoalho e paredes do III ventrículo, nervos ópticos, hemisférios cerebrais • Císticos • Bem circunscrito • Infiltrativos (menos freqüentemente!) • Crescimento lento • Ressecção (cerebelo) GLIOMAS ASTROCITOMA DE BAIXO GRAU Igor Thé Braga
  • 21. • Recorrência sintomática de lesões (ressecção incompleta)  Aumento do tamanho dos cistos (ao invés do crescimento do componente sólido) • Pior curso clínico (prognóstico)  Localização (p. ex., se estendendo à região hipotalâmica a partir do trato óptico) • Separação histológica de outros astrocitomas  Raridade das alterações genéticas que são encontradas em astrocitomas infiltrativos • Astrocitmoas pilocíticos que ocorrem em portadores de NF1  Perda funcional de neurofibromina (não observada nas formas esporádicas) GLIOMAS ASTROCITOMA PILOCÍTICO DE BAIXO GRAU Igor Thé Braga
  • 22. • Células bipolares • Prolongamentos longos e finos (GFAP +) • Fibras de Rosenthal, corpúsculos granulares • Corpúsculos granulares eosinofílicos; • Bifásicos, padrão microcístico frouxo, áreas fibrilares; • Aumento no número de vasos sanguíneos, engrossamento das paredes ou proliferação celular vascular (sem implicar em prognóstico desfavorável); • Incomum presença a presença de necrose e mitoses • Borda infiltrativa estreita no encéfalo contíguo ao tumor ( ≠ dos astrocitomas fibrilares difusos de qualquer grau) GLIOMAS ASTROCITOMA PILOCÍTICO DE BAIXO GRAU Igor Thé Braga
  • 23. • 5 a 15% dos gliomas • 4ª e 5ª década de vida • Vários anos de queixas neurológicas, incluindo freqüentemente crises convulsivas • Hemisférios cerebrais, predileção pela substância branca • Massas bem circunscritas • Cistos, hemorragia focal e calcificação GLIOMAS OLIGODENDROGLIOMA Igor Thé Braga
  • 24. • Células regulares, núcleos esféricos  Cromatina finamente regular (semelhante à de oligodendrócitos normais)  Circundados por um halo citoplasmático claro • Delicada rede de capilares anastomosantes • Calcificação (aproximadamente 90%)  Desde focos microscópicos a deposições maciças • Infiltração das células tumorais no córtex cerebral  células tumorais arranjadas em torno dos neurônios  satelitose perineural • Difícil de se detectar atividade mitótica, baixos índices de proliferação • Lesões de grau II/IV da OMS GLIOMAS OLIGODENDROGLIOMA Igor Thé Braga
  • 25. OLIGODENDROGLIOMAS ANAPLÁSICOS (grau III/IV da OMS) • Aumento da densidade celular, anaplasia nuclear • Aumento da atividade mitótica e necrose • Em nódulos dentro de um oligodendroglioma que no restante é grau II/IV • Células distintas e arredondadas, GFAP citoplasmático • Núcleos que se assemelham a outros elementos do tumor = microgemistócitos • Alguns oligodendrogliomas de alto grau  padrões indistinguíveis dos glioblastomas  agrupados com os glioblastomas GLIOMAS OLIGODENDROGLIOMA Igor Thé Braga
  • 26. OLIGODENDROGLIOMAS ANAPLÁSICOS (grau III/IV da OMS) GLIOMAS OLIGODENDROGLIOMA Igor Thé Braga
  • 27. GENÉTICA MOLECULAR • Anormalidades moleculares + aspectos histológicos  distinção entre os oligodendrogliomas e os tumores astrocíticos  Amplificação do gene EGFR • Perda de heterozigose para o cromossomo 1p e 19q (até 80% dos casos) • Alterações genéticas adicionais  tendem a se acumular com o progresso do oligodendroglioma anaplásico  perda do 9p, perda do 10q e mutação em CDKN2A • Alterações moleculares (oligodendrogliomas anaplásicos) X Tratamento:  Tumores COM perda de 1p e 19q mas sem outras alterações – respostas consistentes e de longa duração à químio e à radioterapia  Tumores com alterações genéticas adicionais – resposta de duração mais curta  Tumores SEM perda de 1p e 19q – parecem ser mais resistentes à terapia GLIOMAS OLIGODENDROGLIOMA Igor Thé Braga
  • 28. ASPECTOS CLÍNICOS • Melhor prognóstico do que os indivíduos com astrocitomas • Tratamento atual cirurgia + químio + radioterapia elevação de 5 a 10 anos na sobrevida média • Prognóstico geral pior oligodendroglioma anaplásico lesões levam em torno de 6 anos para progredir de baixo grau para alto grau GLIOMAS OLIGODENDROGLIOMA Igor Thé Braga
  • 29. OLIGOASTROCITOMA E OLIGOASTROCITOMA ANAPLÁSICO • Regiões bem definidas de oligodendrogliomas e de astrocitoma • Critério diagnóstico: controvertido • Natureza bifásica, porém monoclonais, apresentando deleção 1p/19q ou mutação em p53 GLIOMAS OLIGODENDROGLIOMA Igor Thé Braga
  • 30. • Desenvolvimento perto do sistema ventricular revestido por células ependimárias, incluindo o canal central da medula espinal (freqüentemente obliterado) • Nas duas primeiras décadas de vida:  perto do IV ventrículo  5 a 10% dos tumores encefálicos primários • Em adultos:  medula espinal  quadro de neurofibromatose do tipo 2 (NF2) GLIOMAS EPENDIMOMA Igor Thé Braga
  • 31. • No IV ventrículo: massas sólidas ou papilares que se estendem a partir do assoalho do ventrículo • Limites bem demarcados do encéfalo adjacente • Proximidade com os núcleos pontinos e bulbares vitais: impossibilidade de extirpação completa • Tumores intraespinais: demarcação nítida pode possibilitar a retirada completa GLIOMAS EPENDIMOMA Igor Thé Braga
  • 32. • Células com núcleos regulares arredondados ou ovais • Cromatina granular abundante • Pseudorosetas perivasculares  células tumorais arranjadas em torno dos vasos  finos prolongamentos ependimários direcionados para a parede do vaso • Expressão GFAP • Bem diferenciados, se comportando como lesões de grau II/IV da OMS • Ependimomas anaplásicos (grau III/IV da OMS)  aumento da densidade celular  altas taxas de mitose  áreas de necrose  diferenciação ependimária menos evidente GLIOMAS EPENDIMOMA Igor Thé Braga
  • 33. GENÉTICA MOLECULAR • Associação dos ependimomas espinais com NF2  gene de NF2 localizado no cromossomo 22  muitas vezes mutado no ependimoma da medula espinal, mas não em outras regiões • + provável em lesões supratentoriais  alterações no cromossomo 9 • Não parecem compartilhar as alterações genéticas que são encontradas em outros gliomas, como as mutações em p53 GLIOMAS EPENDIMOMA Igor Thé Braga
  • 34. ASPECTOS CLÍNICOS • Ependimomas da fossa posterior  se apresentam com hidrocefalia secundária à obstrução progressiva do IV ventrículo, ao invés da invasão da ponte ou bulbo • Relação com o sistema ventricular  dissemninação pelo LCR  mau prognóstico • Lesões da fossa posterior  pior prognóstico geral, particularmente em crianças jovens  probabilidade de sobrevida por 5 anos é de aproximadamente 50% • MELHOR resposta clínica após ressecção completa  ependimomas supratentoriais e espinais GLIOMAS EPENDIMOMA Igor Thé Braga
  • 36. • Neoplasia neuronal de baixo grau • No interior do sistema ventricular (mais comum no ventrículo lateral e no terceiro ventrículo) • Núcleos arredondados uniformes, regularmente espaçados • Freqüentes ilhas de neurópilo • Células semelhantes às do oligodendroglioma  Diferenciação: estudos ultraestruturais e imuno-histoquímicos TUMORES NEURONAIS NEUROCITOMA CENTRAL Igor Thé Braga
  • 37. •Origem neuroectodérmica •Nada ou muito pouco expressam dos mascadores fenotípicos de células maduras do sistema nervoso •Mal diferenciados ou embrionários •Características celulares de células primitivas indiferenciadas •+ comum: MEDULOBLASTOMA  cerca de 20% dos tumores cerebrais em crianças NEOPLASIAS MAL DIFERENCIADAS Igor Thé Braga
  • 38. • Predominantemente em crianças • Exclusivamente no cerebelo (por definição) • Expressão de marcadores neuronais e gliais • Freqüentemente bastante indiferenciado • Crianças: linha média do cerebelo • Adultos: localização lateralizada • Crescimento rápido  pode ocluir o fluxo do LCR, levando à hidrocefalia • se estende para a superfície da folha cerebelar e envolve as leptomeninges NEOPLASIAS MAL DIFERENCIADAS MEDULOBLASTOMAS Igor Thé Braga
  • 39. • Extremamente celular, com camadas de células anaplásicas • Células pequenas, com citoplasma escasso e núcleos hipercromáticos, formato alongado ou em crescente • Mitoses abundantes, marcadores de proliferação celular – Ki-67 • Nas bordas da massa tumoral principal:  células do meduloblastoma com cadeias lineares de células que se infiltram através do córtex cerebral para se agregar abaixo da pia- máter, atravessá-la e se implantar no espaço subaracnoide • Disseminação através do LCR  complicação comum  massas nodulares por todo o SNC, incluindo as metástases para a cauda equina (metástases em gota) NEOPLASIAS MAL DIFERENCIADAS MEDULOBLASTOMAS Igor Thé Braga
  • 40. GENÉTICA MOLECULAR • Alteração genética + comum  perda do material do 17p, com a presença de um cromossomo anormal derivado da duplicação do braço longo do cromossomo 17 (isocromossomo 17q ou i(17q)) • Perda de 17p – indicador de mau prognóstico • Ampliação de MYC – associada a um curso clínico mais agressivo • Diversas outras vias de sinalização no desenvolvimento cerebral normal – estão alteradas em subtipos de meduloblastomas:  via sonic hedgehog-patched (envolvida no controle da proliferação normal das células granulares cerebelares  via de sinalização WNT (incluindo APC e β-catenina)  via de sinalização Notch • Tumores com níveis aumentados de receptor de neurotrofina TRKC – melhor resposta clínica, assim como os que mostram acúmulo nuclear de β-catenina NEOPLASIAS MAL DIFERENCIADAS MEDULOBLASTOMAS Igor Thé Braga
  • 41. ASPECTOS CLÍNICOS • Altamente maligno • Prognóstico para pacientes sem tratamento: sombrio • Sensível à radioterapia • Exérese completa e irradiação taxa de sobrevida por 5 anos pode alcançar 75% NEOPLASIAS MAL DIFERENCIADAS MEDULOBLASTOMAS Igor Thé Braga
  • 42. ASPECTOS CLÍNICOS • Nos hemisférios cerebrais:  tumores com histologia similar e baixo grau de diferenciação que se assemelham aos meduloblastomas  = tumor supratentorial neuroectodérmico primitivo (PNET do SNC)  ≠ da lesão periférica (tumor neuroectodérmico periférico) – compartilha alteração genética com o sarcoma de Ewing  PNET supratentorial – geneticamente distinto do meduloblastoma e do tumor periférico NEOPLASIAS MAL DIFERENCIADAS MEDULOBLASTOMAS Igor Thé Braga
  • 43. LINFOMA PRIMÁRIO DO SNC • 2% dos linfomas extranodais e 1% dos tumores intracranianos • Neoplasia mais comum no SNC em indivíduos imunossuprimidos, incluindo os casos de AIDS e de imunossupressão após transplante • População não imunossuprimida  faixa de idade relativamente ampla, freqüência aumenta após os 60 anos • Termo primário  enfatiza a distinção entre as lesões e o envolvimento secundário do SNC por linfoma que se desenvolveu em outro local do organismo • Multifocal no parênquima encefálico • Disseminação para fora do SNC  atinge linfonodos, medula óssea ou localização extranodal  complicação rara e tardia OUTROS TUMORES PARENQUIMATOSOS Igor Thé Braga
  • 44. • Linfoma que se origina fora do SNC:  raramente envolve o parênquima encefálico  quando ocorre: presença de células malignas no LCR ou em torno das raízes dos nervos intradurais; infiltração por células malignas de áreas superficiais do encéfalo ou da medula espinal • Maior parte – origem de células B • No contexto de imunossupressão – as células em quase todos esses tumores: infectadas pelo vírus Epstein-Barr • Agressivos, com resposta relativamente fraca à quimioterapia, quando comparados com os linfomas periféricos OUTROS TUMORES PARENQUIMATOSOS LINFOMA PRIMÁRIO DO SNC Igor Thé Braga
  • 45. • Lesões múltiplas, envolvendo a substância cinzenta profunda, como a substância branca e o córtex • Disseminação periventricular • Relativamente bem definidos quando comparados com as neoplasias gliais • Não tão distintos como as metástases • Extensas áreas de necrose central OUTROS TUMORES PARENQUIMATOSOS LINFOMA PRIMÁRIO DO SNC Igor Thé Braga
  • 46. • Tipos histológicos + comuns:  linfomas difusos de células B com células grandes • Células malignas se infiltram no parênquima do encéfalo e se acumulam em torno dos vasos sanguíneos • Expressão de marcadores de células B; a maioria das células também expressa BCL-6 • Quando surgem no contexto de imunossupressão  diversos marcadores de infecção viral pelo Epstein-Barr podem ser utilizados como auxílio no diagnóstico OUTROS TUMORES PARENQUIMATOSOS LINFOMA PRIMÁRIO DO SNC Igor Thé Braga
  • 47. • Predominantemente benignos em adultos • Ligados à dura-máter, que por sua vez se origina de células meningoteliais do aracnoide • Podem ser encontrados: ao longo de qualquer superfície externa do encéfalo  assim como no interior do sistema ventricular, onde se originam do estroma das células da aracnoide do plexo coroide • Fator de risco: realização prévia de radioterapia, habitualmente décadas antes • Crescimento como massas ancoradas na dura-máter: metástases, tumores solitários fibrosos e uma variedade de sarcomas mal diferenciados MENINGIOMA Igor Thé Braga
  • 48. • Massas arredondadas, base dural bem definida que comprime o encéfalo subjacente, mas são facilmente separadas dele • Extensão do tumor para a tábua óssea • Superfície da massa: encapsulada por fino tecido fibroso • Pode crescer em placa  o tumor se espalha de forma laminar ao longo da superfície da dura-máter  associada a alterações reativas hiperostóticas nos ossos adjacentes • Não há evidência macroscópica de necrose ou hemorragia extensa MENINGIOMA Igor Thé Braga
  • 49. • Risco relativo baixo de recorrência ou de crescimento agressivo grau I/IV da OMS • Vários padrões histológicos podem ser observados, sem significado prognóstico • Degeneração xantomatosa • Metaplasia (freqüentemente óssea) • Pleomorfismo nuclear moderado • Índice de proliferação se mostrou um fator preditivo do comportamento biológico MENINGIOMA Igor Thé Braga
  • 51. Meningiomas atípicos (grau II/IV da OMS) • Alta taxa de recorrência • Crescimento focal mais agressivo • Necessidade de radioterapia, além de cirurgia • Distinção dos meningiomas de baixo grau: índice mitótico de 4 ou mais mitoses por 10 campos de grande aumento celularidade aumentada pequenas células com relação núcleo/citoplasma elevada nucléolos proeminentes ausência de um padrão de crescimento ou necrose MENINGIOMA Pelo menos 1 desses Igor Thé Braga
  • 52. Meningiomas (malignos) anaplásicos (grau III/IV da OMS) • Altamente agressivos • Aparência de um sarcoma de alto grau, mas mantendo algumas características histológicas de sua origem meningotelial • Taxas mitóticas extremamente elevadas (> 20 mitoses por 10 campos de grande aumento) • Tamanha propensão a recidiva que são considerados tumores de grau III/IV da OMS:  meningiomas papilares  meningiomas rabdoides MENINGIOMA Igor Thé Braga
  • 54. GENÉTICA MOLECULAR • Anormalidade citogenética mais comumente encontrada:  perda do cromossomo 22, especialmente de seu braço longo (22q) • Deleções:  incluem a região 22q12, que contém o gene NF2, que codifica a proteína merlina  como esperado: freqüentes em portadores de NF2 • De 50% a 60% dos meningiomas fibroblásticos, transicionais e psamomatosos – mutação no gene NF2 • Maior parte destas mutações leva à ausência de função da proteína merlina • Meningiomas de alto grau  acumulam outras alterações genéticas  não relacionadas à NF2 MENINGIOMA Igor Thé Braga
  • 55. ASPECTOS CLÍNICOS • Crescimento lento • Sintomas vagos não localizáveis • Achados focais decorrentes da compressão de estruturas subjacentes do encéfalo • Porção parassagital da convexidade encefálica, dura-máter da convexidade lateral, asa do esfenóide, sulco olfatório, sela turca e forame magno • Raros em crianças • Moderado predomínio (3:2)em mulheres, embora esta relação seja de 10:1 nos meningiomas espinais, que são com freqüência também psamomatosos • Lesões solitárias, mas quando presentes em muitos locais, especialmente em associação com neuromas acústicos ou tumores gliais, deve-se considerar a hipótese de NF2 • Expressam receptores de progesterona e podem crescer mais rapidamente durante a gestação MENINGIOMA Igor Thé Braga
  • 56. • Origem nos nervos periféricos, incluindo as células de Schwann, as células perineurais e os fibroblastos • Expressam características de células de Schwann, incluindo a presença de antígeno S-100 assim como o potencial de diferenciação melanocítica • Podem ter origem na dura-máter, como ao longo do trajeto dos nervos periféricos • As várias formas de tumor da bainha do nervo periférico estão também associadas às duas formas de neurofibromatose TUMORES DA BAINHA DE NERVOS PERIFÉRICOS Igor Thé Braga
  • 57. • Benignos • Origem em células de Schwann derivadas da crista neural • Sintomas locais por compressão dos nervos envolvidos ou de estruturas adjacentes (como tronco encefálico e medula espinal) • São um dos componentes da NF2, e mesmo os schwannomas esporádicos podem estar associados a mutações inativadoras do gene NF2 no cromossomo 22 • Perda da expressão do produto do NF2, merlina: achado consistente em todos os schwannomas • Merlina: normalmente restringe a expressão de receptores de fatores de crescimento na superfície celular, como o EGFR, por meio de interações envolvendo a actina do citoesqueleto; na sua ausência: as células se proliferam em resposta aos fatores de crescimento TUMORES DA BAINHA DE NERVOS PERIFÉRICOS SCHWANNOMA Igor Thé Braga
  • 58. • Massas encapsuladas bem circunscritas que estão ligadas ao nervo, mas podem ser separados deste • Padrão de crescomento Antoni A  células alongadas com processos citoplasmáticos arranjados em fascículos  corpúsculos de Verocay • Padrão de crescimento Antoni B  menos densamente celular  trama frouxa de células, microcistos e estroma mixoide TUMORES DA BAINHA DE NERVOS PERIFÉRICOS SCHWANNOMA Igor Thé Braga
  • 59. ASPECTOS CLÍNICOS • Ângulo pontocerebelar, dentro da caixa craniana, ligados ao ramo vestibular do oitavo nervo • Zumbido e perda auditiva • “Neuroma acústico” = schwannoma do nervo vestibular • Em outros pontos da dura-máter  nervos sensoriais preferencialmente envolvidos, incluindo os ramos do trigêmeo e as raízes dorsais • Extradurais – associados a grandes troncos nervosos, onde as modalidades sensoriais e motoras se encontram misturadas TUMORES DA BAINHA DE NERVOS PERIFÉRICOS SCHWANNOMA Igor Thé Braga
  • 60. • Principalmente os carcinomas • 25% a 50% dos tumores intracranianos em pacientes hospitalizados • Cinco sítios primários + comuns: pulmão, mama, pele (melanoma), rim e trato gastrointestinal – respondem por 80% de todas as metástases • Alguns tumores raros (p. ex., o coriocarcinoma) têm uma alta chance de metastatizar para o encéfalo, enquanto outros tumores mais comuns (p. ex., o carcinoma de próstata) quase nunca o fazem, mesmo quando se disseminam para os ossos ou para a dura-máter adjacente TUMORES METASTÁTICOS Igor Thé Braga
  • 61. •Meninges: local de freqüente envolvimento em doença metastática •Clinicamente – massa tumoral e podem ocasionalmente ser a primeira manifestação do câncer •Benefício na qualidade de vida com o tratamento localizado de metástases encefálicas isoladas •Metástases para o espaço epidural e subdural – podem causar compressão da medula espinal, o que requer tratamento de emergência TUMORES METASTÁTICOS Igor Thé Braga
  • 62. • Metástases intraparenquimatosas:  massas com demarcação nítida, freqüentemente na junção entre a substância branca e cinzenta  circundadas por uma zona de edema • Limites microscópicos entre o tumor e o parênquima encefálico: são também bem definidos, embora o melanoma seja um tumor que nem sempre segue esta regra • Nódulos do tumor: freqüentemente com áreas centrais de necrose, rodeados por gliose reativa • Carcinomatose meníngea:  nódulos tumorais se projetando para a superfície do encéfalo, medula espinal e raízes nervosas intradurais  carcinomas de pulmão e de mama TUMORES METASTÁTICOS Igor Thé Braga
  • 64. • Além dos efeitos diretos e localizados produzidos pelas metástses • Algumas vezes até precedendo o reconhecimento clínico da neoplasia maligna • Desenvolvimento de resposta imune contra antígenos tumorais que reagem de forma cruzada contra antígenos nos sistemas nervosos central e periférico • Alguns tipos de tumores são associados a múltiplos tipos de autoanticorpos e alguns autoanticorpos podem estar presentes em diferentes síndromes clínicas SÍNDROMES PARANEOPLÁSICAS Igor Thé Braga
  • 65. • Sistema nervoso central (encefalomielites):  Degeneração cerebelar subaguda, com destruição das células de Purkinje e gliose, podendo estar presente leve infiltrado inflamatório  Encefalite límbica, caracterizada por demência subaguda e patologicamente pela presença de infiltrado inflamatório formando manguitos perivasculares, nódulos microgliais, alguma perda neuronal e gliose, que é mais evidente nas porções média e anterior do lobo temporal, se assemelhando a um processo infecciosos; um processo similar envolvendo o tronco encefálico pode ser visto de forma isolada ou em combinação com o envolvimento do sistema límbico  Distúrbios da movimentação ocular, mais comumente opsoclonus, que com freqüência pode ser encontrado associado a outras evidências de disfunção cerebelar e do tronco encefálico; em crianças, esta condição é mais freqüentemente associada ao neuroblastoma e é encontrada junto com mioclonias SÍNDROMES PARANEOPLÁSICAS Igor Thé Braga
  • 66. • Sistema nervoso periférico:  Neuropatia sensorial subaguda, que pode ser encontrada de forma isolada ou em associação à encefalite límbica; é caracterizada por perda dos neurônios sensoriais da raiz dorsal do gânglio espinal, em associação com infiltrados inflamatórios  Síndrome miastênica de Lambert-Eaton, causada pela presença de anticorpos contra canais de cálcio regulados por voltagem nos elementos pré-sinápticos da junção neuromuscular; também pode ser encontrada na ausência de neoplasia • Para algumas doenças, como a encefalite límbica associada aos anticorpos contra os canais de potássio regulados por voltagem: existem evidências que terapêuticas voltadas para a redução dos títulos de anticorpos resultam em melhora clínica • Em outros contextos: é controversa como a resposta imune contra proteínas intracelulares desencadeia doença e se os anticorpos são diretamente patogênicos ou meramente marcadores da doença, e até mesmo se componentes do sistema imune estão envolvidos clinicamente SÍNDROMES PARANEOPLÁSICAS Igor Thé Braga
  • 67. • Astrocitoma Gemistocítico • Xantoastrocitoma Pleomórfico • Gliomas de Tronco Encefálico • Ependimomas Mixopapilares • Subependimomas • Papilomas do Plexo Coroide • Cisto Coloide do Terceiro Ventrículo • Ganglioglioma • Tumor Neuroepitelial Disembrioplástico • Tumores do Parênquima da Pineal • Neurofibromas • Tumor Maligno da Bainha de Nervos Periféricos • Síndromes Tumorais Familiais • ETC... OUTROS TUMORES... Igor Thé Braga
  • 68. 1. robbins, 8ª edição 2. anatpat.unicamp.br 3. uptodate.com 4. netterimages.com 5. radiopaedia.org 6. radiographics.rsna.org BIBLIOGRAFIA Igor Thé Braga